Biologiska läkemedel och JAK-hämmare vid reumatiska sjukdomar: val, säkerhet och monitorering

Sammanfattning

Biologiska läkemedel (bDMARD) och JAK-hämmare (riktade syntetiska läkemedel, tsDMARD) används när konventionella syntetiska läkemedel som metotrexat inte räcker för att nå remission eller låg sjukdomsaktivitet vid reumatoid artrit, psoriasisartrit och axiell spondylartrit, och vid utvalda tillstånd som jättecellsarterit, juvenil idiopatisk artrit och Stills sjukdom. Behandlingen startas och följs vanligen av reumatolog, men patienten möter primärvården och akutmottagningen vid infektioner, vaccinationsfrågor, läkemedelsbiverkningar och inför graviditet eller operation. Därför behöver även icke-reumatologer kunna klassen, dess riskprofil och de enkla kontrollerna före och under behandling.

Klasserna skiljer sig mer i säkerhetsprofil än i effekt. I EULARs rekommendationer för reumatoid artrit från 2022 anges att vilket biologiskt läkemedel som helst kan läggas till csDMARD hos patienter med dåliga prognostiska faktorer, och valet styrs i praktiken av samsjuklighet, riskfaktorer, administrationssätt, tidigare behandlingar och kostnad [1]. Samtliga är förknippade med ökad infektionsrisk. JAK-hämmare ger dessutom tydligt fler fall av bältros (herpes zoster) än både konventionella och biologiska läkemedel, med en justerad riskkvot på 3,7 mot konventionella läkemedel och 1,9 till 2,3 mot biologiska i EULARs säkerhetsöversikt [2].

Studien ORAL Surveillance, som jämförde tofacitinib (Xeljanz) med TNF-hämmare hos personer som var minst 50 år och hade minst en kardiovaskulär riskfaktor, visade fler allvarliga kardiovaskulära händelser (MACE) och fler cancerfall med tofacitinib, och non-inferioritet kunde inte visas. Venösa tromboembolier (VTE) var vanligare med 10 mg två gånger dagligen [3]. Europeiska läkemedelsmyndigheten (EMA) har därför för hela klassen (tofacitinib, baricitinib (Olumiant), upadacitinib (Rinvoq) och filgotinib (Jyseleca)) beslutat att JAK-hämmare hos personer som är 65 år eller äldre, långvariga eller tidigare långvariga rökare, personer med ökad risk för allvarliga hjärt-kärlhändelser och personer med ökad cancerrisk bara ska användas om det inte finns lämpliga alternativ [4]. Hos övriga patienter med reumatoid artrit är JAK-hämmare ett möjligt val efter noggrann riskvärdering.

Före start ska latent tuberkulos (interferon-gamma-test, IGRA), hepatit B (HBsAg, anti-HBc, anti-HBs) och hepatit C screenas, vaccinationsstatus ses över och vaccinationer ges helst före start [5]. Under behandling gäller låg tröskel för att utreda feber och infektion, särskilt eftersom CRP kan vara lågt hos patienter som behandlas med IL-6-hämmare. Levande vacciner undviks i regel, medan inaktiverade vacciner (influensa, pneumokocker, rekombinant bältrosvaccin) kan ges oberoende av behandling [6].

Bakgrund: läkemedelsklasser och verkningsmekanismer

Förkortningar i artikeln: RA reumatoid artrit, PsA psoriasisartrit, axSpA axiell spondylartrit, JIA juvenil idiopatisk artrit (sJIA systemisk och pJIA polyartikulär), SLE systemisk lupus erythematosus, VTE venös tromboembolism, MACE allvarliga kardiovaskulära händelser. Termerna för läkemedelsgrupperna används olika i litteraturen. I artikeln används följande. Konventionella syntetiska läkemedel (csDMARD) är metotrexat, leflunomid, sulfasalazin och hydroxiklorokin. Biologiska läkemedel (bDMARD) är antikroppar eller receptorfusionsproteiner som binder en cytokin, en cytokinreceptor eller en cellyteyta. Riktade syntetiska läkemedel (tsDMARD) är små molekyler som hämmar Janus-kinaser (JAK) inne i cellen. JAK-hämmare tas via munnen, medan nästan alla biologiska läkemedel ges som subkutan injektion eller intravenös infusion [1].

Översikt över klasserna

Godkända indikationer varierar mellan substanserna och mellan läkemedelsformer. Uppgifterna gäller godkännanden inom EU och bygger på produktinformationen hos EMA [7].

TNF-hämmare finns både som monoklonala antikroppar (adalimumab, infliximab, golimumab), som receptorfusionsprotein (etanercept) och som pegylerat antikroppsfragment (certolizumab pegol). Skillnaden spelar roll i tre situationer: vid uveit och inflammatorisk tarmsjukdom är monoklonala antikroppar att föredra framför etanercept [8,9], vid graviditet saknar certolizumab Fc-del, och risken för antikroppar mot läkemedlet skiljer sig mellan substanserna (se nedan).

Psoriasis och inflammatorisk tarmsjukdom behandlas med delvis samma läkemedel. Psoriasis beskrivs i artikeln om biologiska läkemedel vid psoriasis.

