Viral patogenes och värdrespons

Viral sjukdom uppstår genom samspelet mellan virusets inträde, tropism, replikation och immunflykt och värdens medfödda och adaptiva svar. Vävnadsskadan kan vara direkt cytopatisk, immunmedierad eller sekundär till persistens, immunosuppression och transformation. Infektionens omfattning och uppmätt virusmängd behöver därför inte motsvara den kliniska svårighetsgraden.

Begrepp och patogenetisk orsakskedja

En virusinfektion innebär att virus har tagit sig in i värden och genomfört åtminstone någon del av sin replikationscykel. Virussjukdom föreligger först när infektionen medför symtom, funktionsnedsättning eller påvisbar vävnadsskada. Infektion kan således vara asymtomatisk, abortiv eller latent utan klinisk sjukdom.

Den patogenetiska orsakskedjan börjar med exponering, följd av deposition vid en infektionsport. Om inokulatet överlever lokala barriärer och når mottagliga, permissiva celler sker primär replikation. Infektionen kan därefter förbli lokal eller spridas lymfogent, hematogent, neuralt eller direkt mellan celler. Sekundär replikation i målorgan kan ge organspecifik skada, varefter virus utsöndras via exempelvis luftvägar, feces, blod, hud eller genitalsekret.

Viral replikation är inte liktydig med klinisk skada. Ett cytolytiskt virus kan direkt förstöra infekterade celler, men ett i sig svagt cytopatiskt virus kan orsaka svår sjukdom genom cytotoxiska T-celler, cytokiner, komplement eller kärlskada. Omvänt kan omfattande replikation i en vävnad med stor funktionell reserv ge begränsade symtom. Den kliniska fenotypen är därför summan av direkt virusverkan, immunmedierad skada och det drabbade organets tolerans för cellförlust eller funktionsstörning.

Smittvägar, infektionsportar och barriärer

Respiratorisk smitta sker genom inhalation av droppar eller aerosol och etableras vanligen i näsa, svalg eller nedre luftvägar. Fekal–oral smitta kräver att virus överlever miljöexponering, ventrikelns sura pH, galla och proteaser innan det når tarmepitel. Sexuell smitta sker över genital eller rektal slemhinna, medan blodburen smitta kringgår epitelbarriärer genom nålstick, transfusion eller annan perkutan exponering. Vektorburen smitta inokulerar virus genom huden, och vertikal överföring kan ske transplacentärt, under förlossningen eller postnatalt, exempelvis via amning.

Icke-höljeförsedda virus har ofta stabila kapsider som tolererar uttorkning, syra och detergenter och är därför väl anpassade till fekal–oral smitta och indirekt kontaktsmitta. Höljeförsedda virus är generellt känsligare eftersom lipidhöljet skadas av uttorkning, värme, tvål och alkohol, men höljet möjliggör membranfusion vid cellinträdet. Sambandet är inte absolut: miljöstabilitet bestäms också av kapsidstruktur, matrixproteiner, biologiskt material runt virionen och lokal temperatur.

Etablering kräver ett tillräckligt effektivt inokulum. Den minimala infektionsdosen varierar mellan virus och infektionsvägar, och ett större inokulum ökar sannolikheten att någon partikel når en permissiv cell innan mekanisk clearance eller medfödd immunitet eliminerar den. Infektionsdos uttryckt som antal genomkopior är inte direkt jämförbar med antal infektiösa enheter, eftersom en stor andel viruspartiklar kan vara defekta eller inaktiverade.

Barriärförsvaret omfattar:

• slem som fångar partiklar och innehåller antimikrobiella molekyler,
• mukociliär transport som för material mot svalget,
• intakt hud med keratiniserat epitel och lågt vatteninnehåll,
• epiteliala tight junctions som begränsar paracellulär passage,
• ventrikelns låga pH samt galla och proteaser i tarmen,
• sekretoriskt IgA som neutraliserar virus utan kraftig inflammation.

