Överkänslighetsreaktion typ III (immunkomplexmedierad)

Typ III-överkänslighet uppkommer när lösliga immunkomplex undgår normal elimination, deponeras i kärl och vävnader eller bildas lokalt och utlöser komplement- och Fc-receptorberoende inflammation. Den kliniska bilden spänner från lokal Arthusreaktion till systemisk vaskulit, artrit och immunkomplexglomerulonefrit. Skadans lokalisation och svårighetsgrad bestäms av antigenbelastning, immunkomplexens fysikaliska egenskaper, clearancekapacitet och vilka vävnader som exponeras.

Definition, avgränsning och nomenklatur

Typ III-överkänslighet, eller immunkomplexmedierad överkänslighet, definieras som inflammatorisk vävnadsskada orsakad av komplex mellan lösliga antigen och antikroppar. Komplexen kan bildas i cirkulationen och därefter deponeras, men de kan också uppstå lokalt när cirkulerande antikropp möter antigen i exempelvis glomerulus, kärlvägg eller alveolärt interstitium. Patogeniciteten beror inte enbart på att immunkomplex finns, utan på att de kvarstår, lokaliseras till känslig vävnad och aktiverar komplement samt Fc-receptorbärande inflammatoriska celler.

Antikropparna är vanligen IgG eller IgM, vilka effektivt kan aktivera den klassiska komplementvägen när de sitter tätt i ett immunkomplex. IgA-komplex är särskilt viktiga vid IgA-vaskulit och IgA-nefropati, där andra komplementvägar och receptormekanismer också bidrar. Den slutliga vävnadsskadan medieras framför allt av neutrofiler, monocyter och makrofager genom proteaser, reaktiva syreföreningar, cytokiner och prokoagulatoriska mekanismer.

Gell–Coombs-klassifikationen skiljer fyra idealtypiska mekanismer:

Gränsen mellan typerna är inte absolut. Anti-GBM-sjukdom är exempelvis typ II eftersom antikroppen binder ett fast antigen i glomerulärt basalmembran, medan lupusnefrit främst präglas av granulära immunkomplexdepositioner och klassificeras som typ III. Reumatoid artrit och hypersensitivitetspneumonit har däremot blandad patogenes med både immunkomplex- och cellmedierade komponenter. Klassifikationen är därför pedagogiskt och mekanistiskt värdefull men ersätter inte sjukdomsspecifik patofysiologi.

Normal bildning och elimination av immunkomplex

Immunkomplex bildas fysiologiskt under normala humorala immunsvar. När antikropp binder ett mikrobiellt antigen eller annat lösligt antigen underlättas neutralisering och elimination. Att påvisa immunkomplex i blod innebär därför inte i sig sjukdom; det avgörande är relationen mellan bildning, fysikalisk form, cirkulationstid och elimination.

Komplementfragment, framför allt C3b och dess nedbrytningsprodukter, kovalent binds till komplexen och fungerar som opsoniner. Komplementbelagda immunkomplex fångas av komplementreceptor 1, CR1/CD35, på erytrocyter. Erytrocyterna fagocyterar inte komplexen utan transporterar dem genom cirkulationen till lever och mjälte. Där överförs de till Kupfferceller respektive makrofager i mjältens röda pulpa, som tar upp materialet via Fc- och komplementreceptorer.

Fc-receptorbindningen är central för den faktiska fagocytosen, medan komplementopsonisering effektiviserar infångning och transport. Efter upptag bryts antigen och antikropp ned i fagolysosomer. Erytrocyten kan därefter återgå till cirkulationen utan det transporterade komplexet. Detta system begränsar både komplexens cirkulationstid och sannolikheten för att de ska fastna i kärlväggar eller filtrerande vävnader.

Clearance påverkas av flera värdfaktorer:

• lever- och mjältfunktion,
• antal och funktion av CR1-molekyler på erytrocyter,
• Fc- och komplementreceptorfunktion hos fagocyter,
• det mononukleära fagocytsystemets kapacitet,
• intakta tidiga komponenter i den klassiska komplementvägen,
• immunkomplexens storlek och grad av opsonisering.

Brist på tidiga klassiska komplementkomponenter, särskilt C1q, C2 eller C4, kan paradoxalt öka risken för immunkomplexsjukdom. Trots att mindre komplementaktivering i teorin skulle kunna minska inflammation försämras samtidigt solubilisering, opsonisering och clearance av komplex samt borttagning av apoptotiskt material. Resultatet kan bli långvarig antigenexponering och autoimmunitet, vilket är en viktig förklaring till kopplingen mellan tidig komplementbrist och SLE-liknande sjukdom.

