Hjärtmuskelns cellfysiologi och excitations-kontraktionskoppling

Hjärtmuskelns kontraktion uppstår när en långvarig elektrisk excitation via kalciuminducerad kalciumfrisättning aktiverar sarkomerens tunna filament och ATP-drivna tvärbryggor. Pumpförmågan bestäms av kardiomyocytens membranströmmar, intracellulära Ca²⁺-kretslopp, sarkomermekanik, energitillgång samt mekanisk och neurohumoral reglering. Störningar i någon av dessa processer kan ge kontraktil svikt, diastolisk dysfunktion eller arytmi.

Kardiomyocytens organisation och funktionella specialisering

Den kontraktila kardiomyocyten är en tvärstrimmig, vanligen förgrenad cell som kopplas ända mot ända och sida mot sida till andra myocyter. Typiska dimensioner är omkring 50–150 µm i längd och 10–40 µm i diameter, men måtten varierar mellan hjärtrum, ålder och belastningstillstånd. Cellen har oftast en central kärna; två kärnor förekommer, särskilt i mogna humana myocyter. Formen skiljer sig från skelettmuskelns långa, parallella och multinukleära muskelfibrer.

Myofibrillerna löper huvudsakligen längs cellens längdaxel och består av seriekopplade sarkomerer. Mellan myofibrillerna ligger tätt packade mitokondrier och glykogengranula. Mitokondrier upptar cirka 30–40 % av cellvolymen och är placerade nära både myofibrillära ATPaser, sarkoplasmatiskt retikel och jonpumpar. Denna arkitektur minskar diffusionsavståndet för ATP, ADP, kreatinfosfat och metaboliter och stöder hjärtats nästan kontinuerliga aeroba arbete.

Glykogen finns både intermyofibrillärt och nära mitokondrier och sarkolemma. Det utgör ett snabbt mobiliserbart substrat vid ökad belastning eller begränsad syretillgång, men kan inte långvarigt kompensera för utebliven oxidativ fosforylering. Kardiomyocytens höga kapillärtäthet och myoglobininnehåll är därför funktionellt kopplade till den stora mitokondriella massan.

Kontraktila myocyter ska skiljas från nodala pacemakerceller och Purkinjeceller. Pacemakerceller i sinus- och AV-nod är mindre, har färre och mindre organiserade myofibriller och är specialiserade för automaticitet snarare än kraftutveckling. Purkinjeceller är däremot stora, glykogenrika och snabbledande, med relativt gles kontraktil apparat men rikligt med snabba Na⁺-kanaler och elektriska cellkontakter.

Intercalated discs och det funktionella syncytiet

Intercalated discs, eller glansstrimmor, är specialiserade kontaktkomplex mellan kardiomyocyter. De innehåller mekaniska förbindelser och gap junctions samlade i en veckad struktur. Fascia adherens är N-cadherinbaserade adherenskontakter som förankrar terminala aktinfilament och överför sarkomerkraft från en cell till nästa. Desmosomer kopplar framför allt intermediärfilamentet desmin till intracellulära förankringsplack och hindrar cellerna från att slitas isär under upprepad belastning.

Gap junctions består av två dockade connexoner, vardera uppbyggd av sex connexinmolekyler. Kanalerna skapar lågresistiva vägar för jonisk ström och mindre signalmolekyler. Connexin-43 är det viktigaste connexinet i ventrikulärt arbetsmyokard, medan andra connexiner har större betydelse i exempelvis retledningssystemet. Kopplingen gör att depolariserande ström från en exciterad cell kan föra nästa cells membran till tröskel.

Fortledningen är anisotrop: den är normalt snabbare längs myocyternas längdaxel än tvärs över den. Skillnaden beror på cellgeometri, gap-junctionfördelning och vävnadens fiberorientering. För impulsutbredningen spelar således både den enskilda kanalens konduktans och den elektriska belastning som omgivande celler utgör roll. Purkinjesystemet kan leda omkring 4 m/s, medan arbetsmyokard leder långsammare.