Virus kan kringgå barriärerna genom mikroskador, bett, injektion eller infektion av epitelceller. Andra använder transcytos, binder receptorer som exponeras efter epitelskada eller passerar via M-celler över lymfoid vävnad i tarmen. Infektion kan också förändra tight junctions och ge tillgång till basolaterala receptorer som normalt är oåtkomliga från lumen.

Cellinträde, permissivitet och vävnadstropism

Cellinträdet börjar ofta med lågaffinitetsbindning till en attachment factor, exempelvis heparansulfat eller sialylerade glykaner. Detta koncentrerar virionen vid cellytan. Därefter binder ett viralt kapsid- eller höljeprotein en primärreceptor och ibland en koreceptor. Bindningen kan utlösa konformationsförändringar, receptoransamling och aktivering av cellulära proteaser.

Höljeförsedda virus kan fusionera direkt med plasmamembranet eller efter receptorförmedlad endocytos. Många virus aktiveras när endosomens pH sjunker till omkring 5–6. Försurningen ändrar fusionproteinets struktur eller destabiliserar kapsiden, varefter genomet eller nukleokapsiden frisätts. Icke-höljeförsedda virus kan bilda porer, penetrera endosommembranet eller genomgå kapsidförändringar som möjliggör genomöverföring. Uncoating avslutar inträdet genom att göra genomet tillgängligt för transkription och replikation.

Receptoruttryck är nödvändigt men inte alltid tillräckligt. En cell kan vara mottaglig för inträde men icke-permissiv därför att den saknar vävnadsspecifika transkriptionsfaktorer, nukleotider, proteaser eller andra replikationsfaktorer. Restriktionsfaktorer, interferonsvar och cellens differentieringsgrad kan stoppa cykeln efter inträdet. Vävnadens anatomiska tillgänglighet är dessutom avgörande: en receptor på den basolaterala epitelytan eller bakom blod–hjärnbarriären är inte automatiskt åtkomlig för virus.

Intracellulär replikation och lokal spridning

Efter uncoating följer eclipsefasen, då infektiösa partiklar inte kan återvinnas från cellen trots att viral makromolekylsyntes pågår. Viruset transkriberar RNA, syntetiserar proteiner och kopierar sitt genom med värdcellens eller egna polymeraser. Alla virus använder värdcellens ribosomer, men de kan prioritera virala mRNA genom att hämma cellulär transkription, klyva translationsfaktorer eller modifiera mRNA-kapsättning och RNA-stabilitet.

Nysyntetiserade genom och strukturproteiner fogas samman vid specifika platser i cytoplasma, kärna eller intracellulära membran. Icke-höljeförsedda virus frisätts ofta genom lys. Höljeförsedda virus knoppar vanligen från plasma- eller organellmembran och förvärvar då sitt lipidhölje. Vissa icke-höljeförsedda virus kan också lämna cellen icke-lytiskt i sekretoriska vesiklar.

En infekterad cell kan producera hundratals eller fler partiklar; burst size kan ofta ligga kring 10²–10³ partiklar per cell, men endast en del är infektiösa. Snabb replikation och stor burst size ökar virusmängden och antalet infekterade celler innan adaptiv immunitet hunnit utvecklas. Förhållandet mellan partikelantal och infektiösa enheter varierar kraftigt och påverkas av defekta genom, felaktig assembly och neutralisering.

RNA-virus har ofta mutationsfrekvenser omkring 10⁻⁶–10⁻⁴ substitutioner per nukleotid och cellinfektion. Den resulterande populationen är en dynamisk samling närbesläktade varianter, en quasispecies. Variationen kan möjliggöra immunflykt, ändrad tropism och läkemedelsresistens, men alltför låg replikationsfidelitet kan också ge en skadlig mutationsbörda.

Lokal spridning kan ske cellfritt eller direkt mellan celler. Virus kan passera genom virologiska synapser, inducera fusion mellan infekterade och oinfekterade celler och bilda syncytier eller utnyttja aktincytoskelettet för transport mot grannceller. Direkt cell–cell-spridning kan ge hög lokal multiplicitet och minska exponeringen för neutraliserande antikroppar.