Immunkomplexens bildning, storlek och löslighet

Ett multivalent antigen bär flera epitoper och kan därför binda flera antikroppsmolekyler. IgG är bivalent, medan pentamert IgM har hög funktionell valens. När antigen och antikropp korsbinder varandra uppstår tredimensionella gitter. Hur långt gittret växer avgör om komplexet förblir litet och lösligt, blir stort men cirkulerande eller precipiterar.

Antigen–antikroppskvoten är särskilt betydelsefull. Vid ekvivalens, där mängderna bindningsbara antigenepitoper och antikroppsparatoper är ungefär balanserade, kan omfattande gitter bildas. Dessa komplex är stora, binder flera opsoniner och Fc-receptorer och elimineras vanligen effektivt. Om de bildas lokalt i hög koncentration kan de dock precipitera och utlösa kraftig inflammation.

Vid antigenöverskott finns för få antikroppar för att bygga stora sammanhängande gitter. Små, lösliga komplex dominerar då och kan cirkulera längre, passera genom kärlvägg eller fastna i filtrerande strukturer. Detta är ett typiskt scenario vid kvarstående infektion, kontinuerlig tillförsel av främmande protein eller fortgående frisättning av autoantigen. Även vid uttalat antikroppsöverskott kan mindre komplex bildas, men stora och intermediära komplex brukar generellt opsoniseras och avlägsnas mer effektivt än små komplex i antigenöverskott.

Affinitet beskriver styrkan i en enskild antigen–antikroppsbindning, medan aviditet är den sammanlagda bindningsstyrkan i ett multivalent komplex. Laddning, hydrofobicitet och antigenets vävnadsaffinitet påverkar dessutom var komplexen hamnar. Positivt laddade antigen eller komplex kan lättare interagera med negativt laddade komponenter i basalmembran.

IgA-komplex är ett kliniskt viktigt undantag från den typiska betoningen på IgG och IgM. Vid IgA-vaskulit och IgA-nefropati förekommer framför allt IgA1-innehållande komplex med benägenhet att deponeras i små kärl respektive glomerulärt mesangium. Den klassiska komplementvägen behöver då inte dominera; fynd av mesangialt C3 med frånvaro eller ringa mängd C1q är förenligt med aktivering via alternativa och lektinberoende mekanismer.

Varför immunkomplex persisterar och deponeras

Persistens uppstår när komplexbildningen överstiger eliminationskapaciteten. Hög eller kontinuerlig antigenbelastning kan ses vid kronisk infektion, endokardit, autoimmun frisättning av kärnantigen eller upprepad exponering för inhalerade eller terapeutiska proteiner. Det mononukleära fagocytsystemet kan då mättas, så att även normalt fungerande lever- och mjältmakrofager inte hinner avlägsna allt material.

Låg antikroppsaffinitet och små komplex i antigenöverskott försvårar effektiv infångning. Nedsatt fagocytfunktion, reducerat uttryck av erytrocyt-CR1, lever- eller mjältdysfunktion samt brist på C1q, C2 eller C4 kan ytterligare förlänga cirkulationstiden. Komplementbrist försämrar också hanteringen av apoptotiskt material, vilket ökar tillgången till intracellulära autoantigen och kan upprätthålla komplexbildningen.

Depositionen är inte slumpmässig. Särskilt utsatta är vävnader där plasma filtreras under högt tryck, där blodflödet är turbulent eller där kärlpermeabiliteten är hög:

• glomeruli,
• postkapillära venoler i huden,
• synovium,
• pulmonell mikrocirkulation,
• andra småkärlsbäddar med långsam passage eller uttalad filtration.

I glomeruli kombineras högt hydrostatiskt tryck, stor filtrationsyta och specialiserade basalmembran. I synovium underlättar vätskeutbytet passage av lösliga komplex, medan hudens postkapillära venoler är mottagliga för permeabilitetsökning och leukocytrekrytering. Turbulens och lokala flödesförändringar kan öka kontakten mellan komplex och endotel.

