Numeriska kromosomavvikelser

Numeriska kromosomavvikelser omfattar förlust eller tillskott av enskilda kromosomer eller hela kromosomuppsättningar och uppkommer främst genom felaktig kromosomsegregation under meios eller mitos. De är en dominerande orsak till utebliven implantation och tidig graviditetsförlust och medför hos överlevande ett spektrum från lindrigt penetrerande könskromosomaneuploidi till svår multisystemsjukdom vid autosomal trisomi.

Definition, normal kromosomuppsättning och avgränsning

En normal human somatisk cell är diploid och innehåller 46 kromosomer: 22 par autosomer och ett par könskromosomer. Karyotypen anges som 46,XX respektive 46,XY. Gameter är haploida och innehåller 23 kromosomer, en från varje autosompar samt X eller Y. Vid fertilisation återställs det diploida kromosomantalet.

En numerisk kromosomavvikelse innebär att antalet hela kromosomer eller kompletta kromosomuppsättningar avviker från det normala. Aneuploidier omfattar exempelvis trisomi 21, där en hel kromosom 21 tillkommer, och monosomi X, där en könskromosom saknas. Polyploidi innebär i stället att hela det haploida kromosomsetet förekommer i fler än två kopior, såsom vid triploidi med 69 kromosomer.

Begreppet måste skiljas från partiell trisomi och partiell monosomi, där endast ett kromosomsegment förekommer i överskott respektive underskott. Dessa tillstånd orsakas vanligen av deletion, duplikation eller obalanserad translokation och klassificeras formellt som obalanserade strukturella kromosomavvikelser. En balanserad translokation eller inversion medför däremot ingen påvisbar nettoförlust eller nettovinst av kromosommaterial och är därför inte en numerisk avvikelse, även om den kan predisponera för obalanserade gameter.

Klassifikation: aneuploidi och polyploidi

Aneuploidi avser ett kromosomantal som inte är en exakt multipel av det haploida antalet 23. Vanligast är förlust eller tillskott av en kromosom. Mer komplexa former, exempelvis samtidiga trisomier av två olika kromosomer, förekommer framför allt i tidiga embryon och spontana aborter.

Nullisomi och fullständig autosomal tetrasomi är i praktiken oförenliga med normal embryonal utveckling. Tetrasomier hos levande födda gäller därför främst könskromosomer eller begränsade kromosomsegment. Dubbel aneuploidi kan exempelvis innebära en autosomal trisomi kombinerad med en könskromosomaneuploidi, men sådana kombinationer är ovanliga bland levande födda.

Avvikelsen är konstitutionell om den uppkommit i en gamet eller tidigt i embryogenesen och finns i alla eller en betydande andel av individens vävnader. En förvärvad numerisk avvikelse uppkommer senare i en somatisk cell och är begränsad till dess klonala avkomma. Förvärvad trisomi 8 ses exempelvis vid myeloiska neoplasier, och omfattande aneuploidi är typisk för många solida tumörer.

En homogen form består av en cytogenetiskt enhetlig cellinje, medan mosaicism innebär två eller flera cellinjer från samma zygot. En person kan exempelvis ha både 47,XX,+21 och 46,XX. Avvikelsens kliniska betydelse beror då inte bara på andelen aneuploida celler i det analyserade provet utan också på deras fördelning mellan organ.

Gen-dos, kromosombalans och fenotyp

En extra kromosom ökar antalet kopior av hundratals gener från två till tre, medan en monosomi reducerar antalet från två till en. För gener vars uttryck följer kopietalet kan trisomi därför ge ungefär 1,5 gånger normal genomisk dos. Sambandet är dock inte linjärt för alla gener, eftersom transkriptionsreglering, RNA-stabilitet, feedbacksystem och epigenetiska mekanismer delvis kan kompensera eller förstärka förändringen.