Dissemination, målorgan och virusutsöndring

En lokal infektion förblir huvudsakligen vid infektionsporten, som vid många rhinovirusinfektioner. Systemisk infektion kräver att virus lämnar primärfokus. Lymfogen spridning leder ofta först till regionala lymfkörtlar, varefter virus når blodet. Den första, ofta låga viremin betecknas primär viremi. Replikation i retikuloendoteliala eller andra sekundära vävnader kan därefter ge en mer omfattande sekundär viremi som för virus till målorgan.

Viremi kan vara cellfri eller leukocytassocierad. Cellassocierad transport kan skydda virus från antikroppar och underlätta passage över endotel. Inträde i vävnad sker genom infektion av endotel, transcytos, ökad kärlpermeabilitet eller passage i migrerande leukocyter, så kallad trojansk häst-mekanism. Blod–hjärnbarriären och placenta är selektiva men inte absoluta barriärer; inflammation, infekterade immunceller och direkt endotel- eller trofoblastinfektion kan möjliggöra passage.

Neurotropa virus kan spridas längs axon. Vid retrograd axonal transport förs virus från perifera nervändar mot cellkroppen med mikrotubulibundna motorproteiner, vilket är centralt vid exempelvis rabies. Efter replikation i neuron kan anterograd transport föra virus tillbaka mot perifer vävnad. Den neurala vägen ger begränsad exponering i blod och kan därför medföra negativt viremitest trots fortskridande neuroinfektion.

Utsöndringsplatsen behöver inte vara identisk med den huvudsakliga skadeplatsen. Virus kan replikera i tarm och utsöndras i feces, i luftvägsepitel och utsöndras i aerosol och sekret, eller nå urin, blod, hudlesioner och genitalsekret efter systemisk spridning. Presymtomatisk och asymtomatisk utsöndring möjliggör transmission innan diagnos. PCR-påvisat RNA eller DNA kan dock representera kvarvarande fragment eller icke-infektiösa partiklar; nukleinsyrapåvisning är därför inte liktydig med odlingsbart och smittsamt virus.

Det medfödda antivirala värdsvaret

Virus känns igen genom mönsterigenkänningsreceptorer. TLR3 reagerar främst på dubbelsträngat RNA, TLR7 och TLR8 på enkelsträngat RNA och TLR9 på DNA med särskilda CpG-mönster i endosomer. Cytosoliskt RNA känns igen av RIG-I och MDA5, medan cytosoliskt DNA aktiverar cGAS, som bildar cGAMP och stimulerar STING.

Signaleringen konvergerar mot transkriptionsfaktorerna IRF3, IRF7 och NF-κB. Dessa inducerar typ I-interferoner, framför allt IFN-α och IFN-β, typ III-interferoner samt TNF, IL-1, IL-6 och kemokiner. Typ III-interferon verkar särskilt vid epiteliala barriärer. Cytokinerna begränsar replikation men orsakar också feber, sjukdomskänsla, kärlaktivering och rekrytering av inflammatoriska celler.

Interferon binder sina receptorer och aktiverar JAK–STAT-signalering. Fosforylerade STAT-proteiner bildar transkriptionskomplex som inducerar interferonstimulerade gener:

• PKR fosforylerar translationsfaktorn eIF2α och hämmar proteinsyntes.
• OAS producerar 2′–5′-oligoadenylat som aktiverar RNase L och bryter ned RNA.
• Mx-proteiner hämmar flera steg i virusreplikationen.
• IFITM-proteiner begränsar membranfusion och inträde.
• Tetherin håller kvar avknoppande virioner vid cellytan.
• APOBEC-enzymer kan hypermutera retroviralt DNA.