Val av läkemedel

Reumatoid artrit

Enligt EULAR 2022 inleds behandlingen med metotrexat och glukokortikoid, och sjukdomsaktiviteten bedöms efter tre till sex månader. Om målet inte nås avgör prognostiska faktorer fortsättningen: autoantikroppar (reumatoid faktor, anti-CCP), hög sjukdomsaktivitet, tidiga erosioner eller svikt på två csDMARD. Hos patienter med sådana faktorer läggs ett biologiskt läkemedel till csDMARD. JAK-hämmare kan övervägas i samma steg efter noggrann värdering av risken för MACE, cancer och tromboembolism. Utan dåliga prognostiska faktorer byts eller kompletteras csDMARD först [1]. Läkemedelsstrategin i sin helhet beskrivs i artikeln om läkemedelsbehandling och treat-to-target vid reumatoid artrit, och sjukdomen i övrigt i artikeln om reumatoid artrit.

flowchart TD
  A["Metotrexat och kortvarig glukokortikoid, mål remission eller låg aktivitet"] --> B["Målet nått efter 3 till 6 månader"]
  A --> C["Målet inte nått"]
  C --> D["Dåliga prognostiska faktorer: autoantikroppar, hög aktivitet, tidiga erosioner, svikt på två csDMARD"]
  C --> E["Inga dåliga prognostiska faktorer: byt eller komplettera csDMARD"]
  D --> F["Lägg till biologiskt läkemedel: TNF-hämmare, IL-6-hämmare, abatacept eller rituximab"]
  D --> G["JAK-hämmare kan övervägas efter riskvärdering av MACE, cancer och VTE"]
  F --> H["Första läkemedlet sviker: byt till annat biologiskt läkemedel i samma eller annan klass, eller till JAK-hämmare efter riskvärdering"]
  G --> H
  B --> I["Hållbar remission: trappa ned men sätt inte ut helt"]

Figur 1. Förenklad behandlingstrappa vid reumatoid artrit enligt EULAR 2022 [1]. Schematisk.

Några principer ligger bakom valet inom gruppen biologiska läkemedel och JAK-hämmare:

• Kombination med metotrexat. Alla biologiska läkemedel ges bäst tillsammans med csDMARD, vanligen metotrexat. Det förbättrar effekten och minskar risken för antikroppar mot läkemedlet, särskilt för infliximab och adalimumab [1,10].
• Monoterapi. När patienten inte kan ta metotrexat anger EULAR att IL-6-hämmare och JAK-hämmare kan ha vissa fördelar jämfört med övriga klasser [1].
• Byte efter svikt. I EULARs rekommendationer kan ett nytt biologiskt läkemedel vara från samma eller en annan klass, eller en JAK-hämmare med hänsyn till risker [1]. I en öppen randomiserad studie av Gottenberg m.fl. fick 300 patienter med otillräckligt svar på en första TNF-hämmare antingen ett biologiskt läkemedel med annat verkningssätt eller en andra TNF-hämmare. Efter 24 veckor hade 69 mot 52 procent god eller måttlig EULAR-respons, och 45 mot 28 procent hade låg sjukdomsaktivitet till förmån för annat verkningssätt [11]. Valet inom grupperna överläts åt behandlande läkare.
• Nedtrappning. Vid hållbar remission kan dosen sänkas eller intervallet förlängas, men behandlingen ska inte sättas ut helt [1].

{
  "$schema": "https://vega.github.io/schema/vega-lite/v5.json",
  "width": 240,
  "height": 220,
  "data": {"values": [
    {"mal": "EULAR-respons", "beh": "Ny TNF-hämmare", "v": 52},
    {"mal": "EULAR-respons", "beh": "Annan klass", "v": 69},
    {"mal": "Låg aktivitet", "beh": "Ny TNF-hämmare", "v": 28},
    {"mal": "Låg aktivitet", "beh": "Annan klass", "v": 45}
  ]},
  "mark": {"type": "bar", "cornerRadiusEnd": 3},
  "encoding": {
    "x": {"field": "mal", "type": "nominal", "title": null, "sort": null, "axis": {"labelAngle": 0, "labelLimit": 200}},
    "xOffset": {"field": "beh", "sort": ["Ny TNF-hämmare", "Annan klass"]},
    "y": {"field": "v", "type": "quantitative", "title": "Andel patienter, vecka 24 (%)", "scale": {"domain": [0, 100]}},
    "color": {"field": "beh", "type": "nominal", "title": null, "sort": ["Ny TNF-hämmare", "Annan klass"], "legend": {"orient": "bottom"}}
  }
}

Figur 2. Byte efter svikt på en första TNF-hämmare vid reumatoid artrit: biologiskt läkemedel med annat verkningssätt (Annan klass) jämfört med en andra TNF-hämmare, öppen randomiserad studie med 300 patienter. EULAR-respons avser god eller måttlig respons och låg aktivitet DAS28 på högst 3,2, båda vid vecka 24 [11].

Psoriasisartrit och axiell spondylartrit

Vid psoriasisartrit rekommenderar EULAR 2023 att ett biologiskt läkemedel startas när metotrexat (eller annat csDMARD) inte räcker, utan generell preferens mellan verkningsmekanismer. Betydande hudpsoriasis talar för hämmare av IL-23 (p19 eller p40) eller IL-17A eller IL-17A/F, medan inflammatorisk tarmsjukdom och uveit talar för monoklonala TNF-hämmare. JAK-hämmare föreslås främst efter svikt på biologiskt läkemedel, med hänsyn till riskfaktorer, eller när biologiska läkemedel inte är lämpliga [9]. Se även psoriasisartrit.

