Lågmolekylärt heparin med nästan fullständig subkutan biotillgänglighet och förutsägbar effekt, vilket gör att den vanligaste användningen, trombosprofylax med 40 mg en gång dagligen, sker utan laboratoriekontroll. Doseringen anges i IE anti-Xa (100 IE motsvarar 1 mg) och skiljer sig mycket mellan profylax (20-40 mg dagligen) och behandling (1 mg/kg två gånger dagligen eller 1,5 mg/kg en gång dagligen). Vid kreatininclearance 15-30 ml/min ökar exponeringen med i genomsnitt 65 % och dosen måste reduceras; under 15 ml/min rekommenderas preparatet inte, utom som trombosprofylax i dialyskretsen. Produktresumén har ingen egen indikation för armvenstrombos eller cerebral sinustrombos, där behandlingen följer DVT-regimen utanför produktresumén.
Handelsnamn: Klexane, Enoxaparin Becat, Enoxaparin Ledraxen, Inhixa
RENALT BEROENDESPINALT HEMATOM
VIKTIGT
Spinalt eller epiduralt hematom kan ge långvarig eller permanent förlamning. Mellan sista profylaxdosen och nålsättning eller kateterdragning krävs minst 12 timmar, efter behandlingsdos minst 24 timmar, och vid kreatininclearance 15-30 ml/min dubbelt så lång tid (24 respektive 48 timmar). Spinal- eller epiduralanestesi får inte utföras inom 24 timmar efter behandlingsdos. Ny dos ges tidigast 4 timmar efter punktion eller kateterdragning. Lågmolekylära hepariner får inte bytas enhet för enhet mot varandra.
Dosering till vuxna
| Indikation | Regim | Kommentar |
|---|---|---|
| Trombosprofylax, kirurgi med måttlig risk | 2 000 IE (20 mg) sc × 1, första dosen 2 timmar före operation | fortsätt tills patienten är mobiliserad, minst 7-10 dagar efter operationen; startdos 2 timmar före operation är inte förenlig med neuraxial anestesi |
| Trombosprofylax, kirurgi med hög risk | 4 000 IE (40 mg) sc × 1, helst första dosen 12 timmar före operation | förlängd profylax upp till 5 veckor efter omfattande ortopedisk kirurgi och upp till 4 veckor efter buk- och bäckenkirurgi för cancer |
| Trombosprofylax, medicinsk patient (akut hjärtsvikt, andningsinsufficiens, allvarlig infektion, reumatologisk sjukdom) | 4 000 IE (40 mg) sc × 1, minst 6 dagar och till full mobilisering, högst 14 dagar | nyttan av längre behandling än 14 dagar har inte fastställts; 20 mg × 1 gav ingen minskning av VTE jämfört med placebo |
| Djup ventrombos och lungemboli, behandling | 150 IE/kg (1,5 mg/kg) sc × 1 eller 100 IE/kg (1 mg/kg) sc × 2 | × 1 vid okomplicerad DVT med låg recidivrisk; × 2 vid fetma, symtomatisk lungemboli, cancer, recidiv och proximal (iliaca) trombos; i genomsnitt ca 10 dagar innan oral antikoagulation tar över |
| Förlängd behandling av DVT och lungemboli vid aktiv cancer | 100 IE/kg (1 mg/kg) sc × 2 i 5-10 dagar, därefter 150 IE/kg (1,5 mg/kg) sc × 1 i upp till 6 månader | utvärdera nyttan av fortsatt antikoagulation efter 6 månader; vid trombocyter under 80 g/l ges antikoagulantia bara efter noggrant övervägande |
| Armvenstrombos och cerebral sinustrombos (utanför produktresumén) | behandlingsdos som vid DVT: 1 mg/kg sc × 2 eller 1,5 mg/kg sc × 1 | ingen egen indikation; vid sinustrombos visade en metaanalys av tre studier (179 patienter med lågmolekylärt heparin, 352 med ofraktionerat) en icke-signifikant tendens till lägre mortalitet med lågmolekylärt heparin (OR 0,51, 95 % KI 0,23-1,10) |