Komplement kan opsonisera och lysera höljeförsedda partiklar men bidrar också till inflammation. Makrofager och neutrofiler fagocyterar material och producerar cytokiner; plasmacytoida dendritiska celler är kraftfulla interferonproducenter. NK-celler dödar celler med minskat MHC-I eller uttryck av stressligander genom perforin och granzym samt producerar IFN-γ. Samma mekanismer som ger tidig kontroll kan vid överaktivering orsaka epitel-, endotel- och parenkymskada.

Adaptiv antiviral immunitet och virusclearance

Virala proteiner som syntetiseras i infekterade celler bryts ned i proteasomen, transporteras via TAP till endoplasmatiskt retikel och presenteras på MHC klass I. Detta aktiverar CD8⁺ T-celler. Dendritiska celler kan dessutom ta upp exogent virusmaterial och korspresentera det på MHC-I, vilket är viktigt när de själva inte infekteras produktivt.

Exogent antigen presenteras på MHC klass II för CD4⁺ T-celler. Dessa ger cytokinstöd till CD8⁺ T-celler och aktiverar B-celler genom bland annat CD40–CD40L. Klonalt expanderade CD8⁺ cytotoxiska T-lymfocyter dödar infekterade celler via perforin–granzym eller dödsreceptorer. Clearance kan därmed kräva att funktionella men infekterade celler offras, vilket är särskilt betydelsefullt i lever, lunga och centrala nervsystemet.

Det tidiga B-cellssvaret domineras ofta av IgM. Germinalcentrumsreaktioner ger somatisk hypermutation, affinitetsmognad och klassbyte till IgG eller mukosalt IgA. Antikroppar kan blockera receptorbindning eller fusion, aggregera partiklar, opsonisera virus, aktivera komplement och förmedla antikroppsberoende cellulär cytotoxicitet genom Fc-receptorbärande effektorceller.

Efter infektionen kvarstår minnes-B-celler, långlivade plasmaceller och minnes-T-celler. Vävnadsresidenta minnes-T-celler i exempelvis luftvägsslemhinna kan reagera innan systemiska celler rekryterats. Neutraliserande antikroppar kan förhindra etablering av reinfektion, medan T-cellsminne ofta främst minskar sjukdomens svårighetsgrad efter att infektion redan skett. Vaccinskyddets steriliserande eller sjukdomsmodifierande effekt beror därför på antigenmatchning, antikroppsnivå, slemhinneimmunitet och minnescellernas lokalisation.

Undvikande av medfödd immunitet

Virus kan undvika igenkänning genom att kapsla in replikationsintermediärer i membranvesiklar, modifiera RNA-ändar så att de liknar cellulärt RNA eller binda dubbelsträngat RNA med virusproteiner. Andra virus blockerar RIG-I–MAVS eller cGAS–STING och hindrar därmed signalen innan interferon produceras. Influensa A-virusets NS1 binder bland annat viralt RNA och motverkar RIG-I-beroende interferoninduktion.

Nedströms kan virus hämma IRF3, IRF7 eller NF-κB, blockera interferonsekretion eller producera lösliga interferonbindande proteiner. Paramyxovirusens V-proteiner kan interferera med RNA-sensorer och STAT-signalering. Andra virus orsakar nedbrytning eller sekvestrering av JAK- eller STAT-proteiner, vilket gör att omgivande interferon inte etablerar ett effektivt antiviralt tillstånd.

Ytterligare strategier riktas mot effektorfasen. Virusproteiner kan hämma PKR, OAS–RNase L, tetherin eller APOBEC. Stora DNA-virus kodar ibland skenreceptorer som binder cytokiner eller kemokiner, viruslika cytokiner samt proteiner som hämmar komplement. Därigenom reduceras inflammation och rekrytering av leukocyter utan att viruset behöver eliminera varje enskild försvarsmekanism.

Autofagi kan blockeras för att förhindra nedbrytning av viruskomponenter eller omdirigeras till att skapa replikationsmembran. Inflammasomer kan hämmas för att minska IL-1 och pyroptos, men ibland aktiveras de på ett sätt som främjar vävnadsskada och spridning. Apoptosregleringen är tidsberoende: tidig hämning förlänger cellens produktionsfas, medan senare induktion kan underlätta frisättning och undanröja antigenpresenterande celler.