Förmaken och kamrarna bildar två funktionella elektriska syncytier. De isoleras från varandra av hjärtats fibrösa skelett, och normal excitation passerar huvudsakligen genom AV-noden och His–Purkinjesystemet. Därmed kan förmaken kontrahera före kamrarna. Fibros, ischemi eller omlokalisering och nedreglering av connexiner ökar den lokala resistansen och skapar långsam, diskontinuerlig och heterogen fortledning. Om olika vägar får skilda ledningshastigheter och refraktärperioder kan ett elektriskt reentryvarv etableras.

Sarkomerens ultrastruktur och kraftbärande komponenter

Sarkomeren sträcker sig från en Z-disk till nästa. Vid fysiologisk vila är sarkomerlängden ungefär 1,8–2,2 µm. Tunna filament är förankrade i Z-disken och sträcker sig mot sarkomerens centrum. De består av polymeriserat aktin tillsammans med tropomyosin och troponinkomplexet. De cirka 1,6 µm långa tjocka filamenten består huvudsakligen av myosin och centreras kring M-linjen.

Kontraktionen sker genom att tunna och tjocka filament glider förbi varandra; filamenten förkortas inte. A-bandets längd förblir därför konstant, medan I-band och H-zon blir smalare. Kraften beror på antalet kraftgenererande aktin–myosinkontakter, deras kinetik och hur kraften överförs från sarkomer till cell och vävnad.

Titin är ett mycket stort protein som löper från Z-disken till M-linjen. Det centrerar det tjocka filamentet, bidrar till sarkomerens återställning efter sträckning och fungerar som en längdberoende molekylär fjäder. Dess isoformsammansättning och fosforyleringsgrad påverkar den passiva styvheten. Desmin förbinder närliggande Z-diskar och hjälper myofibriller att behålla lateral inriktning.

Costamerer är sarkolemmala proteinansamlingar i nivå med Z-diskarna. Via bland annat integriner och dystrofinassocierade komplex kopplar de myofibrillerna till basalmembran och extracellulär matrix. Kraft överförs därmed både longitudinellt via intercalated discs och lateralt genom costamerer och matrix. Skador i dessa förbindelser kan göra cellmembranet mekaniskt instabilt och försämra kraftöverföringen trots bevarad tvärbryggefunktion.

Vilomembranpotential och kardiomyocytens aktionspotential

Ventrikulära arbetsmyocyter har en stabil vilomembranpotential omkring −80 till −90 mV. Den bestäms främst av hög K⁺-permeabilitet genom inward rectifier-strömmen I_K1 och av de transmembrana jongradienter som upprätthålls av Na⁺/K⁺-ATPase. Vid vilopotential är flertalet snabba Na⁺-kanaler återhämtade från inaktivering och tillgängliga för nästa aktionspotential.

När tröskeln nås öppnas Nav1.5-kanaler och fas 0 får en snabb uppåtgående riktning. Fas 1 följer genom Na⁺-kanalernas inaktivering och I_to-medierat K⁺-utflöde. Under fas 2 öppnas L-typ-Ca²⁺-kanaler samtidigt som utåtgående K⁺-strömmar fortgår. Balansen skapar en platå och en total aktionspotentialduration på ungefär 200–300 ms. Fas 3 drivs framför allt av de fördröjda likriktarströmmarna I_Kr och I_Ks när Ca²⁺-inflödet avtar.

Den långa aktionspotentialen medför en lång effektiv refraktärperiod som överlappar nästan hela kontraktionen. En ny fortledd excitation kan därför inte normalt utlösas medan myokardiet fortfarande utvecklar kraft. Hjärtmuskeln kan följaktligen inte fysiologiskt tetaniseras, vilket är avgörande för att diastolisk relaxation och kammarfyllnad ska kunna inträffa mellan slagen.

Nodala pacemakerceller saknar stabil fas 4. Hyperpolariseringsaktiverad funny current, I_f, via HCN-kanaler bidrar tillsammans med minskande K⁺-utflöde och T-typ-Ca²⁺-ström till långsam diastolisk depolarisation. Fas 0 är där huvudsakligen Ca²⁺-medierad via L-typkanaler och därför långsammare än den Nav1.5-medierade uppåtfasen i arbetsmyokard. Denna membranfysiologi ger automaticitet men långsam nodal fortledning.