| Instabil angina och NSTEMI | 100 IE/kg (1 mg/kg) sc var 12:e timme tillsammans med acetylsalicylsyra | minst 2 dygn till klinisk stabilitet, vanligen 2-8 dagar; ASA laddning 150-300 mg till ASA-naiva, därefter 75-325 mg dagligen |
| STEMI, under 75 år | 3 000 IE (30 mg) iv bolus plus 100 IE/kg (1 mg/kg) sc, därefter 100 IE/kg sc var 12:e timme | högst 10 000 IE (100 mg) för var och en av de två första sc-doserna; 8 dagar eller till utskrivning; vid trombolys ges enoxaparin mellan 15 minuter före och 30 minuter efter start |
| STEMI, 75 år och äldre | ingen iv bolus; 75 IE/kg (0,75 mg/kg) sc var 12:e timme | högst 7 500 IE (75 mg) för var och en av de två första doserna |
| PCI hos patient som behandlas för STEMI | senaste sc-dosen under 8 timmar före ballongvidgning: ingen extra dos; över 8 timmar: 30 IE/kg (0,3 mg/kg) iv bolus | introducerslidan tas bort 6 timmar efter sista iv/sc-dosen; nästa dos tidigast 6-8 timmar efter att slidan tagits bort |
| Hemodialys, trombosprofylax i kretsen | 100 IE/kg (1 mg/kg) som bolus i den arteriella delen av kretsen vid dialysstart | vid hög blödningsrisk 50 IE/kg (0,5 mg/kg) med dubbel kärltillgång eller 75 IE/kg (0,75 mg/kg) med enkel; räcker vanligen för 4 timmars dialys; vid fibrinbildning ny dos 50-100 IE/kg |
| Byte till oral antikoagulation | vitamin K-antagonist: fortsätt enoxaparin i oförändrad dos tills INR är i målintervallet vid två på varandra följande prov; NOAK: starta 0-2 timmar före nästa planerade enoxaparindos | från NOAK till enoxaparin: första enoxaparindosen när nästa NOAK-dos skulle tagits; från vitamin K-antagonist till enoxaparin: sätt ut vitamin K-antagonisten och ge första enoxaparindosen när INR understiger det terapeutiska intervallet |
Nedsatt njurfunktion
Kreatininclearance 50-80 och 30-50 ml/min: ingen dosjustering, men noggrann övervakning. Kreatininclearance 15-30 ml/min: profylax 2 000 IE (20 mg) sc × 1; behandling av DVT och lungemboli, förlängd behandling vid cancer samt instabil angina och NSTEMI 100 IE/kg (1 mg/kg) sc × 1; STEMI under 75 år 3 000 IE iv bolus plus 100 IE/kg sc, därefter 100 IE/kg sc var 24:e timme; STEMI 75 år och äldre ingen bolus, 100 IE/kg sc och därefter 100 IE/kg var 24:e timme. Under 15 ml/min rekommenderas enoxaparin inte (data saknas) förutom som trombosprofylax i dialyskretsen; justeringen gäller inte hemodialysindikationen. Anti-Xa-mätning bör övervägas vid nedsatt njurfunktion.
Nedsatt leverfunktion
Använd med försiktighet på grund av ökad blödningsrisk. Vid levercirros är dosjustering utifrån anti-Xa opålitlig och rekommenderas inte; maximal anti-Xa-aktivitet är lägre vid svår leversvikt, sekundärt till minskad syntes av antitrombin.
Barn
Säkerhet och effekt hos barn har inte fastställts enligt produktresumén. Behandling av barn och nyfödda är off-label och sköts av barnkoagulationsenhet med anti-Xa-styrd dosering. I en kohort om 62 nyfödda krävdes i genomsnitt 1,7 mg/kg var 12:e timme hos fullgångna och 2,1 mg/kg var 12:e timme hos prematura för att hålla anti-Xa i målområdet, och prematura behövde längre tid (6 mot 2 dagar) för att nå det. Använd aldrig flerdosflaska (innehåller bensylalkohol) till nyfödda och prematura; använd förfylld spruta.
