Kryoprecipitatdosering för fibrinogensubstitution

Klinisk bakgrund

Vid massiv blödning, disseminerad intravaskulär koagulation (DIC) och utspädningskoagulopati sjunker fibrinogen tidigt och uttalat, ofta innan andra koagulationsfaktorer når kritiska nivåer. Fibrinogen är den substrat som krävs i störst kvantitet för koagelbildning, och låga nivåer korrelerar med ökad blödningsbenägenhet och sämre överlevnad vid trauma [1]. Beslutet att substituera fibrinogen är därför centralt, men doseringen är komplicerad av att kryoprecipitatets fibrinogeninnehåll varierar kraftigt mellan enheter och att patientens plasmavolym beror på både kroppsvikt och hematokrit. En viktbaserad formel som tar hänsyn till dessa faktorer ger en mer exakt dos än den traditionella tumregeln "två pooler till vuxen", som bygger på en genomsnittlig patient och förutsätter ett standardiserat fibrinogeninnehåll som sällan föreligger i praktiken [1].

Beräkning av kryoprecipitatdosering

Kalkylatorn beräknar antalet enheter kryoprecipitat som krävs för att nå ett valt målfibrinogen i plasma. Beräkningen sker i tre steg.

Först uppskattas plasmavolymen utifrån kroppsvikt och hematokrit:

$$V_{\text{plasma}} = \frac{\text{vikt} \times 70 \times (1 - \text{Hct})}{100}$$

där $V_{\text{plasma}}$ är plasmavolymen i deciliter, vikt anges i kilogram, 70 är den uppskattade blodvolymen i mL/kg, och Hct är hematokrit som decimaltal (t.ex. 0,40). Faktorn $(1 - \text{Hct})$ ger plasmafraktionen av den totala blodvolymen.

Därefter beräknas fibrinogenbehovet:

$$\text{Fibrinogenbehov} = (\text{målfibrinogen} - \text{aktuellt fibrinogen}) \times V_{\text{plasma}}$$

där både målfibrinogen och aktuellt fibrinogen anges i mg/dL och fibrinogenbehovet fås i mg.

Slutligen räknas antalet enheter:

$$\text{Enheter} = \left\lceil \frac{\text{Fibrinogenbehov}}{250} \right\rceil$$

där 250 mg är det antagna fibrinogeninnehållet per enhet kryoprecipitat och $\lceil \cdot \rceil$ betecknar avrundning uppåt till närmaste heltal.

Formeln bygger på en farmakokinetisk princip där den förväntade koncentrationsökningen i plasma beror av tillförd fibrinogenmängd dividerad med plasmavolymen. Den vuxna blodvolymen på 70 mL/kg är en etablerad uppskattning som används i transfusionsmedicin och anestesiologi. Antagandet om 250 mg fibrinogen per enhet kryoprecipitat ligger inom det intervall som rapporterats i litteraturen, men är en idealiserad siffra. I en studie av 11 kryoprecipitatenheter från samma sjukhus varierade fibrinogeninnehållet mellan 3,2 och 8,2 g/L, med ett genomsnitt på 5,6 (1,7) g/L och en volym på 35 till 40 mL per enhet, vilket gav ett medelvärde av 195,3 (58,3) mg per enhet [1]. Den i kalkylatorn använda siffran 250 mg/enhet ligger alltså i övre delen av det observerade spannet och kan leda till en något för låg dosberäkning om det lokala innehållet är lägre.

Tolkning i praktiken

Resultatet anger det antal enskilda kryoprecipitatenheter som teoretiskt behövs för att nå målfibrinogen. I klinisk praktik ges kryoprecipitat vanligen som poolerade enheter, oftast fem enheter per påse. En beräkning på tio enheter motsvarar således två pooler.

Valet av målfibrinogen beror på klinisk kontext:

Efter substitution bör fibrinogen mätas på nytt. Den förväntade ökningen är lägre än formeln förutspår, eftersom pågående konsumtion, blödning och ojämn fördelning i plasma reducerar den faktiska återvinningen. I en studie av patienter som genomgick aortakirurgi med djup hypotermi och cirkulationsstopp var den in vivo-återvinningen av fibrinogen efter kryoprecipitat 61,6 %, det vill säga att den observerade ökningen i plasma var drygt hälften av den teoretiskt beräknade [1]. En patient som enligt formeln borde öka med 100 mg/dL kan alltså i praktiken öka med cirka 60 mg/dL.

Validering och prestanda

Doseringsformeln är en teoretisk beräkning som inte har validerats i prospektiva kliniska studier med systematisk jämförelse mellan beräknad och uppmätt fibrinogenökning. De data som finns kommer från observationsstudier i specifika kliniska sammanhang.