Vid axiell spondylartrit anger ASAS-EULAR 2022 att biologiska läkemedel (TNF-hämmare eller IL-17-hämmare) eller JAK-hämmare övervägs vid fortsatt hög sjukdomsaktivitet (ASDAS 2,1 eller högre) trots minst två NSAID och förhöjt CRP, MRI-inflammation i sakroiliakalederna eller röntgenologisk sakroiliit. I praktiken startas en TNF-hämmare eller IL-17-hämmare. Monoklonala TNF-hämmare föredras vid återkommande uveit eller IBD, IL-17-hämmare vid betydande psoriasis. Vid utebliven effekt ska diagnosen och samsjukligheten omvärderas innan nästa byte [8]. IL-23-hämmare har inte visat effekt vid axiell spondylartrit i randomiserade studier [27]. Se axiell spondylartrit.

Andra reumatologiska tillstånd

• Jättecellsarterit. Tocilizumab minskade behovet av glukokortikoider och gav hållbar remission i GiACTA [12]. Upadacitinib 15 mg (Rinvoq) med 26 veckors glukokortikoidtrappning gav hållbar remission vecka 52 hos 46,4 procent mot 29,0 procent med placebo och 52 veckors trappning, medan 7,5 mg inte var bättre än placebo [13]. Se jättecellsarterit.
• Juvenil idiopatisk artrit och Stills sjukdom. Valet följer undertyp, och IL-1- och IL-6-hämmare har en särskild plats vid systemisk sjukdom. Se juvenil idiopatisk artrit och systemisk juvenil idiopatisk artrit.
• Vaskuliter. Rituximab är godkänt vid granulomatos med polyangiit och mikroskopisk polyangiit, se primära vaskuliter.
• Polymyalgia rheumatica. Sarilumab är godkänt som tillägg till glukokortikoider vid sjukdomen, se polymyalgia rheumatica.
• SLE. Belimumab och anifrolumab används som tillägg vid aktiv sjukdom, se systemisk lupus erythematosus.

Doser och administration vid reumatoid artrit

Doserna avser vuxna med reumatoid artrit enligt produktresuméerna [7]. Doser vid andra indikationer och för barn skiljer sig.

Säkerhet

Infektioner

Biologiska läkemedel och JAK-hämmare kan öka risken för allvarliga infektioner jämfört med csDMARD, och skillnaderna mellan klasserna är små och beroende av vilka patienter som får vilket läkemedel. Glukokortikoider i dagliga doser över några milligram är en av de starkaste påverkbara riskfaktorerna och bör trappas ned när sjukdomen tillåter. I EULARs säkerhetsöversikt fann två studier fler allvarliga infektioner med biologiska läkemedel än med csDMARD, och bältros var klart vanligare med JAK-hämmare [2].

Tuberkulos. TNF-hämmare, och i första hand de monoklonala antikropparna, kan reaktivera latent tuberkulos. Redan de första rapporterna efter introduktionen av infliximab beskrev tuberkulos hos behandlade patienter [14]. I svenska registerdata var risken för tuberkulos hos patienter med reumatoid artrit utan biologiska läkemedel fyra gånger högre än i befolkningen (HR 4,2), och risken hos biologiskt behandlade sjönk över tid, från HR 7,9 under 2002 till 2006 till 2,4 under 2007 till 2011 jämfört med biologiskt naiva patienter. Adalimumab och infliximab hade numeriskt högre risk än etanercept, men konfidensintervallen var vida [15]. Att de flesta tuberkulosfallen vid reumatoid artrit ändå sågs hos patienter utan biologiska läkemedel visar att sjukdomen i sig medför en förhöjd risk. Se tuberkulos.

Hepatit B. Reaktivering ses framför allt vid rituximab och hos HBsAg-positiva patienter, men förekommer även vid TNF-hämmare och JAK-hämmare. AGA:s riktlinje från 2025 rekommenderar test för HBV hos alla riskpersoner (HBsAg, anti-HBs och totalt anti-HBc), antiviral profylax vid hög och måttlig risk och endast uppföljning vid låg risk, med kontroll av ALAT och HBV-DNA var en till tre månader [16]. EULAR betonar att HBV-status ska vara fastställd före start och att antiviral behandling ska styras av den [5]. Se kronisk hepatit B.

Bältros och andra herpesvirus. JAK-hämmare höjer bältrosrisken tydligare än andra klasser: justerad riskkvot 3,66 mot csDMARD och 1,9 till 2,3 mot biologiska läkemedel [2]. I ORAL Surveillance förekom opportunistiska infektioner (inklusive bältros och tuberkulos) och all bältros oftare med tofacitinib än med TNF-hämmare [3]. Det talar för vaccination med icke-levande rekombinant bältrosvaccin före start, se varicella-zostervirus. EULAR rekommenderar att personer som saknar immunitet mot varicella informeras om möjligheten till postexpositionsprofylax vid kontakt [5].

Pneumocystis jirovecii. Profylax verkar vara till nytta hos patienter som får prednisolon i dagliga doser över 15 till 30 mg i mer än två till fyra veckor [5]. Profylaxen ges vanligen med trimetoprim-sulfametoxazol.