Undvikande av adaptiv immunitet

Antigenvariation uppkommer genom punktmutationer och selektion, särskilt i RNA-viruspopulationer. Antigen drift innebär successiv ansamling av mutationer i immunologiskt relevanta epitoper. Rekombination uppstår när genetiskt material kombineras mellan genom, medan reassortment kräver segmenterade genom och innebär utbyte av hela genomsegment vid koinfektion. En transmissionsflaskhals avgör sedan vilka varianter som förs vidare.

Antikroppar kan också undvikas utan att receptorbindningen förloras. Variabla slingor kan dölja konserverade epitoper, och tätt placerade värdderiverade glykaner kan bilda en glykansköld. Vissa neutraliserande epitoper exponeras endast kortvarigt efter receptorbindning eller genomgår konformationsförändringar, vilket begränsar antikroppens åtkomst.

T-cellsigenkänning kan hämmas genom blockad av proteasomal antigenbearbetning, TAP-transport eller MHC-I-mognad. Virus kan hålla kvar MHC-I i endoplasmatiskt retikel, öka dess nedbrytning eller internalisera molekylen från cellytan. Viruskodade Fc-receptorer kan binda antikroppars Fc-del och motverka opsonisering eller antikroppsberoende cytotoxicitet.

Kraftigt minskat MHC-I gör samtidigt cellen känslig för NK-cellens missing-self-igenkänning. Virus måste därför balansera undvikande av CD8⁺ T-celler mot NK-aktivering, exempelvis genom att selektivt bevara vissa MHC-liknande signaler. Infektion, dysfunktion eller utarmning av immunceller, som CD4⁺ T-celler vid HIV, försvagar dessutom flera delar av det adaptiva svaret samtidigt.

Direkt virusorsakad cell- och vävnadsskada

Virus kan orsaka värdcellsshutoff genom att bryta ned cellulärt mRNA, hämma transkription eller inaktivera translationsfaktorer. Cellens ribosomer, energi och aminosyror styrs då mot virusproduktion. Membranmodifierande proteiner kan skapa jonkanaler eller porer, rubba kalciumhomeostas och öka membranpermeabiliteten. Virusreplikation kan även skada mitokondrier, cytoskelett, Golgiapparat och endoplasmatiskt retikel.

Hög proteinsyntes i endoplasmatiskt retikel ger felveckade proteiner och ER-stress. Mitokondriell dysfunktion och reaktiva syreradikaler orsakar oxidativ stress, ATP-brist och skada på lipider, proteiner och nukleinsyror. Cellens död kan ske genom apoptos, inflammatorisk pyroptos, nekroptos eller lytisk nekros. Vilken väg som dominerar beror på virus, celltyp och immunologisk miljö.

De kliniska följderna är organspecifika. Förlust av cilierat luftvägsepitel försämrar mukociliär clearance och predisponerar för slemretention och sekundär bakteriell pneumoni. Enterocytförlust ger förkortade villi, malabsorption och sekretorisk diarré. Hepatocytskada kan ge aminotransferasstegring, ikterus och koagulopati, medan neuronal dysfunktion kan ge uttalade neurologiska symtom trots begränsad celllys.

Virala fusionsproteiner på infekterade celler kan fusionera angränsande celler till multinukleära syncytier. Detta främjar cell–cell-spridning men stör epitelarkitektur och barriärfunktion. Tight-junction-förlust och cytoskelettskada ger paracellulärt läckage. Uttalad organfunktionsnedsättning kan således bero på störd signalering, transport eller polaritet utan omfattande histologiskt påvisbar nekros.