I traumapopulationen visade en studie av Rourke och medarbetare att patienter som fick två pooler kryoprecipitat (standarddos i Storbritannien) bibehöll sitt fibrinogenvärde under fortsatt transfusion, men skillnaden mot patienter som inte fick kryoprecipitat var inte signifikant [1]. En militär observationsstudie fann att ett högt förhållande mellan tillfört fibrinogen och erytrocyttransfusion (minst 0,2 g fibrinogen per enhet erytrocyter) var oberoende associerat med förbättrad överlevnad till utskrivning [1]. En sekundäranalys av PROMMTT-studien, som inkluderade 1238 traumapatienter, fann dock inget samband mellan kryoprecipitat och sjukhusdödlighet efter justering för confounders, men majoriteten av patienterna fick inte kryoprecipitat alls [1].

En systematisk översikt från 2026 identifierade 134 studier om fibrinogensubstitution, varav 61 var randomiserade. Endast 13 % av dessa utvärderade kryoprecipitat, medan 87 % utvärderade fibrinogenkoncentrat. Studierna rapporterade dosering, tidpunkt och definitioner av hypofibrinogenemi inkonsekvent, vilket försvårar evidensbaserade doseringsrekommendationer [2]. En tidigare översikt från 2020 konstaterade att data om kryoprecipitats kliniska effektivitet är begränsade och att få prospektiva randomiserade studier har utförts [3].

Sammantaget innebär detta att formeln ger en rationell utgångspunkt för dosering, men att den faktiska fibrinogenökningen varierar betydligt på grund av tre faktorer: varierande fibrinogeninnehåll per enhet, pågående konsumtion vid aktiv blödning, och individuell farmakokinetik.

Begränsningar

Formeln gäller inte för barn med betydligt avvikande blodvolym per kilogram. Den vuxna blodvolymen på 70 mL/kg är förhöjd hos nyfödda (cirka 80 till 85 mL/kg) och kan vara lägre hos äldre patienter med reducerad cirkulerande volym. Vid extrem obesitas leder användning av faktisk kroppsvikt till en överskattning av plasmavolymen, och ideal kroppsvikt kan vara mer lämpligt.

Antagandet om 250 mg fibrinogen per enhet är en idealiserad siffra. Det verkliga innehållet varierar mellan ungefär 150 och 250 mg per enhet beroende på donatorvariation och tillagningsmetod [1]. Vid poolade eller aferesbaserade produkter kan en påse innehålla flera enkeldonatorsekvivalenter, vilket gör enhetsbegreppet förvirrande om inte produktmärkningen kontrolleras. Lokal verifiering av fibrinogeninnehållet per enhet är nödvändig för att formeln ska ge en tillförlitlig dos.

Vid aktiv massiv blödning är den kontinuerliga förlusten av fibrinogen betydande, och en dos som teoretiskt skulle nå målfibrinogen kan vara otillräcklig redan vid nästa mätning. Formeln bör därför ses som en initial dosberäkning som måste följas av upprepade mätningar och titrering.

Kryoprecipitat är en pooled produkt som inte genomgår patogenreduktion. Säkerhetsrisker inkluderar överföring av blodburna patogener och transfusionsrelaterad akut lungskada (TRALI) [1]. I flera europeiska länder har kryoprecipitat därför dragits tillbaka till förmån för fibrinogenkoncentrat.

Svensk kontext

I Sverige har fibrinogenkoncentrat (Riastap) varit tillgängligt och används som förstahandsval för fibrinogensubstitution vid förvärvad hypofibrinogenemi, i linje med utvecklingen i flera andra europeiska länder. Kryoprecipitat kan finnas kvar vid vissa blodcentraler men används i begränsad omfattning. Vid övergång till fibrinogenkoncentrat gäller en annan doseringslogik: koncentratet har ett standardiserat fibrinogeninnehåll (vanligen 1 g per injektionsflaska) och doseras utifrån mg/kg kroppsvikt snarare än antal enheter. Den farmakokinetiska principen är densamma, men osäkerheten i fibrinogeninnehåll per dos är betydligt mindre.

Källor

1. Nascimento B, Goodnough LT, Levy JH. Cryoprecipitate therapy. British Journal of Anaesthesia 2014;113(6):922–934. PMID: 24972790
2. Hess AS, White SK, Crowe EP m.fl. The clinical use of cryoprecipitate and fibrinogen concentrate: A scoping review. Transfusion 2026;66(7):1424–1437. PMID: 42157610
3. Nascimento B, Levy JH, Tien H m.fl. Cryoprecipitate transfusion in bleeding patients. CJEM 2020;22(S2):S4–S11. PMID: 33084562