Hypogammaglobulinemi efter rituximab. Rituximab kan ge en varaktig sekundär antikroppsbrist. Lågt IgG före behandlingen är en riskfaktor, och en systematisk översikt konstaterar att evidensen för när immunglobulinersättning ska ges är begränsad och bygger på små retrospektiva material [17]. Av dessa skäl mäts IgG före första kuren och inför varje ny kur, och patienter med upprepade allvarliga infektioner utreds för immunbrist.

Cancer

Risken för malignitet ses som likartad mellan olika biologiska läkemedel i EULARs säkerhetsöversikt [2]. För JAK-hämmare har ORAL Surveillance förändrat bilden. Med tofacitinib i båda doserna sågs cancer (utom icke-melanom hudcancer) hos 4,2 procent mot 2,9 procent med TNF-hämmare under en medianuppföljning på 4,0 år (HR 1,48, 95 procent KI 1,04 till 2,09) [3]. Lungcancer var vanligast och var oftare med 10 mg två gånger dagligen. Skillnaden uppstod först efter cirka 18 månader: HR 0,93 före och 1,93 efter månad 18 [18]. Det betyder att korta studier inte fångar signalen.

Svenska registerdata ger en liknande bild för hudcancer. I en nationell registerstudie baserad på Svenska reumatologiregistret med 21 756 patienter med reumatoid artrit var risken för keratinocytcancer (basalcellscancer och skivepitelcancer) högre med JAK-hämmare än med TNF-hämmare (HR 1,39), vilket motsvarar ett extra fall per 244 patienter och år. Icke-TNF-biologiska läkemedel som grupp skilde sig inte från TNF-hämmare, men abatacept hade ökad risk för skivepitelcancer jämfört med etanercept (HR 1,48) [19]. Patienter som får JAK-hämmare eller abatacept bör uppmanas att söka för nya eller förändrade hudförändringar, och produktresuméerna för JAK-hämmare rekommenderar regelbunden hudundersökning hos patienter med ökad risk för hudcancer [7].

Vid tidigare cancer görs en individuell bedömning tillsammans med onkolog, där tid sedan cancern, tumörtyp och prognos väger tyngst.

Kardiovaskulär sjukdom och venös tromboembolism

ORAL Surveillance inkluderade 4 362 patienter med reumatoid artrit som var minst 50 år och hade minst en kardiovaskulär riskfaktor. MACE sågs hos 3,4 procent med tofacitinib (båda doserna) mot 2,5 procent med TNF-hämmare (HR 1,33, 95 procent KI 0,91 till 1,94), och non-inferioritet kunde inte visas [3]. VTE var vanligare med tofacitinib 10 mg två gånger dagligen än med TNF-hämmare [2]. Effekten på sjukdomsaktiviteten var likartad i de tre behandlingsarmarna [3].

{
  "$schema": "https://vega.github.io/schema/vega-lite/v5.json",
  "width": 240,
  "height": 220,
  "data": {"values": [
    {"mal": "MACE", "beh": "TNF-hämmare", "v": 2.5},
    {"mal": "MACE", "beh": "Tofacitinib", "v": 3.4},
    {"mal": "Cancer", "beh": "TNF-hämmare", "v": 2.9},
    {"mal": "Cancer", "beh": "Tofacitinib", "v": 4.2}
  ]},
  "mark": {"type": "bar", "cornerRadiusEnd": 3},
  "encoding": {
    "x": {"field": "mal", "type": "nominal", "title": null, "sort": null, "axis": {"labelAngle": 0}},
    "xOffset": {"field": "beh", "sort": ["TNF-hämmare", "Tofacitinib"]},
    "y": {"field": "v", "type": "quantitative", "title": "Andel patienter (%)", "scale": {"domain": [0, 5]}},
    "color": {"field": "beh", "type": "nominal", "title": null, "sort": ["TNF-hämmare", "Tofacitinib"], "legend": {"orient": "bottom"}}
  }
}

Figur 3. ORAL Surveillance: andel patienter med MACE och cancer (utom icke-melanom hudcancer; stapeln Cancer) med tofacitinib 5 och 10 mg två gånger dagligen sammanslagna och med TNF-hämmare, medianuppföljning 4,0 år. Hasardkvot för MACE 1,33 och för cancer 1,48 [3].

Populationen var vald för hög baslinjerisk (ålder minst 50 år och minst en kardiovaskulär riskfaktor). I en nationell fransk registerstudie med 15 835 patienter som påbörjade tofacitinib eller baricitinib respektive adalimumab var risken inte skild mellan grupperna, varken för MACE (HR 1,0, 95 procent KI 0,7 till 1,5) eller för VTE (HR 1,1, 95 procent KI 0,7 till 1,6), inklusive patienter som var minst 65 år med minst en kardiovaskulär riskfaktor, men studien hade låg statistisk styrka i den gruppen [20]. EULARs säkerhetsöversikt konstaterar att det är oklart om skillnaderna gäller även andra JAK-hämmare än tofacitinib [2]. EMA har ändå behandlat riskerna som en klasseffekt [4].

EMA:s rekommendation för JAK-hämmare

Den 28 oktober 2022 slutförde EMA:s säkerhetskommitté PRAC sin genomgång av JAK-hämmare vid kroniska inflammatoriska sjukdomar (RA, PsA, JIA, axSpA, ulcerös kolit, atopiskt eksem och alopecia areata). Slutsatsen var att läkemedlen ökar risken för allvarliga hjärt-kärlhändelser, cancer, VTE, allvarliga infektioner och död av alla orsaker jämfört med TNF-hämmare, och att de i vissa grupper bara ska användas om det inte finns lämpliga alternativ [4]. Genomgången gällde Cibinqo (abrocitinib), Jyseleca, Olumiant, Rinvoq och Xeljanz.