Fallgrop
Enoxaparin är kontraindicerat vid aktiv kliniskt signifikant blödning eller tillstånd med hög blödningsrisk (nylig hjärnblödning, magsår, malign tumör med hög blödningsrisk, nylig hjärn-, spinal- eller ögonkirurgi, känd eller misstänkt esofagusvaricer, arteriovenös missbildning, kärlaneurysm eller större intraspinala eller intracerebrala kärlmissbildningar) och vid överkänslighet mot enoxaparin, heparin eller derivat inklusive andra lågmolekylära hepariner. Flerdosflaskan (bensylalkohol) får aldrig ges till nyfödda eller prematura barn och är kontraindicerad vid överkänslighet mot bensylalkohol; till gravida bör beredning utan bensylalkohol användas. Ge inte enoxaparin vid heparininducerad trombocytopeni under de senaste 100 dagarna eller vid cirkulerande antikroppar, som kan finnas kvar i flera år; korsreaktiviteten omfattar alla hepariner. Byt inte mellan lågmolekylära hepariner enhet för enhet, eftersom anti-Xa/anti-IIa-förhållande, molekylmassa och doseringsanvisning skiljer. Sätt inte spinal- eller epiduralnål inom 24 timmar efter en behandlingsdos, och tänk på att tidsintervallen inte garanterar att hematom undviks. Använd inte standarddos vid kreatininclearance 15-30 ml/min och inte alls vid under 15 ml/min utanför dialysen. Protamin ger bara partiell reversering, så vid hög blödningsrisk eller väntad intervention är ofraktionerat heparin med kort halveringstid ett bättre val. Preparatet är otillräckligt studerat vid mekanisk hjärtklaffprotes, och i en studie på gravida kvinnor med klaffprotes (1 mg/kg × 2) fick 2 av 8 klafftrombos med död för moder och foster. Heparin rekommenderas vanligen inte vid akut infektiös endokardit på grund av risk för hjärnblödning. Dosen vid fetma är inte fastställd: produktresumén saknar konsensus, och en översikt föreslår 40 mg × 2 vid BMI över 40 men detta är inte godkänd dosering. Ge inte intramuskulärt. Under graviditet används enoxaparin först när läkaren fastställt ett tydligt behov, med noggrann övervakning avseende blödning och överdriven antikoagulation; passage över placenta har inte visats under andra och tredje trimestern (uppgift saknas för första trimestern), och vid planerad epiduralanestesi rekommenderas utsättning före. Enoxaparin kan användas under amning.
Farmakokinetik
| BIOTILLGÄNGL. | nära 100 % (anti-Xa-aktivitet, subkutant) |
|---|---|
| Vd | ca 4,3 l (nära blodvolymen) |
| t½ | ca 5 timmar efter enstaka sc-dos, ca 7 timmar efter upprepad dosering |
| MEDELMOLMASSA | ca 4 500 dalton |
| ANTI-Xa/ANTI-IIa | ca 3,6:1 (100 IE/mg respektive 28 IE/mg) |
| MAXEFFEKT | 3-5 timmar efter sc-injektion: ca 0,2 / 0,4 / 1,0 / 1,3 IE/ml anti-Xa efter 2 000 IE, 4 000 IE, 1 mg/kg respektive 1,5 mg/kg |
| STEADY STATE | dag 2 vid dosering × 1; efter 3-4 dagar vid 1 mg/kg × 2 (topp ca 1,2 och dal ca 0,52 IE/ml) |
| METABOLISM | Lever: desulfatering och depolymerisering, ingen CYP-metabolism |
| UTSÖNDRING | Renal: ca 10 % som aktiva fragment, ca 40 % av dosen som aktiva och inaktiva fragment; clearance ca 0,74 l/timme |
| EXPONERING | AUC +65 % vid kreatininclearance under 30 ml/min; +52 % hos kvinnor under 45 kg och +27 % hos män under 57 kg |
Biverkningar per frekvens
| ≥ 10 % | Blödning vid kirurgisk profylax och DVT-behandling (större blödning hos högst 4,2 % av kirurgipatienterna), trombocytos vid kirurgisk profylax och DVT-behandling, förhöjda leverenzymer (huvudsakligen transaminaser över 3 gånger övre normalgränsen) |
|---|---|
| 1-10 % | Hematom, smärta och andra reaktioner vid injektionsstället, blödning vid övriga indikationer, blödningsanemi, trombocytopeni, allergisk reaktion, huvudvärk, urtikaria, klåda, erytem |
| 0,1-1 % | Hepatocellulär leverskada, bullös dermatit, lokal irritation och hudnekros vid injektionsstället, intrakraniell och retroperitoneal blödning vid DVT-behandling och STEMI |