T-tubuli, sarkoplasmatiskt retikel och dyadens mikrodomän

T-tubuli är invaginationer av sarkolemmat som står i öppen kontakt med extracellulärvätskan. I ventrikulära myocyter ligger de vanligen i nivå med Z-diskarna och bildar ett transversellt–axiellt nätverk. Aktionspotentialen leds därmed från cellytan till cellens centrala delar utan att vara beroende av långsam passiv spridning av Ca²⁺ genom cytosolen.

En T-tubulus ligger cirka 10–15 nm från en terminal cistern i sarkoplasmatiskt retikel, SR. Denna kontakt kallas dyad, till skillnad från skelettmuskelns triad. Cav1.2-kanaler i T-tubulusmembranet grupperas mittemot kluster av ryanodinreceptor typ 2, RyR2, i det junctionala SR-membranet. Det mycket korta avståndet skapar en avgränsad Ca²⁺-mikrodomän där en liten lokal koncentrationsökning snabbt kan öppna RyR2.

I SR-lumen binder calsequestrin stora mängder Ca²⁺ och möjliggör hög total Ca²⁺-lagring utan motsvarande ökning av den fria luminala koncentrationen. Triadin och junctin förbinder calsequestrin funktionellt och strukturellt med RyR2. SR-laddningen påverkar både hur mycket Ca²⁺ som kan frisättas och RyR2:s öppningsbenägenhet.

Vid hjärtsvikt och hypertrofisk remodellering kan T-tubuli försvinna, vidgas eller hamna på fel plats. RyR2-kluster som inte längre ligger intill Cav1.2 blir så kallade föräldralösa receptorer. Ytmembranets aktionspotential kan då vara bevarad, men Ca²⁺-frisättningen startar vid olika tidpunkter i olika celldelar. Resultatet blir en långsammare och mer heterogen Ca²⁺-transient med sämre kontraktil effektivitet.

Kalciuminducerad kalciumfrisättning

Excitations–kontraktionskopplingen inleds när aktionspotentialens platå öppnar Cav1.2-kanaler. Det inflödande extracellulära Ca²⁺ höjer koncentrationen kraftigt i dyadspalten och ökar RyR2:s öppningssannolikhet. Ca²⁺ strömmar då från SR, där den fria luminala koncentrationen är i storleksordningen 1 mmol/L, till cytosolen.

En enskild lokal frisättningshändelse från ett RyR2-kluster benämns Ca²⁺-spark. Tusentals tidsmässigt samordnade sparks summeras till en cellomfattande Ca²⁺-transient. Fritt cytosoliskt Ca²⁺ stiger typiskt från cirka 0,1 µmol/L i diastole till ungefär 0,5–1 µmol/L i systole. Den stora gradienten från SR-lumen till cytosol ger ett snabbt flöde när RyR2 öppnas.

Förloppet kan sammanfattas i fyra steg:

1. Depolarisation öppnar L-typ-Ca²⁺-kanaler.
2. Lokalt trigger-Ca²⁺ aktiverar närliggande RyR2.
3. Ca²⁺-sparks summeras till en global transient.
4. Cytosoliskt Ca²⁺ binder troponin C och initierar kraftutveckling.

Förstärkningen mellan Ca²⁺-inflöde och SR-frisättning är inte ett fixerat tal. Den varierar med membranpotential, Cav1.2- och RyR2-kanalernas öppningssannolikhet, dyadens geometri och SR:s Ca²⁺-laddning. En ökad triggerström behöver därför inte ge en proportionellt lika stor kontraktion om SR är urladdat, RyR2 är refraktära eller dyadstrukturen är störd.

Tunnt-filamentaktivering och tvärbryggecykeln

Ca²⁺ binder till den regulatoriska bindningsplatsen på hjärtspecifikt troponin C. Detta ändrar troponinkomplexets konformation, minskar troponin I:s hämmande påverkan på aktin och förskjuter tropomyosin från de myosinbindande ytorna. Aktinfilamentet övergår därmed från ett främst blockerat till ett mer aktiverat tillstånd.

