Atropindosering vid kolinesterashämmarförgiftning

Klinisk bakgrund

Organofosfat- och karbamatförgiftning hämmar acetylkolinesteras, vilket leder till acetylkolinackumulering vid muskarina, nikotina och centrala receptorer. Den muskarina krisen dominerar den initiala bilden med bronkorré, bronkospasm, bradykardi, hypersalivation och mios, och är den främsta orsaken till död inom de första timmarna. Atropin är det enda universellt accepterade antidotet och har varit det sedan 1950-talet, men trots detta saknades länge konsensus om dosering. En genomgång från 2004 identifierade mer än 30 olika atropinregimer i läroböcker och riktlinjer, varav flera var så långsamma att full atropinisering dröjde många timmar, med risk för dödlig hypoxi [1,3].

Kalkylatorn bygger på principen om titrerad dubbleringsdosering: en initial bolus ges intravenöst, och dosen dubbleras med täta intervall tills den muskarina krisen är bruten. Syftet är att snabbt nå adekvat atropinisering utan att ge så mycket att antikolinerg toxicitet uppstår.

Beräkning av atropindosering

För vuxna ges en initial bolus på 2 till 5 mg atropin intravenöst. Uppnås inte adekvat atropinisering dubbleras dosen och ges på nytt efter 3 till 5 minuter. Detta schema upprepas tills målet är uppnått:

$$\text{Atropindos}_{\text{vuxen}} = 2\text{--}5 \text{ mg IV, dubbleras var 3:e--5:e minut till atropinisering}$$

För barn beräknas initialdosen viktbaserat:

$$\text{Atropindos}_{\text{barn}} = 0{,}05 \text{ mg/kg IV, dubbleras enligt samma schema}$$

Målet för atropinisering är upphörande av thoraxsekret och stabilisering av andning och cirkulation, inte pupillstorlek eller hjärtfrekvens. När adekvat atropinisering är uppnådd övergår man till en underhållsinfusion, vanligen 10 till 20 % av den kumulativa bolusdosen per timme, justerad efter klinisk respons [1,2].

Härledningsunderlaget för dubbleringsregimen kommer från Eddleston m.fl., som i en omfattande översikt i Lancet 2008 beskrev regimen utifrån klinisk erfarenhet från sjukhus i Sri Lanka och Sydasien [1]. Regimen saknar ursprunglig härledningskohort i strikt mening, eftersom atropin introducerades kliniskt på 1950-talet utan randomiserade prövningar. Den prospektiva observationsstudien av Perera m.fl. utgör det hittills starkaste empiriska stödet: 272 patienter med kolinesterashämmarförgiftning på tre sjukhus i Sri Lanka, där ett titrerat dubbleringsprotokoll (initialt 1,5 till 3 mg, dubblerat var 5:e minut) jämfördes med osystematisk dosering [2].

Pediatriska dosen 0,05 mg/kg bygger på klinisk praxis och stöds av en retrospektiv studie av Lifshitz m.fl. på 26 barn (1 till 8 år) med karbamatförgiftning, där atropin gavs i upprepade bolusar om 0,05 mg/kg var 5:e till 10:e minut tills muskarina symtom försvann [4].

Tolkning i praktiken

Vid organofosfatförgiftning ska pralidoxim ges tidigt tillsammans med atropin, eftersom oximer reaktiverar acetylkolinesteras och därmed minskar det totala atropinbehovet. Vid karbamatförgiftning är oximer inte indicerade, eftersom karbamyleringen av enzymet är spontant reversibel [1].

Validering och prestanda

I Perera m.fl. prospektiva studie fick 126 patienter titrerad dosering enligt dubbleringsprotokoll och 146 patienter fick osystematisk ("ad hoc") dosering [2]. Patienterna i titrerade gruppen hade mer allvarlig förgiftning vid ankomst, med fler lungauskultationsfynd och högre andel dimetoatintoxikation (case fatality 23 %). Trots detta fick de signifikant mindre total atropindos och hade dramatiskt lägre frekvens atropintoxicitet: delirium 1 % mot 17 %, hallucinationer 1 % mot 35 %, och behov av fysisk fastspänning 3 % mot 48 %. Mortaliteten skilde sig inte mellan grupperna, men det bör noteras att studien inte var randomiserad och att skillnader i intagen pesticid utgjorde en förväxlingsfaktor.

Connors m.fl. jämförde 28 aktuella atropinregimer och fann att 15 av 24 regimer med tillräcklig information numera inkluderar dosdubblering, jämfört med endast en av 36 reginer 2004 [3]. Tretton av 24 regimer kunde nå en måldos på 23,4 mg inom 30 minuter, jämfört med endast en av 36 år 2004. WHO:s egna riktlinjer kvarstod dock som långsamma och kunde inte nå måldosen inom rimlig tid.

Begränsningar

Regimen gäller för kolinesterashämmarförgiftning, det vill säga organofosfat- och karbamatförgiftning. Vid nervgasförgiftning kan initialdosen behöva vara högre och ges snabbare, särskilt vid somanexponering där enzymåldring sker inom minuter.

Den vanligaste fellanvändningen är att titrera mot pupillvidgning eller hjärtfrekvens i stället för mot thoraxsekret. Detta leder antingen till underdosering, eftersom mios kan kvarstå trots adekvat atropinisering, eller till överdosering med antikolinergt delirium som följd. En andra vanlig fellanvändning är att ge för låga initialdoser med för långa intervaller, vilket förlänger tiden till atropinisering och ökar risken för hypoxisk skada [1,3].

Regimen är inte validerad i randomiserade prövningar. Det saknas också specifik extern validering av pediatriska dosen 0,05 mg/kg utöver den retrospektiva studien på 26 barn med karbamatförgiftning [4]. Barn med organofosfatförgiftning kan kräva högre doser och längre behandlingstid än barn med karbamatförgiftning.

Vid dimetoatförgiftning har oximer visat begränsad effekt, och atropinbehovet kan bli mycket högt med dålig prognos trots adekvat dosering [2].

Källor

1. Eddleston M, Buckley NA, Eyer P, Dawson AH. Management of acute organophosphorus pesticide poisoning. Lancet 2008;371(9612):597–607. PMID: 17706760
2. Perera PM, Shahmy S, Gawarammana I, Dawson AH. Comparison of two commonly practiced atropinization regimens in acute organophosphorus and carbamate poisoning, doubling doses vs. ad hoc: a prospective observational study. Hum Exp Toxicol 2008;27(6):513–518. PMID: 18784205
3. Connors NJ, Harnett ZH, Hoffman RS. Comparison of current recommended regimens of atropinization in organophosphate poisoning. J Med Toxicol 2014;10(2):143–147. PMID: 23900961
4. Lifshitz M, Rotenberg M, Sofer S, Tamiri T, Shahak E, Almog S. Carbamate poisoning and oxime treatment in children: a clinical and laboratory study. Pediatrics 1994;93(4):652–655. PMID: 8134223