Komplexens storlek, laddning och affinitet till matrixkomponenter påverkar slutligen deras position i vävnaden. Kärlväggsbundna eller subendoteliala komplex är lätt åtkomliga för cirkulerande inflammatoriska celler och ger därför ofta kraftig inflammation. Subepiteliala glomerulära depositioner ligger mer avskilt från blodbanan men kan genom komplementaktivering och podocytskada orsaka uttalad proteinuri.

Komplement- och Fc-receptorberoende inflammation

När IgG- eller IgM-innehållande komplex har bildats i tillräcklig täthet kan C1q binda antikropparnas Fc-delar. Detta aktiverar C1r och C1s, varefter C4 och C2 klyvs. Komplexet C4b2a fungerar som den klassiska vägens C3-konvertas och klyver C3 till C3a och C3b. C3b opsoniserar komplexet och deltar även i bildningen av C5-konvertas, vilket leder till C5a och C5b.

C3a och framför allt C5a fungerar som anafylatoxiner. De ökar kärlpermeabiliteten direkt och via mastcellsaktivering, vilket möjliggör ökat utträde av plasmaproteiner och ytterligare immunkomplex. C5a är dessutom en potent kemotaktisk och aktiverande signal för neutrofiler. Lokal produktion av kemokiner från endotel, mastceller, monocyter och vävnadsmakrofager förstärker rekryteringen.

Neutrofiler binder komplexbundet IgG via aktiverande Fcγ-receptorer, där FcγRIIA och FcγRIIIB är betydelsefulla. Samtidig signalering från Fc-receptorer, komplementreceptorer och C5a-receptorn ger adhesion, respiratorisk burst, degranulering och frisättning av inflammatoriska mediatorer. Experimentella modeller talar för att Fc-receptorsignaleringen ofta är den centrala effektormekanismen, medan komplement—särskilt C5a—förstärker och organiserar svaret.

C5b initierar bildningen av terminalt komplementkomplex, C5b–9 eller membranattackkomplexet. Det kan skada känsliga cellmembran och i sublytiska mängder aktivera endotel- och parenkymceller. Vid typ III-reaktioner är membranattackkomplexet emellertid vanligen en kompletterande mekanism; vävnadsskadan kan inte reduceras till direkt komplementlys. Neutrofil- och makrofagaktivering via Fc-receptorer är ofta viktigare.

Komplementaktivering kan förbruka C3 och C4, vilket ger hypokomplementemi vid utbredd eller pågående sjukdom. Serumkoncentrationerna speglar dock balansen mellan syntes och konsumtion och behöver inte följa den lokala aktiviteten exakt. En begränsad hud- eller njurprocess kan därför föreligga trots normala systemiska komplementnivåer.

Cellulär vävnadsskada, trombos och fibros

När neutrofiler möter ett fritt, opsoniserat komplex kan detta fagocyteras. Ett komplex som sitter fast i kärlvägg eller basalmembran är däremot för stort eller felorienterat för fullständigt upptag. Neutrofilen försöker då fagocytera ett ytbundet mål men tömmer i stället granula och reaktiva produkter extracellulärt, så kallad frustrerad fagocytos.

Azurofila och specifika granula frisätter bland annat elastas, kollagenas och myeloperoxidas. NADPH-oxidasberoende respiratorisk burst genererar reaktiva syreföreningar som oxiderar membranlipider, proteiner och matrix. Neutrofila extracellulära fällor, NET, kan fånga antigen men tillför samtidigt DNA, histoner och granulaenzymer som skadar endotel och kan förstärka autoimmunitet.

Endotelskadan blottlägger subendotelial matrix och aktiverar trombocyter. Inflammatoriska cytokiner och vävnadsfaktor skiftar kärlytan mot ett prokoagulatoriskt tillstånd, samtidigt som lokala antikoagulatoriska mekanismer försvagas. Följden kan bli fibrinutfällning, mikrotromber, små blödningar och ischemi. I kärlväggen ses vid svår skada fibrinoid nekros, där fibrin, plasmaproteiner, immunglobulin och nekrotiskt material bildar en starkt eosinofil struktur.

Akut inflammation kan gå tillbaka om antigenet elimineras. Vid kvarstående antigenemi fortsätter däremot rekryteringen av monocyter och makrofager. Dessa producerar cytokiner, tillväxtfaktorer och bland annat TGF-β, som stimulerar fibroblastaktivering och differentiering till myofibroblaster. Ökad deposition av kollagen och annan extracellulär matrix leder till ärrbildning.