Immunmedierad vävnadsskada

Typ I-interferon, TNF, IL-1 och IL-6 ger feber, akut-fasreaktion och endotelaktivering. Kemokiner rekryterar monocyter, neutrofiler och lymfocyter. Om svaret är oproportionerligt kan även oinfekterade bystanderceller skadas av proteaser, reaktiva syreradikaler, kväveoxid och dödsreceptorsignalering. NK-celler och virusreaktiva CD8⁺ T-celler kan samtidigt förstöra infekterade celler som är nödvändiga för organfunktionen.

Endotelaktivering ökar adhesionen av leukocyter och kärlpermeabiliteten. Komplementfragment och vävnadsfaktor kan koppla inflammation till koagulation, vilket ger trombocytaktivering, mikrotromber och tromboinflammation. I lungan kan kombinationen av epitelnekros, endotelskada, neutrofil inflammation och fibrinrik vätska i alveolerna utvecklas till diffus alveolär skada och svår hypoxemisk andningssvikt.

Immunkomplex av viralt antigen och antikropp kan deponeras i kärl, glomeruli eller andra vävnader och aktivera komplement. Autoimmunitet kan initieras genom molekylär mimikry, där virus- och självantigen delar epitoper, eller genom epitope spreading, där vävnadsskada exponerar nya självantigen och successivt breddar immunsvaret.

Vid antikroppsberoende förstärkning, ADE, binder subneutraliserande antikropp virus utan att inaktivera det. Fcγ-receptorförmedlat upptag kan då öka infektionen av monocyter och makrofager, såsom vid sekundär dengueinfektion med en annan serotyp. Detta kan öka virusmängd, cytokinsvar och kapillärläckage. Begreppet cytokinstorm bör användas restriktivt; systemisk hyperinflammation bör i stället beskrivas med påvisade cytokiner, organpåverkan, koagulationsrubbning och hemodynamiska konsekvenser.

Akut infektion, persistens, latens och transformation

Persistens underlättas av anatomiska reservoarer, låg omsättning av infekterade celler, begränsat antigenuttryck och immunologiskt svåråtkomliga vävnader. Herpesvirus kvarstår huvudsakligen som episomala genom i långlivade celler och kan reaktiveras. Retrovirus integreras som provirus i värdgenomet, vilket innebär att den genetiska informationen kopieras när cellen delar sig.

Reaktivering är återupptagen replikation från ett redan kvarvarande virusgenom och ska skiljas från reinfektion med ett nytt virus. Positiv PCR efter genomgången infektion kan bero på kvarvarande nukleinsyra och bevisar inte reaktivering. Bedömningen kräver klinik, provtagningslokal, förändring över tid och i vissa fall antigenpåvisning, virusodling eller tecken på nytillkommen vävnadsskada.

HIV ger immunosuppression genom både direkt och indirekt förlust av CD4⁺ T-celler, kronisk immunaktivering och störning av lymfoid vävnad. Följden är bristande makrofagaktivering, nedsatt B-cellsstöd och otillräcklig cytotoxisk kontroll. Latenta provirus i långlivade CD4⁺ minnesceller förhindrar eradikering trots effektiv antiretroviral behandling.

Viral onkogenes kan orsakas av insertionell påverkan, långvarig inflammation eller virala onkoproteiner. HPV E6 främjar nedbrytning av p53 och E7 inaktiverar retinoblastomproteinet, vilket driver cellcykelprogression och minskar apoptos. HTLV-1-proteinet Tax påverkar transkription, proliferation och genomstabilitet. Malign transformation är vanligen en flerstegsprocess som kräver persisterande infektion och ytterligare cellulära förändringar.

Virala och värdrelaterade determinanter för sjukdomsgrad

Virulensen påverkas av gener som styr receptorbindning, proteolytisk aktivering, polymerasfunktion, replikationsfidelitet, vävnadstropism och immunflykt. Inokulatets storlek och infektionsvägen avgör hur många celler som infekteras innan lokala försvar aktiverats. Samma virus kan därför ge olika sjukdom beroende på om det inhaleras, inokuleras i blod eller introduceras över skadad hud.