Kolumnen om EMA återger beslutet från 2022 [4]. Exemplen och kolumnen om praktisk tolkning är en operationalisering i linje med EULAR:s rekommendation att risker för MACE, cancer och tromboembolism ska vägas in vid valet av JAK-hämmare [1]. Doserna är hämtade ur produktresuméerna [7].

Rökning är dessutom en riskfaktor för reumatoid artrit, så rökare är vanliga bland patienterna, och kriterierna kan utesluta en stor del av dem som annars skulle ha fått JAK-hämmare i andra eller tredje linjen. Hos yngre patienter som inte röker och saknar kardiovaskulära riskfaktorer är JAK-hämmare ett möjligt alternativ efter riskvärdering, och peroral administration kan förbättra följsamheten.

Tarmperforation vid IL-6-hämning

I det tyska RABBIT-registret var incidensen av nedre tarmperforation 2,7 per 1 000 patientår med tocilizumab mot 0,2 till 0,6 med övriga behandlingar (justerad HR 4,48 jämfört med csDMARD), medan TNF-hämmare inte skilde sig från csDMARD (HR 1,04). Fyra av elva patienter med tocilizumab saknade typiska symtom, och bara en hade kraftigt förhöjt CRP [21]. Slutsatsen är praktisk: IL-6-hämmare kan dölja både feber och CRP-stegring, så buksmärta hos en patient på tocilizumab eller sarilumab ska föranleda tidig bilddiagnostik även utan tydliga inflammationstecken. Produktresumén för sarilumab uppmanar till omedelbar utredning vid symtom som kan tyda på divertikulit eller perforation [7]. Högre ålder samt pågående behandling med glukokortikoider och NSAID var associerade med perforation i samma material.

Hjärtsvikt, demyelinisering och andra kontraindikationer

I studien ATTACH, som inkluderade 150 patienter med hjärtsvikt NYHA III till IV, ökade infliximab 10 mg/kg den kombinerade risken för död eller sjukhusvård för hjärtsvikt (HR 2,84, 95 procent KI 1,01 till 7,97) [22]. Dosen var högre än den som används vid reumatoid artrit. Infliximab är kontraindicerat vid måttlig till svår hjärtsvikt (NYHA III till IV) och används med försiktighet vid lindrig hjärtsvikt [7]. Övriga TNF-hämmare undviks likaså vid svår hjärtsvikt. Demyeliniserande sjukdom (multipel skleros, optikusneurit) är en annan situation där TNF-hämmare undviks.

Före start: screening och förberedelser

flowchart TD
  A["Beslut om biologiskt läkemedel eller JAK-hämmare"] --> B["Smittscreening"]
  A --> C["Vaccinationer, helst före start"]
  A --> D["Individuell riskvärdering"]
  B --> E["Latent tuberkulos: IGRA, helst framför tuberkulintest"]
  B --> F["Hepatit B: HBsAg, anti-HBc, anti-HBs"]
  B --> G["Hepatit C: anti-HCV, HCV-RNA vid positivt svar"]
  B --> H["Varicella: immunitet vid osäker anamnes"]
  E --> I["Positivt: infektionsläkare, behandla latent tuberkulos"]
  F --> J["HBsAg eller anti-HBc positivt: hepatolog eller infektionsläkare, antiviral profylax eller uppföljning"]
  G --> K["HCV-RNA positivt: remiss för antiviral behandling"]
  C --> L["Influensa, pneumokocker, rekombinant bältrosvaccin, hepatit B vid risk"]
  D --> M["Ålder, rökning, kardiovaskulär risk, VTE, cancer, hjärtsvikt, divertikulit"]

Figur 4. Kontroller före start av biologiskt läkemedel eller JAK-hämmare, sammanställt efter EULAR 2022 [5] och EULAR 2019 [6]. Schematisk.

Smittscreening

EULAR:s rekommendationer från 2022 anger att screening för latent tuberkulos ska göras före alla biologiska och riktade syntetiska läkemedel, och att den också kan övervägas före csDMARD, glukokortikoider och andra immunsuppressiva. IGRA bör föredras framför tuberkulintest där det finns tillgängligt. Hepatit B-status ska vara fastställd före start och styra antiviral behandling, och alla patienter med positivt HCV-RNA ska remitteras för antiviral behandling [5]. Vid positivt tuberkulosprov, positiv HBV-serologi eller osäkerhet bör infektionsläkare eller hepatolog medverka. Behandling av latent tuberkulos bör i regel vara påbörjad innan biologisk behandling startar, men tidpunkten bestäms i samråd med infektionsläkare.

Vaccinationer

EULAR:s vaccinationsrekommendationer från 2019 betonar att vaccinationsstatus ska ses över årligen, att vaccination helst sker vid låg sjukdomsaktivitet och före start av immunsuppression. Icke-levande vacciner kan ges oberoende av behandling, medan levande försvagade vacciner kan övervägas med försiktighet. Influensa- och pneumokockvaccination bör starkt övervägas till de flesta, tetanus och humant papillomvirus ges som i befolkningen i övrigt, och hepatit A, hepatit B och bältros ges till riskgrupper [6]. Immunkompetenta hushållsmedlemmar vaccineras enligt nationella rekommendationer, med undantag för oralt poliovaccin. Barn vars mödrar har fått biologiska läkemedel under andra halvan av graviditeten bör inte få levande vacciner de första sex levnadsmånaderna [6].