Konsekvensen sträcker sig utanför den avvikande kromosomen. Ändrad mängd av transkriptionsfaktorer, mikro-RNA, signalproteiner och kromatinregulatorer påverkar gener i hela genomet. Om en komponent i ett multiproteinkomplex produceras i överskott rubbas komplexets stökiometri; felveckade eller överflödiga proteiner behöver då brytas ned, vilket belastar proteostasen. Resultatet blir förändrat transkriptom, metabolism, cellcykelkontroll och differentiering.

Organutvecklingen är särskilt känslig eftersom embryonal morfogenes kräver tids- och dosmässigt koordinerade signaler. Avvikelser i neuralrör, hjärtseptation, kraniofacial utveckling och extremitetsmönstring kan därför uppstå trots att ingen enskild gen ensam förklarar hela fenotypen. Detta bidrar också till variabel expressivitet mellan individer med samma karyotyp.

Fullständiga autosomala monosomier och flertalet autosomala trisomier är embryonalt letala. Trisomier av de relativt genfattiga kromosomerna 13, 18 och 21 kan däremot vara förenliga med levande födsel. Kromosom 21 är den minsta autosomen, vilket begränsar den totala dosobalansen jämfört med trisomi av större, genrikare kromosomer.

Könskromosomaneuploidier tolereras bättre genom X-inaktivering: i celler med mer än en X-kromosom inaktiveras i regel alla utom en. Antalet Barr-kroppar motsvarar därför antalet X-kromosomer minus ett. Inaktiveringen är ofullständig; gener i de pseudoautosomala regionerna och andra gener som undgår X-inaktivering förblir doskänsliga. Detta förklarar både fenotypen vid 45,X och varför extra X-kromosomer successivt ökar sjukdomsbördan.

Uppkomstmekanismer vid meios och mitos

Under normal meios I parar sig homologa kromosomer och hålls samman genom chiasmata och cohesin. Homologerna separeras därefter till var sin dottercell. Under meios II separeras systerkromatiderna, så att varje mogen gamet får en kopia av varje kromosom.

Vid nondisjunktion i meios I går båda homologerna till samma dottercell. Efter meios II bildas då gameter med två homologer eller utan den aktuella kromosomen. Efter fertilisation uppstår trisomi respektive monosomi. Eftersom de två extra kopiorna vid trisomi härrör från olika homologa kromosomer kan genetiska markörer ofta användas för att fastställa att felet uppkom i meios I.

Vid nondisjunktion i meios II separeras inte systerkromatiderna. Två gameter får normalt kromosomantal, en får två kopior och en saknar kromosomen. Prematur separation av systerkromatider kan ge mer komplexa segregationsmönster. Vid anafasfördröjning når en kromosom eller kromatid inte dotterkärnan och går förlorad, vilket typiskt ger en monosom cellinje.

Mitotisk fel-segregation efter fertilisation ger mosaicism. Om felet sker vid den första klyvningsdelningen kan en stor andel av embryot påverkas; ett sent fel ger vanligen en mer vävnadsbegränsad cellinje. Trisomiförlust kan normalisera en trisom cell till 46 kromosomer. Om den kromosom som förloras är den enda som härrör från den ena föräldern återstår två kopior från den andra, det vill säga uniparental disomi.

Uniparental disomi kan vara kliniskt betydelsefull genom genomisk prägling, där genuttrycket beror på föräldraursprung, eller genom att en recessiv variant blir homozygot vid isodisomi. På motsvarande sätt kan monosomiräddning ske genom duplicering av den kvarvarande kromosomen och ge isodisomi. En cytogenetiskt normaliserad cellinje behöver därför inte vara genetiskt eller epigenetiskt normal.

Polyploidi: triploidi och tetraploidi

Triploidi innebär tre kompletta kromosomuppsättningar, vanligen 69,XXX, 69,XXY eller mer sällan 69,XYY. Diandri innebär att det extra setet är paternellt och orsakas oftast av dispermi, det vill säga att två spermier befruktar samma oocyt. En diploid spermie kan ge samma resultat. Digyni innebär ett extra maternellt set, vanligen efter fel i oocytens meios med kvarstående diploid oocyt.