Kliniskt innebär denna övergång att en initialt reversibel inflammatorisk funktionsnedsättning kan bli permanent. I njuren kan upprepade eller långvariga glomerulära skador ge glomerulos, tubulointerstitiell fibros och kronisk njursjukdom. Motsvarande remodellering i lungor eller kärl kan ge bestående diffusionsstörning, restriktivitet respektive ischemisk organskada.

Lokala och systemiska reaktionsmönster

Arthusreaktionen är prototypen för en lokal typ III-reaktion. Den uppstår när antigen injiceras i vävnad hos en redan immuniserad individ med cirkulerande antikropp. Antigenet möter då antikropp lokalt, varpå immunkomplex bildas i och omkring små kärl. Komplementaktivering, neutrofilrekrytering och ökad permeabilitet ger en lokal nekrotiserande småkärlsvaskulit.

Reaktionen börjar vanligen efter cirka 4–12 timmar, alltså senare än IgE-medierad kvaddelreaktion men snabbare än ett primärt T-cellssvar. Typiska fynd är smärta, erytem, värmeökning, induration och ödem. Vid kraftig reaktion kan trombos, petekiala blödningar, ulceration eller lokal nekros tillkomma.

Klassisk serumsjuka är den systemiska motsvarigheten. Efter en första tillförsel av ett främmande protein krävs tid för primär antikroppsbildning. Symtomen debuterar därför typiskt efter 7–14 dagar, när antigen fortfarande finns kvar samtidigt som antikroppsnivån stiger. Komplex bildas i antigenöverskott, cirkulerar och deponeras i hud, leder, njurar och andra kärlbäddar.

Vid reexponering finns immunologiskt minne och reaktionen kan börja inom några dagar. Feber, utslag, artralgi eller artrit och lymfadenopati är klassiska manifestationer; proteinuri eller hematuri anger njurengagemang. När antigenet eliminerats upphör ny komplexbildning och en okomplicerad episod är vanligen övergående.

Detta skiljer sig från kronisk antigenemi, exempelvis vid persisterande infektion eller autoimmun sjukdom. Där fortsätter immunkomplex att bildas och deponeras, vilket ger återkommande eller fortskridande inflammation. Sjukdomsbilden bestäms då mindre av en enskild exponering och mer av långvarig balans mellan antigenproduktion, antikroppssvar och clearance.

Histopatologi och organbundna skadebilder

Den typiska kutana lesionen är leukocytoklastisk småkärlsvaskulit. Histologiskt ses neutrofiler i och kring postkapillära venoler, svullna eller skadade endotelceller, erytrocytextravasering och fibrin i kärlväggen. Fragmenterade neutrofilkärnor bildar så kallat kärndamm eller leukocytoklasi. Uttalad skada ger fibrinoid nekros och ibland trombos.

Direkt immunfluorescens kan visa granulära depositioner av immunglobulin och komplement kring små kärl. Vid IgA-vaskulit är kärlväggsdominerad IgA-deposition diagnostiskt betydelsefull i rätt kliniskt sammanhang. En äldre lesion kan emellertid ha förlorat immunglobulindepositioner och domineras av ospecifik inflammation, varför färsk lesion bör väljas för provtagning.

I njuren varierar mönstret med depositionernas lokalisation och sjukdomens fas:

Ljusmikroskopiskt kan immunkomplexglomerulonefrit ge mesangial, endokapillär eller membranoproliferativ hypercellularitet. Neutrofiler kan vara framträdande vid infektionassocierad glomerulonefrit. Brott i kapillärväggen med fibrinläckage till Bowmans rum stimulerar parietala epitelceller och inflammatoriska celler, vilket kan ge halvmånebildning och snabbt progredierande njurfunktionsnedsättning.

Immunfluorescens visar vanligen ett granulärt mönster av immunglobulin och komplement, eftersom depositionerna ligger som separata aggregat. Detta kontrasterar mot den jämna, linjära IgG-infärgningen längs glomerulärt basalmembran vid anti-GBM-sjukdom. Elektronmikroskopi kan lokalisera elektrontäta depositioner och bidra till klassificering, men fynden måste alltid tolkas tillsammans med ljusmikroskopi, immunfluorescens, serologi och klinik.