Vaccinsvaret försämras särskilt av rituximab, och i viss mån av metotrexat och abatacept, så vaccination före behandlingsstart eller en längre tid efter senaste rituximabdosen ger bäst svar [6].

Individuell riskvärdering

Före ett val mellan klasserna dokumenteras ålder, rökstatus, blodtryck, lipider, diabetes, tidigare VTE, tidigare cancer, hjärtsvikt, neurologisk sjukdom, divertikulit och kroniska infektioner. Samsjuklighet påverkar valet lika mycket som reumatologin. Allmänna principer för immunsuppression beskrivs i artikeln om immunsuppressiv behandling.

Monitorering under behandling

Schemat sammanfattar laboratoriekontrollerna i produktresuméerna och gängse praxis vid reumatologmottagningar. Exakta intervall och gränsvärden för uppehåll och utsättning anges i produktresumén för respektive läkemedel [7].

Alla patienter bör följas med sjukdomsaktivitetsmått (DAS28, CDAI eller ASDAS) vid varje besök, eftersom behandlingsmålet är remission eller låg aktivitet. Förbättring bör synas inom tre månader och målet vara nått inom sex månader, annars bör behandlingen ändras [1].

Antikroppar mot läkemedlet och sekundär effektförlust

Antikroppar mot läkemedlet (anti-drug antibodies, ADA) kan minska effekten och öka risken för infusionsreaktioner. I en systematisk översikt över 443 studier varierade andelen med ADA kraftigt mellan substanser och analysmetoder: högst för infliximab (0 till 83 procent), adalimumab (0 till 54 procent) och infliximabbiosimilaren CT-P13 (21 till 52 procent), och lägst för sekukinumab (0 till 1 procent), ustekinumab (1 till 11 procent), etanercept (0 till 13 procent) och golimumab (0 till 19 procent). Patienter med ADA svarade sämre på adalimumab, golimumab, infliximab och rituximab, och samtidig behandling med metotrexat eller annat immunsuppressivt läkemedel minskade immunogeniciteten [10]. När en TNF-hämmare förlorar effekt efter initialt svar kan mätning av läkemedelsnivå och antikroppar vara vägledande för valet mellan dosökning, tillägg av metotrexat och byte. Innan man drar slutsatsen att läkemedlet sviktat bör bristande följsamhet, infektion, annan orsak till smärta (fibromyalgi, artros) och felaktig diagnos vara uteslutna. ASAS-EULAR anger uttryckligen att utebliven effekt vid axiell spondylartrit ska leda till omvärdering av diagnos och samsjuklighet [8].

Biosimilarer

Biosimilarer (på engelska biosimilars) är biologiska läkemedel som liknar ett redan godkänt referensläkemedel. Det finns biosimilarer av bland annat adalimumab, etanercept, infliximab, rituximab, tocilizumab och ustekinumab. De har godkänts på basis av jämförbarhet med originalet i kvalitet, effekt och säkerhet, men är inte identiska kopior på det sätt som generiska läkemedel är. Konsensusrekommendationer från 2018 behandlar jämförbarhet vid godkännande, immunogenicitet, extrapolering av indikationer, byte mellan original och biosimilar och mellan biosimilarer, samt kostnad [23]. I den dubbelblinda NOR-SWITCH-studien randomiserades 482 patienter (bland annat 77 med reumatoid artrit, 91 med spondylartrit och 30 med psoriasisartrit) till fortsatt infliximab eller byte till CT-P13. Sjukdomen försämrades hos 26 procent som fortsatte med originalet och 30 procent som bytte (skillnad 4,4 procentenheter till originalets fördel, 95 procent KI minus 12,7 till 3,9), vilket låg inom den förutbestämda marginalen på 15 procentenheter [24]. Studien var inte dimensionerad för att visa non-inferioritet i enskilda diagnoser. Data om upprepade byten mellan flera biosimilarer är mer begränsade än data om ett enstaka byte.

Särskilda situationer

Graviditet och amning

Enligt EULAR:s rekommendationer från 2024 kan alla TNF-hämmare användas under hela graviditeten efter individuell risk-nyttobedömning, andra biologiska läkemedel kan användas vid behov, och alla biologiska läkemedel bedöms som förenliga med amning [25]. Certolizumab pegol saknar Fc-del och passerar placenta i minimal omfattning, medan IgG1-antikroppar (adalimumab, infliximab, golimumab) aktivt transporteras över placenta från andra trimestern och ger läkemedelsexponering hos barnet. Efter exponering för biologiska läkemedel under andra halvan av graviditeten kan barnets levande vacciner (BCG, rotavirusvaccin) behöva senareläggas. Hur länge beror på läkemedlet och bedöms tillsammans med barnläkare; detaljer finns i artikeln Graviditet, amning och fertilitet vid reumatiska sjukdomar. JAK-hämmare rekommenderas inte under graviditet och är kontraindicerade enligt produktresumén [7], så effektivt preventivmedel behövs och läkemedlet bör sättas ut före planerad graviditet.