Föräldraursprunget påverkar fenotypen genom genomisk prägling. Paternell triploidi är typiskt associerad med relativt välvuxet embryo men kraftigt förstorad, cystiskt förändrad placenta med partiell molakaraktär. Maternell triploidi ger oftare uttalad symmetrisk fetal tillväxthämning, relativ makrocefali och en liten, fibrotisk placenta. Överlappningen är betydande, och molekylär bestämning av föräldraursprung kan behövas.

Tetraploidi, exempelvis 92,XXXX, 92,XXYY eller 92,XXXY, kan uppkomma genom utebliven cytokines efter DNA-replikation. Andra mekanismer är endoreduplikation utan efterföljande mitos och mitotisk slippage, där en cell lämnar mitosen utan korrekt kromosomseparation. Cellfusion kan också skapa polyploida somatiska celler.

Fullständig triploidi leder nästan alltid till missfall, intrauterin fosterdöd eller neonatal död. Fullständig tetraploidi är ännu mer utvecklingshämmande och avbryts vanligen mycket tidigt. Mosaik diploidi–triploidi eller diploidi–tetraploidi kan i sällsynta fall medge längre överlevnad, men med betydande tillväxthämning, asymmetri och utvecklingsneurologisk påverkan.

Mosaicism, chimerism och vävnadsvariation

Mosaicism innebär minst två genetiskt skilda cellinjer som härstammar från samma zygot. Den kan uppkomma genom postzygotisk nondisjunktion, anafasfördröjning eller räddning av en ursprunglig aneuploidi. Ju tidigare felet inträffar, desto större är sannolikheten att flera groddblad och organ innehåller den avvikande cellinjen.

Andelen aneuploida celler i perifert blod är inte ett direkt mått på andelen i hjärna, hjärta, gonader eller hud. Cellinjer kan fördelas ojämnt under embryogenesen och utsättas för olika grad av selektion i olika vävnader. En cellinje med tillväxtnackdel kan exempelvis minska i blod över tid men kvarstå i långsamt omsatta vävnader. Fenotypen kan därför vara mer eller mindre uttalad än blodkaryotypen antyder.

Chimerism uppstår däremot när cellinjer från två olika zygoter förenas, exempelvis efter fusion av tidiga embryon eller genom vaskulärt cellutbyte mellan tvillingar. Detta skiljs från mosaicism genom genetiska markörer. Efter hematopoetisk stamcellstransplantation föreligger avsiktlig hematopoetisk chimerism, vilket måste beaktas vid provtagning.

Ett avvikande fynd i enstaka odlade celler kan vara laboratorieartefakt eller pseudomosaicism. Sann mosaicism kräver bekräftelse enligt laboratoriets cytogenetiska kriterier, ofta i flera celler eller oberoende kulturer. Vid klinisk misstanke trots normalt blodprov kan fibroblaster från hud, buccalceller, urinvägsepitel eller gonadvävnad vara mer informativa.

Placentabegränsad mosaicism innebär att en kromosomavvikelse finns i trofoblast eller annan placentavävnad men inte i fostret. Fenomenet är en central felkälla vid korionvilliprov och NIPT, eftersom båda huvudsakligen speglar placenta. Diskordanta fynd behöver därför ofta utredas med amniocentes, som analyserar celler med närmare fetalt ursprung.

Epidemiologi, ålderseffekt och reproduktiva utfall

Aneuploidi är betydligt vanligare vid konception än bland levande födda. Många aneuploida embryon implanteras aldrig, stannar i tidig utveckling eller aborteras innan graviditeten blivit kliniskt känd. Kromosomavvikelser kan påvisas i ungefär hälften av första trimesterns spontana aborter; autosomala trisomier och polyploidier utgör stora grupper.