Resultat från cellkultur beror på cellinje, receptoruttryck, interferonkompetens och provets kvalitet. PFU och TCID₅₀ kan därför inte direkt översättas till infektionsdos eller sjukdomsrisk hos människa. LD₅₀ är artspecifikt och påverkas av administrationsväg, ålder och djurmodell. MOI beskriver ett experimentellt medelvärde; partiklar fördelas inte jämnt mellan cellerna.

Värdfaktorer omfattar ålder, graviditet, nutritionsstatus, mikrobiom, tidigare infektioner eller vaccination och samtidig sjukdom. Spädbarn kan ha omogna interferon- och T-cellssvar, medan äldre påverkas av immunosenescens och samsjuklighet. Graviditet medför immunologiska och fysiologiska förändringar och skapar dessutom risk för placentapassage och fosterskada.

Immunsuppression kan vara medfödd, läkemedelsutlöst eller förvärvad. Vid HIV innebär CD4⁺ <200 celler/µL uttalad risk för opportunistiska infektioner, medan <50 celler/µL medför risk för bland annat CMV-sjukdom. Kortikosteroider, cytostatika, B-cellsdepleterande behandling och transplantation påverkar olika delar av värdsvaret och ger därför skilda virusprofiler.

Värdgenetik kan ändra både inträde och immunitet. Homozygoti för CCR5-Δ32 ger starkt skydd mot etablering av CCR5-tropt HIV-1 genom att funktionell koreceptor saknas på cellytan. Polymorfier i interferonvägar, HLA, restriktionsfaktorer och cytokinsignalering kan på motsvarande sätt påverka mottaglighet, clearance och immunpatologi.

Tidsförlopp, diagnostiska korrelat och evolutionär relevans

Inkubationstiden är intervallet mellan infektion och symtomdebut. Den speglar tiden till tillräcklig lokal replikation, dissemination, målorganskada eller immunaktivering. Rhinovirus och influensa har ofta inkubation omkring 1–4 dagar, medan hepatit B vanligen har 1–6 månader. Neural transport, långsam replikation och latens kan ge betydligt längre intervall.

Prodromalfasen domineras ofta av ospecifika interferon- och cytokineffekter såsom feber, myalgi och sjukdomskänsla. Under akutfasen sammanfaller hög virusmängd och vävnadsspecifik immunitet ofta med maximal sjukdom, men topparna behöver inte inträffa samtidigt. I konvalescensen minskar replikationen, antikroppar mognar och vävnad repareras; kvarstående symtom kan bero på långsam återhämtning snarare än fortsatt virusproduktion.

Provtagningstid och anatomisk lokal är avgörande. Ett nasofarynxprov kan vara negativt när infektionen huvudsakligen finns i nedre luftvägar, och blod-PCR kan vara negativ vid lokal eller neural infektion. Ett enstaka Ct-värde kan inte jämföras okritiskt mellan laboratorier. Dynamik i upprepade prover, serokonversion, kliniskt syndrom och organmarkörer ger ofta mer information än ett isolerat resultat.

Viruspopulationer förändras genom mutation, rekombination, reassortment och selektion. Inom värden favoriseras varianter som replikerar i tillgängliga celler eller undgår immunitet och läkemedel. Vid transmission passerar populationen ofta en genetisk flaskhals, så endast en liten del av variationen etableras hos nästa värd. Slump och selektion verkar därför samtidigt.

Attenuering kan uppkomma genom passage i en ny miljö eller genom mutationer som försämrar replikation i målvävnad, vilket utnyttjas i levande vaccin. Evolutionen leder dock inte ofrånkomligen till mildare sjukdom. Selektionen gynnar den kombination av replikation, utsöndring och infektiös periods längd som ger effektiv vidareöverföring. Om hög virusmängd både ökar smittsamheten och skadar värden kan ett mellanläge gynnas, men hög virulens kan kvarstå när transmission sker före svår sjukdom, via vektor eller från immobiliserade värdar.

Källor

• Viral pathogenesis
• Viral pathogenesis