Tvärbryggecykeln är strikt ATP-beroende:

1. ATP binder myosin och får myosinhuvudet att dissociera från aktin.
2. ATP hydrolyseras till ADP och fosfat, varvid myosinhuvudet spänns upp.
3. Myosin binder svagt och därefter starkt till exponerat aktin.
4. Fosfat frisätts och utlöser kraftslaget.
5. ADP lämnar myosin; huvudet kvarstår starkt bundet tills nytt ATP binder.

Utan ATP kan myosin inte lossna från aktin, vilket förklarar rigorbildning vid uttömd energitillgång. Under normal kontraktion arbetar inte alla myosinhuvuden synkront. Den utvecklade kraften motsvarar det sammanlagda bidraget från antalet starkt bundna tvärbryggor och deras individuella kraft.

Kontraktionshastigheten påverkas av myosinets ATPasaktivitet och uttryckt myosinisoform. Kraften påverkas dessutom av myofilamentens Ca²⁺-känslighet, sarkomerlängd, troponin- och myosinbindande protein C-fosforylering samt metaboliter som H⁺ och oorganiskt fosfat. Acidos kan därför sänka kraften trots en relativt bevarad Ca²⁺-transient.

Relaxation och återställning av kalciumhomeostas

Relaxationen kräver att cytosoliskt Ca²⁺ sjunker, att Ca²⁺ dissocierar från troponin C och att tropomyosin åter blockerar aktin. I human ventrikel återför SERCA2a normalt ungefär 70 % av transientens Ca²⁺ till SR. NCX1 extruderar huvuddelen av återstoden över sarkolemmat. PMCA och mitokondriellt Ca²⁺-upptag bidrar mindre, men proportionerna varierar mellan arter, hjärtfrekvenser och celltyper.

SERCA2a använder ATP för att pumpa Ca²⁺ mot dess koncentrationsgradient. Fosfolamban hämmar pumpen toniskt genom att minska dess skenbara Ca²⁺-affinitet. När fosfolamban fosforyleras minskar hämningen, Ca²⁺ tas snabbare upp i SR och relaxationstiden förkortas. Samtidigt ökar SR-laddningen inför nästa slag, vilket kan förstärka efterföljande kontraktion.

NCX1 transporterar vanligen tre Na⁺ in i cellen i utbyte mot ett Ca²⁺ ut. Drivkraften beror på både membranpotentialen och Na⁺-gradienten. Na⁺/K⁺-ATPase är därför indirekt avgörande för Ca²⁺-extrusionen genom att hålla intracellulärt Na⁺ lågt. Om Na⁺ ansamlas minskar NCX:s framåtdrivande kraft, och vid lämplig kombination av membranpotential och jongradienter kan växlaren gå i omvänd riktning och föra Ca²⁺ in i cellen.

Digitalis hämmar Na⁺/K⁺-ATPase, höjer intracellulärt Na⁺ och minskar därigenom Ca²⁺-extrusion via NCX. SR får större Ca²⁺-tillgång, vilket ger positiv inotropi men även risk för Ca²⁺-överbelastning och arytmi. Vid ischemi bidrar ATP-brist, acidos och ökat Na⁺-inflöde till samma problem. Förhöjt diastoliskt Ca²⁺ ger ofullständig relaxation, ökad diastolisk tonus och spontan SR-frisättning.

Sarkomerlängd, kraft och Frank–Starling-mekanismen

Inom det fysiologiska sarkomerlängdsintervallet omkring 1,8–2,2 µm ökar aktiv kraft vanligen med ökande längd. Den klassiska förklaringen med förbättrad aktin–myosinöverlappning är otillräcklig inom detta relativt smala intervall. Viktigare är längdberoende aktivering, där en längre sarkomer utvecklar mer kraft vid samma cytosoliska Ca²⁺-koncentration.

Sträckning minskar sannolikt det laterala avståndet mellan tjocka och tunna filament och ökar därmed sannolikheten för tvärbryggebildning. Titinmedierad belastning på det tjocka filamentet kan förändra myosinhuvudenas tillgänglighet, och tunna filament uppvisar ökad Ca²⁺-känslighet genom troponin C-systemet. Mekanismen är således ett samspel mellan gittergeometri, titin, tvärbryggor och regulatoriska proteiner.