Den starkaste etablerade riskfaktorn för meiotisk aneuploidi är maternell ålder. Primära oocyter etableras under fosterlivet och stannar i profas I fram till ovulation, ibland i flera årtionden. Under denna period försämras cohesinkomplex som håller samman systerkromatider och stabiliserar chiasmata. Åldersrelaterade förändringar i chiasmatas antal och läge kan ytterligare öka risken för felaktig orientering i den meiotiska spindeln.

När cohesin försvagas kan systerkromatider separera prematurt eller homologer förlora sin mekaniska koppling. Samtidigt blir spindelns kontrollsystem mindre effektivt, så att en oregelbundet fäst kromosom inte alltid stoppar celldelningen. Följden är en kraftig ökning av aneuploida oocyter och trisomigraviditeter med stigande maternell ålder, särskilt efter cirka 35 års ålder.

Sambandet med paternal ålder är betydligt svagare. Spermatogenesen pågår kontinuerligt och har andra kvalitetskontroller än oogenesen. Spermieaneuploidi kan dock vara ökad vid manlig infertilitet och har associerats med bland annat tobaksrökning samt yrkesmässig exponering för bensen, insekticider och perfluorerade ämnen. Sådana samband är inte likvärdiga med den starka och välbelagda maternella ålderseffekten.

Trisomi 21 – Downs syndrom

Downs syndrom orsakas i cirka 95 procent av fallen av fri trisomi 21, vanligen genom maternell meiotisk nondisjunktion. Ett karyotypexempel är 47,XX,+21. Omkring 3–4 procent orsakas av en Robertsonsk translokation som för in extra 21q-material, och ungefär 1–2 procent är mosaikformer. Den globala födelseincidensen är omkring 1 per 700 levande födda, men varierar med maternell åldersfördelning, prenatal screening och reproduktiva beslut.

En balanserad Robertsonsk translokationsbärare kan exempelvis ha karyotypen 45,XY,rob(14;21)(q10;q10). Ett barn med translokationsorsakad trisomi 21 har däremot extra 21q-material på derivatkromosomen och totalt tre funktionella kopior av 21q. Fri trisomi är oftast sporadisk med låg men förhöjd empirisk recidivrisk, medan translokationsformen kan medföra väsentligt högre och könsberoende recidivrisk. Föräldrakaryotypering är därför indicerad vid Robertsonsk trisomi 21.

Den typiska utvecklingsprofilen omfattar neonatal hypotoni, försenad motorisk och språklig utveckling samt intellektuell funktionsnedsättning av varierande grad. Medfödda hjärtfel är vanliga, särskilt atrioventrikulär septumdefekt. Gastrointestinala missbildningar omfattar bland annat duodenalatresi. Hörselnedsättning, refraktionsfel och annan synpåverkan kan ytterligare försämra utvecklingen om de inte identifieras.

Samsjukligheten omfattar tyreoideadysfunktion, obstruktiv sömnapné, celiaki och ökad infektionsbenägenhet. Risken är förhöjd för övergående abnorm myelopoes, akut megakaryoblastleukemi och akut lymfatisk leukemi. Överuttryck av gener på kromosom 21, däribland APP, bidrar till tidig Alzheimerpatologi och en hög risk för demens i vuxen ålder.

Uppföljningen bör vara strukturerad och livslång med hjärtbedömning, hörsel- och synkontroller, tyreoideaprover, tillväxt- och nutritionsbedömning samt uppmärksamhet på sömnapné, hematologisk sjukdom och kognitiv tillbakagång. Tidig habilitering, fysioterapi, kommunikationsstöd och anpassad pedagogik påverkar funktionsnivå och delaktighet.

Trisomi 18, trisomi 13 och övriga autosomala aneuploidier

Trisomi 18, Edwards syndrom, förekommer hos ungefär 1 per 5 000 levande födda. Typiska fynd är prenatal tillväxthämning, mikrocefali, framträdande occiput, små käkar, lågt sittande öron, knutna händer med överlappande fingrar och så kallade rocker-bottom-fötter. Hjärtfel, njurmissbildningar, matningssvårigheter, apnéer och central utvecklingspåverkan är vanliga.