| < 0,1 % och okänd frekvens | Spinalt eller neuroaxialt hematom med varaktig förlamning, antikroppsmedierad heparininducerad trombocytopeni, anafylaktisk reaktion inklusive chock, kolestatisk leverskada, hudnekros och kutan vaskulit, alopeci, knutor på injektionsstället (försvinner efter några dagar, ingen anledning att avbryta), osteoporos efter mer än 3 månaders behandling, hyperkalemi, eosinofili; akut generaliserad exantematös pustulos (okänd frekvens) |
Uppföljningsschema
| Trombocyter (TPK) | före start och därefter regelbundet; HIT uppträder vanligen dag 5-21; vid bekräftad minskning med 30-50 % av utgångsvärdet sätts enoxaparin ut direkt och annan antikoagulantia ges |
|---|---|
| Kreatininclearance | före insättning och vid förändrat allmäntillstånd; dosen ändras vid 15-30 ml/min |
| Anti-Xa | bör övervägas vid nedsatt njurfunktion (produktresumén 4.4); vid graviditet, extrem kroppsvikt och hos barn används anti-Xa-mätning i praxis men saknar bindande rekommendation i produktresumén; prov 3-5 timmar efter injektion (toppvärde); produktresumén anger inget målvärde, vid 1 mg/kg × 2 var genomsnittlig topp 1,2 och dal 0,52 IE/ml |
| APT-tid och ACT | ska inte användas för att styra dosen; ökningen är inte linjärt kopplad till den antitrombotiska effekten |
| Kalium | regelbundet, särskilt vid diabetes, kronisk njursvikt, metabol acidos och kaliumhöjande läkemedel |
| Neurologisk status | vid neuraxial anestesi: ryggvärk, känselbortfall, domningar eller svaghet i benen, tarm- eller blåsdysfunktion; vid misstänkt hematom omedelbar diagnostik och övervägande av spinal dekompression |
| Hb och blödningstecken | vid varje kontakt, tätare hos patienter över 80 år, med låg vikt och med nedsatt njurfunktion |
| Journalföring | preparatets namn och batchnummer, eftersom lågmolekylära hepariner är biologiska läkemedel |
Interaktionsbörda
8 kliniskt betydelsefulla. 0 kontraindicerade · 4 allvarliga · 4 måttliga.
Samtidig användning rekommenderas inte med systemiska salicylater och acetylsalicylsyra, NSAID inklusive ketorolak, trombolytika (alteplas, reteplas, streptokinas, tenekteplas, urokinas) och andra antikoagulantia. Med försiktighet ges trombocythämmare (acetylsalicylsyra i hjärtskyddande dos, klopidogrel, tiklopidin, GP IIb/IIIa-hämmare), dextran 40, systemiska glukokortikoider och kaliumhöjande läkemedel som ACE-hämmare och kaliumsparande diuretika. Inga farmakokinetiska interaktioner med trombolytika har observerats.
Beredning & kostnad
| Klexane, förfylld spruta (Sanofi) | 2 000 IE (20 mg)/0,2 ml, 4 000 IE (40 mg)/0,4 ml, 6 000 IE (60 mg)/0,6 ml, 8 000 IE (80 mg)/0,8 ml, 10 000 IE (100 mg)/1 ml, 12 000 IE (120 mg)/0,8 ml och 15 000 IE (150 mg)/1 ml; graderade sprutor, de flesta med automatiskt nålskydd |
|---|---|
| Klexane, flerdosflaska | 30 000 IE (300 mg)/3 ml och 100 000 IE (1 000 mg)/10 ml; innehåller bensylalkohol 15 mg/ml; får inte ges till nyfödda eller prematura barn (dödligt gasping syndrome), är kontraindicerad vid överkänslighet mot bensylalkohol, och till gravida bör beredning utan bensylalkohol användas |
| Biosimilarer | Enoxaparin Becat och Enoxaparin Ledraxen (förfylld spruta 2 000-10 000 IE) samt Inhixa (förfylld spruta, även 12 000 IE (120 mg)/0,8 ml) finns i FASS; tillgängligheten växlar, kontrollera aktuell status i FASS och byt inte preparat mitt i en behandling utan att anpassa dosen efter respektive produktresumé |
| Förskrivning | receptbelagd; vissa förpackningar ingår i högkostnadsskyddet. Patienten kan injicera själv efter instruktion enligt bipacksedeln |
| Förvaring och hantering | högst 25 grader, får inte frysas; luftbubblan skjuts inte ut före injektion; ges som djup subkutan injektion i bukväggen, helst med patienten liggande, och aldrig intramuskulärt |
| Antidot: protaminsulfat | 1 mg protamin neutraliserar 100 IE (1 mg) enoxaparin om dosen getts de senaste 8 timmarna; 0,5 mg per 100 IE om mer än 8 timmar gått; behövs normalt inte 12 timmar efter injektionen; anti-Xa-effekten neutraliseras högst till omkring 60 % |