Kliniska manifestationer efter organsystem

Systemisk immunkomplexsjukdom ger ofta ospecifika inflammationssymtom såsom feber, trötthet, sjukdomskänsla, myalgi och lymfadenopati. CRP och SR kan vara förhöjda men skiljer inte mekanismen från infektion, annan vaskulit eller läkemedelsreaktion. Tidsförloppet och kombinationen av hud-, led- och njurmanifestationer är mer vägledande.

Hudengagemang kan ge urtikariella lesioner, makulopapulöst exantem eller palpabel purpura. Palpabiliteten beror på inflammation och ödem kring små kärl, medan purpuran orsakas av erytrocytextravasering. Urtikariell vaskulit bör misstänkas när enskilda lesioner kvarstår, är ömma eller brännande och lämnar purpura eller hyperpigmentering. Lederna kan uppvisa artralgi, stelhet eller klinisk artrit, ofta i flera leder.

Njurskada manifesteras av:

• mikroskopisk eller makroskopisk hematuri,
• dysmorfa erytrocyter och erytrocytcylindrar,
• albuminuri eller annan proteinuri,
• ödem och hypertoni,
• sjunkande eGFR och stigande kreatinin,
• oliguri vid svår glomerulär skada.

Nefritiskt syndrom domineras av hematuri, hypertoni, vätskeretention och nedsatt filtration, medan uttalad podocytskada kan ge nefrotisk proteinuri. Blandformer förekommer. Kreatinin kan initialt vara normalt trots aktiv glomerulonefrit, varför urinstatus och albumin- eller proteinkvantifiering är nödvändiga.

Vid IgA-vaskulit är buksmärta vanligt och kan åtföljas av gastrointestinal blödning. Tarmväggsödem och småkärlsvaskulit kan ge betydande smärta och i svåra fall kirurgiska komplikationer. Pulmonellt engagemang kan ge hosta, dyspné och hypoxemi; hemoptys kan saknas trots alveolär blödning.

Alarmsymtom är oliguri, snabbt stigande kreatinin, nytillkommen svår hypertoni, hemoptys, fallande hemoglobin med lunginfiltrat, hypoxemi, uttalad buksmärta, gastrointestinal blödning och fokalneurologiska tecken. Dessa fynd talar för allvarlig organvaskulit, snabbt progredierande glomerulonefrit eller lung–njursyndrom och kräver skyndsam specialistbedömning.

Sjukdomar där immunkomplex är patogenetiskt relevanta

Systemisk lupus erythematosus är en prototypisk immunkomplexsjukdom. Autoantikroppar mot bland annat dubbelsträngat DNA och andra nukleära antigen bildar komplex som kan deponeras i glomeruli, hud, leder och kärl. Vid aktiv lupusnefrit ses ofta konsumtion av C3 och C4 samt stigande anti-dsDNA, men laboratoriemönstret varierar. Njursjukdomen klassificeras histopatologiskt eftersom behandling och prognos beror på lesionernas typ och utbredning.

Infektionassocierad glomerulonefrit kan uppkomma under eller efter infektion. Poststreptokockglomerulonefrit följer typiskt efter streptokockinfektion och ger nefritiskt syndrom med lågt C3. Vid endokarditassocierad nefrit kan kontinuerlig antigenemi driva immunkomplexbildning; infektionen kan samtidigt ge feber, anemi, embolier och positiva blododlingar. Immunsuppression utan adekvat infektionsbehandling kan då vara farlig.

IgA-vaskulit orsakas av IgA-dominerade depositioner i små kärl och ger typiskt palpabel purpura, artralgi eller artrit, buksmärta och njurengagemang. IgA-nefropati har närbesläktad glomerulär patofysiologi men saknar ofta den systemiska vaskulitbilden. Renal prognos bestäms bland annat av proteinurins omfattning, blodtryck, njurfunktion och kroniska biopsifynd.

Kryoglobuliner är immunglobuliner eller immunkomplex som precipiterar vid lägre temperatur och återlöses vid uppvärmning. Blandade kryoglobuliner kan ge komplementkonsumtion, palpabel purpura, neuropati, artralgi och membranoproliferativ glomerulonefrit. Tillståndet kan vara associerat med infektion, autoimmunitet eller lymfoproliferativ sjukdom.

Klassisk serumsjuka har historiskt orsakats av heterologa antiserum men kan även förekomma efter vissa läkemedel och biologiska preparat. Den ska skiljas från serumsjukeliknande reaktion, som kan ge feber, utslag och ledmanifestationer men vanligen saknar påvisade immunkomplex, hypokomplementemi och typisk njurpåverkan. Begreppen är därför inte synonyma.