Trisomi 13, Pataus syndrom, förekommer hos ungefär 1 per 5 000–10 000 levande födda. Fenotypen präglas ofta av holoprosencefali eller annan svår CNS-missbildning, mikroftalmi, läpp-käk-gomspalt, postaxial polydaktyli, skalpdefekter samt hjärt- och njurmissbildningar. Respiratorisk instabilitet, epilepsi och svåra matningsproblem är frekventa.

Båda tillstånden har hög intrauterin och neonatal mortalitet, men överlevnaden varierar. En mindre grupp barn lever längre än ett år, särskilt vid mosaik eller partiell trisomi, och prognosen kan inte reduceras till ett enskilt medianvärde. Flickor är överrepresenterade bland levande födda med trisomi 18, sannolikt genom könsskillnader i prenatal selektion.

Full trisomi ger generellt svårare fenotyp än mosaikform, men blodets mosaikandel förutsäger inte säkert funktionsnivån. Partiell trisomi 13 eller 18 är en strukturell obalans och fenotypen bestäms av det duplicerade segmentets storlek och geninnehåll. Andra fullständiga autosomala trisomier ses vanligen endast i placenta, i missfall eller som vävnadsbegränsad mosaicism.

Monosomi X – Turners syndrom

Turners syndrom omfattar full monosomi X, 45,X, mosaiker såsom 45,X/46,XX och strukturella X-avvikelser, exempelvis isokromosom Xq eller ring-X. Incidensen är cirka 1 per 2 000–2 500 levande födda flickor, men endast en liten andel 45,X-konceptioner överlever till födelsen. Många förloras under första eller andra trimestern.

Kortvuxenheten beror till stor del på haploinsufficiens av SHOX i den pseudoautosomala regionen. Gener som undgår X-inaktivering bidrar till övrig fenotyp. Prenatalt eller neonatalt kan cystiskt hygrom och lymfödem ge nackveck, lågt hårfäste och bred bröstkorg. Gonaddysgenesi med accelererad follikelförlust leder ofta till hypergonadotrop hypogonadism, utebliven eller ofullständig pubertet och infertilitet.

Kardiovaskulära manifestationer omfattar bikuspid aortaklaff, aortakoarktation, hypertension och aortadilatation med risk för dissektion. Njuranomalier, exempelvis hästskonjure, är överrepresenterade. Autoimmun tyreoideasjukdom, celiaki, hörselnedsättning, metabol risk och leverenzymstegring kräver långsiktig övervakning.

Tillväxthormon kan förbättra slutlängden, och östrogenbehandling används för pubertetsinduktion och benhälsa vid ovarialsvikt. En del mosaikpatienter har spontan pubertet och fertilitet, men graviditet kräver noggrann kardiovaskulär riskbedömning. Y-kromosommaterial ska aktivt identifieras vid virilisering eller lämplig karyotyp, eftersom det medför ökad risk för gonadoblastom och kan motivera gonadektomi.

Övriga könskromosomaneuploidier

Könskromosomaneuploidier är ofta underdiagnostiserade eftersom penetransen är variabel och många saknar tydliga medfödda missbildningar. Fenotypen påverkas av X-inaktivering, gener som undgår inaktivering och förändrad dos av pseudoautosomala gener. Mosaicism kan ytterligare modifiera pubertet, fertilitet och neurokognitiv profil.

Vid Klinefelters syndrom, 47,XXY, uppkommer den extra X-kromosomen genom maternell eller paternell nondisjunktion. Testikulär fibros och förlust av germinalepitel ger små testiklar, lågt testosteron, höga gonadotropiner och vanligen azoospermi. Puberteten kan börja spontant men androgeniseringen blir ofta ofullständig. Gynekomasti, låg muskelmassa, osteopeni och metabol samsjuklighet förekommer. Testosteronsubstitution och fertilitetsbedömning, ibland med testikulär spermieextraktion, är centrala delar av vården.