Aktiv spänning är den Ca²⁺- och tvärbryggeberoende kraften. Passiv spänning föreligger redan utan aktivering och ökar när muskeln sträcks. Vid kortare fysiologiska längder är titin en viktig bestämningsfaktor för passiv styvhet. Vid större sträckning ökar extracellulärt kollagens bidrag brant och skyddar mot överdistension.

Frank–Starling-mekanismen innebär att ökad diastolisk fyllnad inom fysiologiska gränser ökar efterföljande slagkraft och slagvolym utan att kontraktiliteten i strikt mening behöver förändras. Preload beskriver myokardiets belastning före kontraktion och relaterar till slutdiastolisk väggspänning och sarkomerlängd. Ventrikulärt fyllnadstryck är dock inte en direkt mätning av sarkomerlängd: sambandet påverkas av kammarvolym, geometri, väggtjocklek, perikardium och myokardiets compliance.

Kontraktilitet, efterbelastning och frekvensberoende

Kontraktilitet, eller inotropi, är myokardiets förmåga att utveckla kraft vid specificerad preload och afterload. Den ska skiljas från Frank–Starling-effekten, där kraften förändras därför att utgångslängden ändras. Ökad kontraktilitet beror vanligen på större Ca²⁺-transient, högre myofilamentkänslighet eller förändrad tvärbryggekinetik.

Vid isometrisk kontraktion utvecklas kraft utan att muskeln förkortas. Vid isoton kontraktion förkortas muskeln mot en approximativt konstant belastning. I det intakta hjärtat förekommer båda komponenterna: under isovolumetrisk kontraktion ökar trycket med liten volymförändring, medan ejection innebär muskelförkortning under varierande belastning.

Kraft–hastighetsrelationen innebär att förkortningshastigheten minskar när afterload ökar. Vid tillräckligt hög belastning kan muskeln utveckla isometrisk kraft men inte förkortas. En akut ökning av arteriellt tryck ökar därför ventrikelns motstånd mot tömning och minskar normalt både fiberförkortning och slagvolym.

Hos friskt humant myokard kan ökad stimuleringsfrekvens ge positiv kraft–frekvensrelation. Tätare aktionspotentialer ökar Ca²⁺-inflödet per tidsenhet och kan successivt öka SR-laddningen. Postextrasystolisk potentiering bygger på ett närliggande fenomen: under kompensatorisk paus laddas SR, så slaget efter pausen får större Ca²⁺-frisättning. Vid hjärtsvikt kan reducerad SERCA2a-funktion, Na⁺-belastning och SR-läckage ge en avplanad eller negativ kraft–frekvensrelation.

Neurohumoral modulering av excitations–kontraktionskopplingen

β₁-adrenerg stimulering aktiverar G_s-protein, adenylatcyklas och bildning av cAMP. cAMP aktiverar proteinkinas A, PKA, och påverkar dessutom direkt HCN-kanaler i nodalvävnad. Signaleringen samordnar större och snabbare kontraktion med snabbare relaxation och högre hjärtfrekvens.

Viktiga PKA-mål är:

• Cav1.2: större triggerström av Ca²⁺.
• Fosfolamban: minskad SERCA-hämning och snabbare SR-upptag.
• RyR2: förändrad frisättningsbenägenhet.
• Troponin I: minskad myofilamentär Ca²⁺-känslighet och snabbare relaxation.
• Myosinbindande protein C: snabbare tvärbryggekinetik och kraftutveckling.

Nettoeffekterna är positiv inotropi, lusitropi och kronotropi. Den minskade Ca²⁺-känsligheten efter troponin I-fosforylering motverkar inte inotropin, eftersom Ca²⁺-transienten samtidigt ökar; däremot underlättas Ca²⁺-dissociation och diastolisk relaxation.

Ca²⁺/calmodulinberoende proteinkinas II, CaMKII, aktiveras bland annat vid upprepade Ca²⁺-transienter och fungerar som en frekvenskänslig regulator. Det kan modulera Cav1.2, RyR2, fosfolamban och Na⁺-kanaler. Kortvarigt bidrar detta till frekvensanpassning, men kronisk överaktivitet kan ge SR-läckage, sen Na⁺-ström och proarytmiska efterdepolarisationer.