Vid reumatoid artrit kan immunkomplex innehållande reumatoid faktor bidra till synovit och extraartikulär vaskulit, men sjukdomen är inte en renodlad typ III-reaktion. Hypersensitivitetspneumonit innefattar också immunkomplexbildning efter inhalerat antigen, särskilt i akuta faser, men kronisk sjukdom präglas i hög grad av T-cells- och makrofagmedierad inflammation samt fibros.

Klinisk diagnostik och differentialdiagnoser

Anamnesen ska kartlägga läkemedel, antiserum, immunglobulin, biologiska preparat, vaccination, infektioner och inhalerade antigen. Tidssambandet är centralt: minuter talar främst för typ I-reaktion, en lokal reaktion efter 4–12 timmar kan vara Arthusreaktion och systemiska symtom efter 7–14 dagar passar med primär serumsjuka. Reexponering kan ge kortare latens.

Undersökningen omfattar temperatur, blodtryck, puls, saturation och vätskestatus samt noggrann bedömning av hud, slemhinnor, leder, lymfkörtlar, hjärta och lungor. Ödem, hypertoni och minskad diures talar för njurengagemang. Purpurans distribution, om lesionerna är palpabla och om urtikariella lesioner kvarstår bör dokumenteras. Neurologiskt status krävs vid misstänkt systemisk vaskulit.

Viktiga differentialdiagnoser är:

Urtikariell vaskulit, andra glomerulonefriter och trombotisk mikroangiopati kan kliniskt överlappa. Frånvaro av hypokomplementemi utesluter inte typ III-sjukdom, och lågt komplement är inte specifikt. Diagnosen bygger därför på sammanvägning av exponering, tidsförlopp, organmönster, urin- och blodprover samt vid behov vävnadsbiopsi.

Laboratoriediagnostik, biopsi och felkällor

Basal provtagning bör omfatta blodstatus med differentialräkning, CRP eller SR, elektrolyter, kreatinin och eGFR samt leverprover när systemisk läkemedelsreaktion övervägs. Urinsticka ska kompletteras med urinsediment och kvantifiering av albuminuri eller total proteinuri. Dysmorfa erytrocyter och erytrocytcylindrar stödjer glomerulär blödning.

Sjukdomsspecifik diagnostik styrs av kliniken och kan omfatta ANA, anti-dsDNA, streptokockserologi, kryoglobuliner, hepatitserologi, blododlingar och annan riktad infektionsdiagnostik. Vid lung–njursyndrom analyseras vanligen även ANCA och anti-GBM-antikroppar. Serologi visar inte ensam var vävnadsskadan sitter och kan vara positiv utan aktuell organaktivitet.

Typiska, laboratorieberoende referensintervall är:

Låga C3- och C4-nivåer tillsammans med sänkt CH50 är förenliga med konsumtion via den klassiska vägen, men kan också bero på medfödd brist eller andra tillstånd. Isolerat lågt C3 med relativt bevarat C4 kan tala för mer uttalad aktivering av den alternativa vägen. Om både CH50 och AH50 är låga kan en gemensam terminal komponent vara påverkad eller konsumtionen omfattande. Mönstret måste bedömas mot lokala referensintervall och tidigare värden.

Normala komplementnivåer utesluter inte lokal, lindrig eller övergående immunkomplexsjukdom. Provet kan tas efter att konsumtionen upphört, och akutfassyntes kan delvis kompensera för förbrukningen. En trend över tid är ofta mer informativ än ett enstaka värde.

Tester för cirkulerande immunkomplex, exempelvis C1q-baserade metoder, har begränsad specificitet och bristande standardisering. De påvisar inte alla komplex, anger inte säkert antigenets identitet och korrelerar ofullständigt med vävnadsdeposition och sjukdomsaktivitet. De har därför en begränsad roll jämfört med sjukdomsspecifik serologi och biopsi.

Kryoglobulinprov är starkt temperaturkänsligt. Blodet måste hållas varmt från provtagning till koagulation och serumseparation; annars kan kryoglobuliner precipitera i röret och förloras före analys, vilket ger falskt negativt resultat. Även lång observationstid kan krävas för utfällning.