Vid 47,XXX inaktiveras två X-kromosomer, men överuttryck av gener som undgår inaktivering kan ge långvuxenhet och subtil neurokognitiv påverkan, särskilt inom språk, exekutiv funktion och motorik. Pubertet och fertilitet är ofta normala, men prematur ovarialsvikt förekommer. 47,XYY ger vanligen normal pubertet och fertilitet. Individerna är ofta långa och har ökad förekomst av språkförsening, motorisk klumpighet, ADHD och autismspektrumdrag, men aggressivitet är inte ett definierande drag.

Mosaiker som 46,XY/47,XXY kan ha lindrigare gonadal påverkan. Vid 48,XXYY, 48,XXXY och 49,XXXXY ökar svårighetsgraden gradvis med antalet extra X-kromosomer trots X-inaktivering. Orsaken är ofullständig inaktivering, högre dos av pseudoautosomala gener och större sannolikhet för störd utveckling och medfödda missbildningar.

Prenatal screening och invasiv diagnostik

Prenatal screening ger en sannolikhetsbedömning och är inte diagnostisk. Kombinerad första trimester-screening använder maternell ålder, ultraljudsmarkörer såsom nackuppklarning och biokemiska markörer. Den utförs vanligen kring graviditetsvecka 11–14. Riktat ultraljud kan identifiera strukturella missbildningar och mjuka markörer men kan varken bekräfta eller säkert utesluta aneuploidi.

NIPT analyserar cellfritt DNA i maternell plasma. Det DNA som tillskrivs graviditeten kommer huvudsakligen från apoptotisk trofoblast och speglar därför placenta snarare än fostret direkt. Från omkring graviditetsvecka 10 kan metoden användas för screening av framför allt trisomi 21, 18 och 13. Sensitiviteten är högst för trisomi 21 och överstiger i många validerade upplägg 99 procent; prestandan är lägre för trisomi 18 och särskilt trisomi 13.

Det positivt prediktiva värdet är prevalensberoende. Ett positivt svar hos en gravid med låg grundrisk har större sannolikhet att vara falskt positivt än samma svar i en högriskpopulation, även om sensitivitet och specificitet är höga. Positiv NIPT ska därför bekräftas invasivt innan irreversibla kliniska beslut fattas.

Vanliga felkällor är låg fetal fraktion, placentabegränsad mosaicism, vanishing twin, maternell könskromosommosaicism och maternella kopietalsvarianter. Sällsynt kan en maternell malignitet ge multipla avvikande kromosomsignaler. Fetma, tidig gestationsålder och vissa läkemedels- eller sjukdomstillstånd kan bidra till låg fetal fraktion och uteblivet analyssvar.

Korionvilliprov tas vanligen i graviditetsvecka 10–13 och analyserar placenta. Amniocentes utförs vanligen från cirka vecka 15 och analyserar celler i fostervatten. Båda är diagnostiska provtagningar men medför en liten procedurrelaterad missfallsrisk; den individuella risken påverkas av operatörserfarenhet och kliniska omständigheter.

QF-PCR eller snabb-FISH kan ge snabbt svar för utvalda kromosomer, vanligen 13, 18, 21, X och Y, men utesluter inte andra avvikelser. Fullständig karyotyp visar kromosomantal och större strukturella rearrangeringar. Kromosomarray har högre upplösning för kopietalsavvikelser och är särskilt relevant vid ultraljudspåvisade missbildningar. Vid misstänkt placentamosaik efter korionvilliprov kan amniocentes behövas för närmare bedömning av fostrets karyotyp.

Postnatal cytogenetik, metodval och nomenklatur

Postnatal kromosomdiagnostik är indicerad vid multipla medfödda missbildningar, avvikande tillväxt, utvecklingsneurologisk funktionsnedsättning, primär amenorré, försenad eller avvikande pubertet, infertilitet och klinisk misstanke om ett specifikt kromosomsyndrom. Perifert blod är vanligast, men hudfibroblaster, buccalceller, benmärg eller annan vävnad kan behövas vid misstänkt mosaicism eller hematologisk neoplasi.