Parasympatisk signalering via muskarina M₂-receptorer och G_i minskar cAMP och är mest betydelsefull i sinusnod, AV-nod och förmak. Effekten på ventrikulär kontraktilitet är mindre. Uttalat katekolaminpåslag kan överladda SR och öka spontan RyR2-medierad frisättning. Den efterföljande NCX-strömmen för in nettoladdning och kan orsaka fördröjda efterdepolarisationer, vilka vid tröskelöverskridande utlöser extraslag eller takykardi.

Regional, utvecklingsmässig och fysiologisk variation

Atriella myocyter är generellt mindre än ventrikulära och har glesare, mer varierande T-tubulisystem. Deras Ca²⁺-frisättning kan därför starta perifert och spridas mot cellcentrum. Atriella Ca²⁺-transienter är ofta mindre och avklingar snabbare. Förmak och kammare uttrycker också olika jonkanaler; den ultrasnabba fördröjda K⁺-strömmen I_Kur är särskilt förknippad med förmaksmyokard och har intresse som potentiellt förmaksselektiv farmakologisk måltavla.

Även inom ventrikelväggen finns skillnader mellan endokardiella, midmyokardiella och epikardiella celler. Variation i bland annat I_to och repolariserande K⁺-strömmar bidrar till regionala skillnader i aktionspotentialens form och duration. Purkinjeceller har stor diameter, snabb Nav1.5-medierad uppåtfas och omfattande elektrisk koppling, vilket gynnar snabb fortledning. De kan samtidigt uppvisa latent automaticitet och utgöra källa till ventrikulära arytmier.

Efter födelsen mognar myofibriller, mitokondrier, SR och T-tubuli. Metabolismen skiftar från större glykolytiskt beroende till övervägande oxidativ energiproduktion. Fetal–adult-skiften i myosin- och troponinisoformer förändrar ATPasaktivitet, kontraktionshastighet och Ca²⁺-känslighet. Omogna eller stamcellsderiverade kardiomyocyter saknar ofta vuxencellens välorganiserade T-tubulisystem och får därför andra Ca²⁺-transienter.

Art- och temperaturberoenden är betydande. Musens mycket höga fysiologiska hjärtfrekvens kräver kortare aktionspotential och annorlunda Ca²⁺-omsättning än människans. Fördelningen mellan SERCA och NCX skiljer sig mellan arter. Mätningar vid rumstemperatur ger långsammare kanal-, pump- och tvärbryggekinetik än vid kroppstemperatur. Resultat från mus, isolerade myocyter eller låg stimuleringsfrekvens kan därför inte direkt extrapoleras till human fysiologi.

Energetik och kopplingen mellan metabolism och kontraktion

ATP förbrukas huvudsakligen av myosin-ATPase under tvärbryggecykeln, av SERCA2a vid återupptag av Ca²⁺ och av Na⁺/K⁺-ATPase för återställning av Na⁺- och K⁺-gradienterna. Även övriga jonpumpar och cellulära underhållsprocesser kräver energi. Eftersom ATP-lagret är litet i förhållande till omsättningen måste produktion och förbrukning vara kontinuerligt kopplade.

Mer än 95 % av hjärtats ATP bildas normalt genom oxidativ fosforylering. Hjärtat har metabol flexibilitet och kan oxidera fettsyror, glukos, laktat och ketonkroppar. Vilket substrat som dominerar påverkas av födotillstånd, hormoner, arbetsbelastning och sjukdom. Fettsyror står ofta för en stor del av energin i det normala vuxna hjärtat, medan glukosanvändning kan öka vid insulinpåverkan eller ischemisk stress.

Kreatinfosfat–kreatinkinas-systemet överför högenergetiska fosfatgrupper mellan mitokondrier och ATP-förbrukande strukturer. Mitokondriellt kreatinkinas bildar kreatinfosfat, som diffunderar till myofibriller och membranpumpar där cytosoliska kreatinkinasisoformer regenererar ATP från ADP. Systemet bidrar till att hålla en hög lokal ATP/ADP-kvot trots snabb omsättning.

