US (MEDPED) diagnoskriterier för familjär hyperkolesterolemi

Klinisk bakgrund

Familjär hyperkolesterolemi (FH) är en autosom dominant störning med en prevalens på ungefär 1/200 till 1/500 i befolkningen. Utan behandling leder heterozygot FH till för tidig kranskärlssjukdom, ofta innan 55 års ålder för män och innan 60 för kvinnor. Diagnosen är svår av två skäl. För det första överlappar kolesterolnivåerna vid FH delvis dem som ses vid polygen hyperkolesterolemi, särskilt hos yngre individer. För det andra är genetisk testning inte alltid tillgänglig, och 10 till 40 procent av patienter med en klinisk FH-diagnos har inte en påvisbar orsaksmutation i kända FH-gener [4].

US (MEDPED) diagnoskriterier togs fram just för att hantera den första svårigheten. Instrumentets centrala idé är att tolkningen av ett kolesterolvärde måste vägas mot sannolikheten för FH innan provet togs, en så kallad a priori-sannolikhet. Ett totalkolesterol på 310 mg/dL betyder något helt olika för en förstagradssläkting till en bekräftad FH-patient än för en person ur allmänna befolkningen. I härledningskohorten hade endast 4 procent av personer i allmänna befolkningen FH vid den nivån, jämfört med 95 procent av förstagradssläktingar till kända fall [1].

Beräkning av US (MEDPED)

Instrumentet använder tre variabler: totalkolesterol, ålder och släktskapskategori till ett känt FH-fall. Diagnosen stöds när totalkolesterol når eller överskrider en ålders- och släktskapsspecifik gräns enligt följande matris:

Alla värden i mg/dL. Att nå eller överskrida den tillämpliga gränsen stödjer diagnosen FH.

Härledningskohorten utgjordes av FH-familjer i Utah, USA, där diagnosen validerades med molekylärgenetisk testning [1]. Författarna tillämpade bayesiansk princip på a priori-sannolikheter för att härleda två uppsättningar gränser: en för släktingar till bekräftade fall och en för allmän befolkning. Gränserna är lägre för närmare släktingar eftersom den a priori-sannolikheten är högre, och de stiger med ålder eftersom kolesterolnivåerna i befolkningen ökar med åldern oberoende av FH.

Tolkning i praktiken

Instrumentet ger ett binärt utfall: antingen når patienten den tillämpliga gränsen eller inte. Det finns inga poängsteg eller riskband.

Patienten når gränsen: Diagnosen FH stöds. Detta motiverar remiss till lipidklinik, initiering av lipid­sänkande behandling enligt gällande riktlinjer och erbjudande om genetisk testning om sådan är tillgänglig. Vid bekräftad mutation bör kaskadscreening av förstagradssläktingar erbjudas.

Patienten når inte gränsen: FH-diagnos stöds inte av detta kriterium. Detta utesluter inte FH, särskilt hos unga släktingar där kolesterolnivån ännu inte stigit till sin maximala nivå. Patienten bör följas upp med upprepade lipidprofiler, och om kliniska tecken tillkommer (tendonxantom, för tidig kranskärlssjukdom i familjen) bör mer fullständiga diagnostiska kriterier övervägas, exempelvis Dutch Lipid Clinic Network (DLCN) eller Simon Broome.

Validering och prestanda

I en asiatisk kohort från Malaysia (n=755, LDL-kolesterol ≥4,0 mmol/L, rekryterade från specialister och hälsokontroller) jämfördes US MEDPED mot DLCN som referens [2]. US MEDPED identifierade endast 105 av 415 DLCN-positiva fall, motsvarande en sensitivitet på 25,3 procent. Specificiteten var 98,8 procent och positivt prediktivt värde 98,1 procent. Bland de som klassificerades som "ej FH" av US MEDPED var 91,4 procent av dem som DLCN klassade som "definitiv FH" falskt negativa, vilket illustrerar att instrumentet missar en betydande andel sant drabbade när det används i en blandad specialistpopulation. Simon Broome-kriterierna presterade bättre i samma population med en sensitivitet på 51,1 procent.