Kirurgi

Vid elektiv ledprotesoperation finns läkemedelsspecifika rekommendationer från ACR och American Association of Hip and Knee Surgeons (2022) om när biologiska läkemedel och JAK-hämmare ska fortsättas, pausas och återupptas [26]. Produktresuméerna anger att behandlingen kan behöva avbrytas inför kirurgi, till exempel för adalimumab [7]. Uppehållets längd beror på läkemedlet och dess doseringsintervall och bestäms av reumatolog och kirurg tillsammans.

Äldre patienter

Äldre har högre baslinjerisk för infektioner, VTE, MACE och cancer, och JAK-hämmare ska enligt EMA bara användas om andra alternativ saknas. Vid val av biologiskt läkemedel hos äldre med samsjuklighet väger infektionsrisk och möjlighet att minimera glukokortikoider tyngst.

Infektion under pågående behandling

Vid feber eller misstänkt infektion hos en patient på biologiskt läkemedel eller JAK-hämmare gäller låg tröskel för klinisk undersökning, CRP och blodstatus, och för odling och bilddiagnostik utifrån fokus. Enligt produktresuméerna avbryts behandlingen vid allvarlig infektion till dess att infektionen är under kontroll [7], och beslutet om paus och återstart tas i samråd med reumatolog. Hos patienter på IL-6-hämmare kan CRP vara lågt trots allvarlig infektion, och buksmärta kan vara tecken på perforation [21]. Hos patienter på rituximab är hypogammaglobulinemi en förklaring till återkommande infektioner [17]. Vid bältros hos patient på JAK-hämmare är tidig antiviral behandling rimlig, och behandlingspaus övervägs vid utbredd eller komplicerad bältros.

När remittera

Start, byte och utsättning av biologiska läkemedel och JAK-hämmare sköts av reumatolog. Primärvården bör kontakta reumatologmottagningen vid:

• feber eller allvarlig infektion hos patient på behandling (tillfälligt uppehåll kan behövas)
• nytillkommen hjärtsvikt, neurologiska symtom (domningar, synpåverkan) eller ny kardiovaskulär händelse
• kliniskt misstänkt VTE eller lungemboli hos patient på JAK-hämmare, se lungemboli
• buksmärta hos patient på IL-6-hämmare
• nya hudförändringar, särskilt hos patienter på JAK-hämmare eller abatacept
• planerad eller oväntad graviditet
• inför större elektiv kirurgi, för bedömning av tillfälligt uppehåll
• skov eller utebliven effekt, vilket kan kräva byte

Vanliga frågor

Är JAK-hämmare farligare än TNF-hämmare?

I ORAL Surveillance, en randomiserad studie som jämförde tofacitinib med TNF-hämmare hos personer som var minst 50 år och hade en kardiovaskulär riskfaktor, sågs fler MACE och cancerfall med tofacitinib, och fler VTE med dosen 10 mg två gånger dagligen [3]. Registerstudier av patienter med lägre baslinjerisk, som en nationell fransk studie, har inte visat någon skillnad i MACE eller VTE mellan tofacitinib eller baricitinib och adalimumab [20]. EMA behandlar riskerna som klasseffekt och begränsar användningen hos äldre, rökare och personer med kardiovaskulär sjukdom, riskfaktorer eller cancerrisk [4].

Kan en patient på biologiskt läkemedel vaccineras?

Ja. Icke-levande vacciner, som influensa, pneumokocker, rekombinant bältrosvaccin och tetanus, kan ges oberoende av behandlingen, helst före start eller vid låg sjukdomsaktivitet. Levande vacciner kan övervägas med försiktighet men undviks som regel [6]. Vaccinsvaret efter rituximab är nedsatt.

Vad ska göras vid feber på behandling?

Utred infektion som hos övriga patienter men med lägre tröskel, tänk på att IL-6-hämmare maskerar feber och CRP, och kontakta reumatolog för bedömning av om behandlingen ska pausas [21].

Kan man byta från originalläkemedel till biosimilar?

Ja. I NOR-SWITCH var försämringen efter byte från infliximab till CT-P13 inte sämre än vid fortsatt originalbehandling inom den förutbestämda marginalen, men studien var inte dimensionerad för enskilda diagnoser [24]. Beslut om byte tas av behandlande läkare tillsammans med patienten.

Vad gäller vid graviditet?

TNF-hämmare kan användas under hela graviditeten efter individuell bedömning, och alla biologiska läkemedel bedöms som förenliga med amning. JAK-hämmare rekommenderas inte och ska sättas ut före planerad graviditet [7,25].

Behövs screening för tuberkulos före start?

Ja. Latent tuberkulos ska screenas före start enligt EULAR, och IGRA är att föredra framför tuberkulintest [5]. Ny provtagning kan övervägas efter ny exponering för tuberkulos.