En karyotyp görs genom odling av celler, metafasstopp, hypotonsvällning, fixering och kromosombandning. Metoden ger en översikt över hela kromosomuppsättningen och kan visa Robertsonska translokationer som en array missar. Array är däremot bättre för submikroskopiska kopietalsavvikelser. Ingen enskild metod utesluter alla former av mosaicism.

ISCN-nomenklatur anger först totalt kromosomantal, därefter könskromosomer och sedan avvikelsen. Exempel är:

• 47,XY,+18: manlig karyotyp med trisomi 18.
• 45,X: monosomi X.
• 47,XX,+21: kvinnlig karyotyp med fri trisomi 21.
• mos 47,XX,+21[20]/46,XX[10]: mosaik med 20 analyserade trisoma och 10 normala celler.
• 69,XXY: triploidi.
• 92,XXYY: tetraploidi.

Antalet analyserade celler påverkar möjligheten att upptäcka låggradig mosaicism. Fler celler behöver analyseras när klinisk misstanke kvarstår eller när en avvikande cellinje påvisats i låg andel. Ett normalt blodprov innebär endast att avvikelsen inte påvisats över metodens detektionsgräns i blod; det utesluter inte mosaicism i hud, CNS, gonader eller placenta.

Kliniskt omhändertagande, prognos och genetisk vägledning

Handläggningen börjar med att verifiera fyndet, fastställa om avvikelsen är fri, translokationsbunden eller mosaik och kartlägga fenotypen. Bedömningen bör omfatta tillväxt, utveckling, hjärta, njurar, CNS, syn, hörsel, endokrin funktion och reproduktionsorgan utifrån den aktuella karyotypen. Akuta missbildningar och nutritions- eller andningsproblem prioriteras.

Långtidsvården är syndromspecifik. Den kan omfatta hjärtkirurgi, endokrin substitutionsbehandling, habilitering, kommunikationsstöd, neuropsykiatrisk bedömning, hörsel- och synrehabilitering samt fertilitetsbevarande rådgivning. Vid trisomi 13 och 18 bör behandlingsnivån individualiseras. Palliativ vård, begränsning av intensivvård och livsförlängande kirurgi är inte ömsesidigt givna val utan ska diskuteras utifrån barnets tillstånd, förväntad nytta, belastning och familjens värderingar.

Recidivrisken är karyotypberoende. Fri trisomi är vanligen sporadisk, men efter en trisomigraviditet finns en empiriskt förhöjd risk utöver den åldersrelaterade bakgrundsrisken. Vid Robertsonsk translokation, annan strukturell rearrangering eller misstänkt familjär avvikelse ska föräldrakaryotypering erbjudas. Recidivrisken varierar med involverade kromosomer, vilken förälder som är bärare och möjliga meiotiska segregationsmönster.

Reproduktiva alternativ omfattar ny graviditet med prenatal screening eller invasiv fosterdiagnostik, IVF med PGT-SR vid strukturell rearrangering och i vissa sammanhang PGT-A för bedömning av embryonal aneuploidi. PGT-A är en screening av biopsierade trofektodermceller och kan påverkas av embryonal mosaicism; resultatet garanterar därför inte en euploid graviditet. Donerade gameter och avstående från genetiskt relaterad graviditet är ytterligare alternativ.

Genetisk vägledning ska vara informerad och icke-direktiv. Familjen behöver förstå analysens säkerhet, möjliga felkällor, prognosens variationsbredd och vilka handlingsalternativ som finns. Särskild försiktighet krävs vid mosaicism, eftersom cellandelen i provet sällan ger en exakt prognos för neurokognitiv funktion, organpåverkan eller framtida fertilitet.

Källor

• Chromosome abnormality
• Kromosomavvikelse
• Chromosome abnormality
• Bild: Numerical chromosome aberration.png — Xenah, CC BY-SA 4.0