För direkt immunfluorescens behövs färsk, korrekt transporterad vävnad som inte har fixerats på samma sätt som material för rutinmässig paraffinhistologi. Vid hudvaskulit bör en relativt nytillkommen lesion väljas. Njurbiopsi bör om möjligt fördelas för ljusmikroskopi, immunfluorescens och elektronmikroskopi, eftersom ingen enskild metod ger fullständig klassifikation.

Behandling, uppföljning och prevention

Den grundläggande åtgärden är att stoppa tillförseln av utlösande antigen. Ett misstänkt läkemedel eller biologiskt preparat sätts ut när den kliniska situationen medger det. Vid infektionassocierad immunkomplexsjukdom ska den bakomliggande infektionen identifieras och behandlas; vid exempelvis endokardit är adekvat antibiotikabehandling och infektionskontroll avgörande.

Lindrig, okomplicerad serumsjuka kan ofta behandlas symtomatiskt. Antihistamin kan minska klåda och urtikariella symtom, även om det inte hämmar själva immunkomplexbildningen. NSAID kan övervägas mot feber och artralgi om njurfunktion, gastrointestinal risk, blodtryck och övriga kontraindikationer tillåter det. NSAID bör undvikas eller användas med stor försiktighet vid glomerulonefrit, hypovolemi eller nedsatt njurfunktion.

Systemiska glukokortikoider reserveras för uttalad inflammation eller organpåverkan. Prednisolon omkring 0,5–1 mg/kg/dygn kan vara ett rimligt intervall i vissa kliniska situationer, men dos, administrationssätt och nedtrappning ska anpassas till diagnos, svårighetsgrad och behandlingseffekt. Livshotande glomerulonefrit, alveolär blödning eller systemisk vaskulit kräver diagnosspecifika akuta behandlingsprotokoll och specialistvård.

Vid lupusnefrit eller svår immunmedierad vaskulit används sjukdomsspecifik immunsuppression, ofta med glukokortikoider i kombination med andra immunmodulerande läkemedel. Valet styrs av histopatologisk klass, njurfunktion, extrarenal sjukdom, fertilitetsaspekter, infektioner och tidigare behandling. Immunsuppression får inte initieras reflexmässigt innan allvarlig infektion har beaktats.

Terapeutiskt plasmautbyte kan avlägsna cirkulerande immunglobuliner och immunkomplex men har en begränsad och selektiv roll. Det ersätter inte kontroll av antigenkällan eller hämning av fortsatt antikroppsproduktion. Metoden kan övervägas i särskilda, svåra tillstånd enligt diagnosspecifika rekommendationer, men är inte rutinbehandling vid okomplicerad serumsjuka eller vanlig immunkomplexglomerulonefrit.

Uppföljningen anpassas till involverade organ och omfattar ofta:

• symtom, blodtryck och vätskestatus,
• kreatinin och eGFR,
• urinsediment,
• kvantifierad albuminuri eller proteinuri,
• blodstatus och inflammationsmarkörer,
• C3 och C4 när de speglar den aktuella sjukdomen,
• sjukdomsspecifika antikroppar eller infektionsmarkörer.

Förbättrade komplementnivåer kan stödja minskad aktivitet men ska inte ensamma styra behandlingen. Kvarstående proteinuri kan bero på aktiv inflammation eller på etablerad glomerulär ärrbildning; klinik, trend och ibland förnyad biopsi krävs för att skilja dessa tillstånd.

Prevention bygger på tydlig dokumentation av utlösande läkemedel eller protein, information till patienten och undvikande av reexponering när ett säkert alternativ finns. Reaktionen bör beskrivas korrekt i journalen som misstänkt eller verifierad serumsjuka eller typ III-reaktion, inte ospecifikt som ”allergi”, eftersom mekanism och riskhantering skiljer sig från IgE-medierad anafylaxi.

IgE-desensibilisering förhindrar inte principiellt immunkomplexbildning och är därför inte en generell preventiv metod vid typ III-överkänslighet. Premedicinering med antihistamin kan dämpa vissa symtom men eliminerar inte risken för vaskulit eller organpåverkan. Slutligen ska streptokockinfektion behandlas enligt infektionsindikation, men antibiotikabehandling kan inte säkert förhindra poststreptokockglomerulonefrit eftersom den immunologiska processen kan ha initierats innan behandlingen startas.

Källor

• Type III hypersensitivity
• Category:Type III hypersensitivity
• Type III hypersensitivity