Källor

1. Smolen JS m.fl. EULAR recommendations for the management of rheumatoid arthritis with synthetic and biological disease-modifying antirheumatic drugs: 2022 update. Ann Rheum Dis 2023. PMID: 36357155
2. Sepriano A m.fl. Safety of synthetic and biological DMARDs: a systematic literature review informing the 2022 update of the EULAR recommendations for the management of rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis 2023. PMID: 36376026
3. Ytterberg SR m.fl. Cardiovascular and cancer risk with tofacitinib in rheumatoid arthritis. N Engl J Med 2022. PMID: 35081280
4. European Medicines Agency. EMA recommends measures to minimise risk of serious side effects with Janus kinase inhibitors for chronic inflammatory disorders. Pressmeddelande efter PRAC:s genomgång, 28 oktober 2022. Hämtad 2026-11-09.
5. Fragoulis GE m.fl. 2022 EULAR recommendations for screening and prophylaxis of chronic and opportunistic infections in adults with autoimmune inflammatory rheumatic diseases. Ann Rheum Dis 2023. PMID: 36328476
6. Furer V m.fl. 2019 update of EULAR recommendations for vaccination in adult patients with autoimmune inflammatory rheumatic diseases. Ann Rheum Dis 2020. PMID: 31413005
7. European Medicines Agency. Produktresuméer (SmPC) på svenska för Humira, Enbrel, Cimzia, Simponi, Remicade, RoActemra, Kevzara, Orencia, MabThera, Xeljanz, Olumiant, Rinvoq och Jyseleca, ur EPAR-registret. Hämtade 2026-11-09.
8. Ramiro S m.fl. ASAS-EULAR recommendations for the management of axial spondyloarthritis: 2022 update. Ann Rheum Dis 2023. PMID: 36270658
9. Gossec L m.fl. EULAR recommendations for the management of psoriatic arthritis with pharmacological therapies: 2023 update. Ann Rheum Dis 2024. PMID: 38499325
10. Strand V m.fl. Immunogenicity of biologics in chronic inflammatory diseases: a systematic review. BioDrugs 2017. PMID: 28612180
11. Gottenberg JE m.fl. Non-TNF-targeted biologic vs a second anti-TNF drug to treat rheumatoid arthritis in patients with insufficient response to a first anti-TNF drug: a randomized clinical trial. JAMA 2016. PMID: 27654603
12. Stone JH m.fl. Trial of tocilizumab in giant-cell arteritis. N Engl J Med 2017. PMID: 28745999
13. Blockmans D m.fl. A phase 3 trial of upadacitinib for giant-cell arteritis. N Engl J Med 2025. PMID: 40174237
14. Keane J m.fl. Tuberculosis associated with infliximab, a tumor necrosis factor alpha-neutralizing agent. N Engl J Med 2001. PMID: 11596589
15. Arkema EV m.fl. Are patients with rheumatoid arthritis still at an increased risk of tuberculosis and what is the role of biological treatments? Ann Rheum Dis 2015. PMID: 24608401
16. Ali FS m.fl. AGA clinical practice guideline on the prevention and treatment of hepatitis B virus reactivation in at-risk individuals. Gastroenterology 2025. PMID: 39863345
17. Wijetilleka S m.fl. Immunoglobulin replacement for secondary immunodeficiency after B-cell targeted therapies in autoimmune rheumatic disease: systematic literature review. Autoimmun Rev 2019. PMID: 30844552
18. Curtis JR m.fl. Malignancy risk with tofacitinib versus TNF inhibitors in rheumatoid arthritis: results from the open-label, randomised controlled ORAL Surveillance trial. Ann Rheum Dis 2023. PMID: 36600185
19. Huss V m.fl. Risk of first and second primary keratinocyte cancers in relation to treatment of rheumatoid arthritis with JAKi, TNFi, and non-TNFi bDMARDs: a Swedish nationwide study. Ann Rheum Dis 2026. PMID: 41826213
20. Hoisnard L m.fl. Risk of major adverse cardiovascular and venous thromboembolism events in patients with rheumatoid arthritis exposed to JAK inhibitors versus adalimumab: a nationwide cohort study. Ann Rheum Dis 2023. PMID: 36198438
21. Strangfeld A m.fl. Risk for lower intestinal perforations in patients with rheumatoid arthritis treated with tocilizumab in comparison to treatment with other biologic or conventional synthetic DMARDs. Ann Rheum Dis 2017. PMID: 27405509
22. Chung ES m.fl. Randomized, double-blind, placebo-controlled, pilot trial of infliximab, a chimeric monoclonal antibody to tumor necrosis factor-alpha, in patients with moderate-to-severe heart failure: results of the anti-TNF Therapy Against Congestive Heart Failure (ATTACH) trial. Circulation 2003. PMID: 12796126
23. Kay J m.fl. Consensus-based recommendations for the use of biosimilars to treat rheumatological diseases. Ann Rheum Dis 2018. PMID: 28866648
24. Jørgensen KK m.fl. Switching from originator infliximab to biosimilar CT-P13 compared with maintained treatment with originator infliximab (NOR-SWITCH): a 52-week, randomised, double-blind, non-inferiority trial. Lancet 2017. PMID: 28502609
25. Rüegg L m.fl. EULAR recommendations for use of antirheumatic drugs in reproduction, pregnancy, and lactation: 2024 update. Ann Rheum Dis 2025. PMID: 40287311
26. Goodman SM m.fl. 2022 American College of Rheumatology/American Association of Hip and Knee Surgeons guideline for the perioperative management of antirheumatic medication in patients with rheumatic diseases undergoing elective total hip or total knee arthroplasty. Arthritis Care Res 2022. PMID: 35718887
27. Braun J, Landewé RB. No efficacy of anti-IL-23 therapy for axial spondyloarthritis in randomised controlled trials but in post-hoc analyses of psoriatic arthritis-related physician-reported spondylitis? Ann Rheum Dis 2022. PMID: 34656991