I en australisk kohort av 885 patienter remitterade till en lipidklinik för genetisk testning jämfördes fyra kliniska kriterier mot påvisad FH-orsaksmutation [3]. US MEDPED hade en odds ratio på 10,5 för att förutsäga en mutation, jämförbar med DLCN definitiv (OR 9,4) och Simon Broome definitiv (OR 11,7). Youden-index var 0,457 för MEDPED, näst bäst efter DLCN definitiv (0,487). AUC var signifikant högre för DLCN definitiv och MEDPED än för övriga kriterier. I denna selekterade lipidklinikpopulation alltså balanserade MEDPED sensitivitet och specificitet för mutationsprediktion bättre än flera alternativ, men fortfarande sämre än DLCN.

Sammanfattningsvis presterar US MEDPED väl som ett specifikt screeningverktyg med högt positivt prediktivt värde, men med låg sensitivitet i populationer där prevalensen av FH inte är tillräckligt hög för att kompensera för de höga gränserna.

Begränsningar

Instrumentet bygger enbart på totalkolesterol och inkluderar varken LDL-kolesterol, kliniska tecken (tendonxantom, arcus cornealis), familjehistorik av för tidig kranskärlssjukdom eller genetisk testning. Detta gör det mindre kraftfullt än DLCN eller Simon Broome, som integrerar flera dimensioner.

De lägre gränserna för släktingar förutsätter att indexfallet är molekylärgenetiskt eller kliniskt bekräftat. Att använda släktskapsraderna för en patient vars "indexfall" bara är en släkting med högt kolesterol, utan bekräftad FH, överskattar sannolikheten för FH.

Gränserna härleddes från en population i Utah med viss founder-effekt och validerades molekylärgenetiskt på 1990-talet. Överförbarheten till andra populationer är inte självklar, och den malaysiska valideringen visade en låg sensitivitet i en asiatisk population [2].

Instrumentet är inte rekommenderat i aktuella europeiska riktlinjer. EAS konsensusuttalande från 2013 rekommenderar DLCN-kriterierna för diagnos och kaskadscreening av förstagradssläktingar med LDL-kolesterolmätning, inte MEDPED-gränserna [4]. Även i kanadensisk praxis rekommenderas Simon Broome eller DLCN framför MEDPED [5].

Slutligen är gränserna angivna i mg/dL. I svensk klinisk praxis anges kolesterol i mmol/L, vilket kräver konvertering (1 mmol/L totalkolesterol ≈ 38,7 mg/dL).

Källor

1. Williams RR, Hunt SC, Schumacher MC, m.fl. Diagnosing heterozygous familial hypercholesterolemia using new practical criteria validated by molecular genetics. Am J Cardiol 1993. PMID: 8328379
2. Abdul-Razak S, Rahmat R, Mohd Kasim A, m.fl. Diagnostic performance of various familial hypercholesterolaemia diagnostic criteria compared to Dutch lipid clinic criteria in an Asian population. BMC Cardiovasc Disord 2017. PMID: 29037163
3. Chan DC, Pang J, Hooper AJ, m.fl. A Comparative Analysis of Phenotypic Predictors of Mutations in Familial Hypercholesterolemia. J Clin Endocrinol Metab 2018. PMID: 29408959
4. Nordestgaard BG, Chapman MJ, Humphries SE, m.fl. Familial hypercholesterolaemia is underdiagnosed and undertreated in the general population: guidance for clinicians to prevent coronary heart disease: consensus statement of the European Atherosclerosis Society. Eur Heart J 2013. PMID: 23956253
5. Turgeon RD, Barry AR, Pearson GJ. Familial hypercholesterolemia: Review of diagnosis, screening, and treatment. Can Fam Physician 2016. PMID: 26796832