Myokardiet har hög syrgasextraktion redan i vila och ökad energiefterfrågan måste därför huvudsakligen mötas med ökat koronart blodflöde. Vid ischemi minskar oxidativ ATP-produktion och anaerob glykolys ökar. Laktat och H⁺ ansamlas, kontraktila proteiners Ca²⁺-känslighet minskar och ATP-beroende pumpar sviktar. Intracellulärt Na⁺ och därefter Ca²⁺ stiger. Kontraktil dysfunktion uppträder därför tidigt, innan irreversibel myocytnekros behöver ha utvecklats.

Patofysiologi, farmakologiska angreppspunkter och experimentella felkällor

Vid hjärtsvikt förekommer ofta reducerat SERCA2a-uttryck eller nedsatt pumpfunktion, ökad diastolisk RyR2-läckage och T-tubulär desorganisation. Följden blir mindre och mer osynkron systolisk Ca²⁺-frisättning samt långsammare diastolisk Ca²⁺-eliminering. Samtidigt kan ökat intracellulärt Na⁺ försämra NCX-medierad extrusion. Detta kombinerar systolisk svikt med diastolisk Ca²⁺-belastning och arytmibenägenhet.

RyR2- eller calsequestrinrelaterade mutationer kan orsaka katekolaminerg polymorf ventrikeltakykardi. Adrenerg stimulering ökar då SR-laddning och spontan frisättning, vilket genererar NCX-medierade fördröjda efterdepolarisationer. Sarkomermutationer, exempelvis i β-myosin, myosinbindande protein C eller troponin, kan ge hypertrofisk kardiomyopati genom förändrad kraftutveckling, energiförbrukning eller Ca²⁺-känslighet. Förändrad titinisoform eller fosforylering kan öka passiv styvhet och bidra till diastolisk dysfunktion.

Kalciumantagonisters kliniska effekt beror på vävnadsselektivitet och preparat; icke-dihydropyridiner kan ge tydlig negativ inotropi och bromsad AV-överledning. β-blockad minskar kronisk katekolaminbelastning och kan motverka Ca²⁺-överbelastning och remodellering. Digitalis har ett smalt terapeutiskt intervall eftersom samma mekanism som ökar inotropin också kan framkalla spontan Ca²⁺-frisättning och arytmi. Myosinhämmare kan minska patologisk hyperkontraktilitet vid vissa former av hypertrofisk kardiomyopati, medan myosinaktivatorer syftar till att stärka systolisk funktion utan att primärt öka cytosoliskt Ca²⁺.

Experimentella studier av kardiomyocyter kräver försiktig tolkning. Vid whole-cell patch clamp dialyserar pipettlösningen cytosolen och kan ändra koncentrationer av ATP, buffertar och signalproteiner. Ca²⁺-indikatorer binder själva Ca²⁺ och kan därmed buffra den signal som ska mätas. Fluorescensens relation till fri [Ca²⁺] är dessutom icke-linjär och påverkas av indikatorns affinitet, mättnad, compartimentering och kalibrering.

Isolerade myocyter kan förlora T-tubuli och cell–matrixkontakter, medan okontrollerad sarkomerlängd förändrar både aktiv och passiv kraft. Rumstemperatur, låg pacingfrekvens eller avvikande extracellulär Ca²⁺-halt kan ge resultat som skiljer sig markant från human in vivo-fysiologi. Relevanta studier bör därför redovisa temperatur, stimuleringsfrekvens, lösningssammansättning, sarkomerlängd, cellens strukturella kvalitet och vilken art och hjärtregion som undersökts.

Källor

• Cardiac muscle
• Hjärtmuskulatur
• Category:Cardiac muscle
• Cardiac muscle
• Bild: File:Cardiac muscle histology 400x.jpg — Alexander G. Cheroske, CC BY-SA 4.0
• Bild: File:1020 Cardiac Muscle.jpg — OpenStax, CC BY 4.0
• Bild: File:Cardiac Muscle.png — BruceBlaus, CC BY-SA 4.0