Immunrelaterade biverkningar, GI-toxicitet - kolit

Klinisk bakgrund

Immuncheckpointhämmare har förändrat onkologisk behandling men medför en bred flora av immunrelaterade biverkningar, varav gastrointestinal toxicitet är en av de vanligaste och allvarligaste. Kolit, med eller utan samtidig enterit, utgör den dominerande formen av GI-toxicitet och kan snabbt progrediera från lös avföring till livshotande komplikationer som perforation och toxisk megakolon [1].

Graderingen enligt Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) fyller en central funktion: den standardiserar hur svårighetsgraden klassificeras och därmed hur behandlingen ska eskaleras. Beslutet om huruvida checkpointhämmaren ska fortsättas, pausas eller sättas ut permanent, och om immunsuppression ska startas, styrs i första hand av CTCAE-graden. Utan en enhetlig gradering blir hanteringen otydlig, särskilt i gränslandet mellan grad 2 och 3 där behandlingsstrategin skiftar från symtomlindring till systemisk immunsuppression.

Beräkning av immunrelaterad kolitgradering enligt CTCAE

Graderingen bygger på CTCAE version 5.0, utarbetad av National Cancer Institute och använd i samtliga större onkologiska prövningar sedan lanseringen av checkpointhämmare. Det är inte en additiv poängskala. Graden bestäms av det enskilda kriterium som är mest uttalat, enligt följande struktur:

$$\text{Grad} = \max \begin{cases} 1 & \text{om } \Delta_{\text{avf}} < 4 \text{/dag och inga andra symtom} \ 2 & \text{om } \Delta_{\text{avf}} \in [4, 6] \text{/dag, och/eller buksmärta, och/eller blod eller slem} \ 3 & \text{om } \Delta_{\text{avf}} \geq 7 \text{/dag, inkontinens, sjukhusvård indicerad, uttalad smärta, eller begränsad egenvård} \ 4 & \text{om livshotande konsekvenser (perforation, ischemi, nekros, toxisk megakolon)} \end{cases}$$

där $\Delta_{\text{avf}}$ betecknar ökningen i avföringsfrekvens jämfört med patientens egen baslinje före behandlingsstart.

Härledningen av CTCAE skiljer sig från en klinisk prediktionsmodell. Systemet utvecklades inte utifrån en specifik patientkohort med statistisk modellering, utan är en konsensusbaserad gradering som reviderats iterativt av NCI sedan 2003. Version 5.0, som är den aktuella, publicerades 2017 och tillämpas universellt i kliniska prövningar och i de flesta kliniska riktlinjer för hantering av immunrelaterade biverkningar [1, 2].

Tolkning i praktiken

Graden översätts direkt till en behandlingsstrategi. Nedanstående tabell sammanfattar hur varje band ska hanteras, i enlighet med MASCC:s och AGA:s rekommendationer [1, 3].

En patient som når grad 2 utan infektionstecken och utan endoskopiska sår kan ofta hanteras med loperamid och observation, men om symtomen kvarstår mer än några dagar bör kortikosteroid sättas in och checkpointhämmaren pausas. Vid grad 3 är inläggning indicerad och systemisk kortikosteroid ska startas omgående. Om ingen klinisk respons ses inom 3 till 5 dagar bör biologisk terapi, i första hand infliximab eller vedolizumab, initieras [1, 4].

Validering och prestanda

CTCAE-graderingen är inte en prediktionsmodell och saknar därmed c-statistik eller kalibreringsmått i traditionell mening. Dess kliniska nytta ligger i att den standardiserar kommunikationen av svårighetsgrad och knyter den till behandlingsalgoritmer. Det finns dock viktiga begränsningar i hur väl graden korrelerar med den underliggande inflammationens omfattning och med behandlingsprognosen.

I en retrospektiv kohortstudie från Ghent University Hospital omfattande 77 vuxna patienter med immunmedierad kolit under perioden 2012 till 2023, analyserades sambandet mellan klinisk CTCAE-grad, endoskopiska fynd (Mayo endoskopisk subscore) och histopatologiska fynd [4]. Medianåldern var 64 år och de vanligaste tumörtyperna var melanom (31 procent), lungcancer (21 procent) och njurcellscarcinom (18 procent). Anti-PD-1/PD-L1 i monoterapi gavs till 65 procent, kombinationsbehandling till 26 procent.

Fyra centrala observationer framkom:

• Endoskopiska fynd diskreparerar med klinisk grad. En tredjedel av patienterna (34 procent) hade normal slemhinna vid endoskopi (Mayo 0), men bland dessa hade 88 procent histologiska tecken på kolit i biopsier [4]. Det betyder att en patient med låg CTCAE-grad kan ha påtaglig mikroskopisk inflammation.
• CTCAE-graden förutsäger inte steroidrefraktäritet. I MASCC-översikten konstateras uttryckligen att CTCAE-gradering av diarré inte var prediktiv för motståndskraft mot förstahandsbehandling med kortikosteroid, medan endoskopiska sår däremot var det [1].
• Kombinationsbehandling förutsäger svårare förlopp. I Gent-kohorten hade patienter som fick kombination av anti-CTLA-4 och anti-PD-1/PD-L1 högre Mayo-scores (p = 0,029) och oftare behov av biologisk terapi (p = 0,011) jämfört med monoterapi [4].
• **Klinisk respons är hög med rätt eskalering. Kortikosteroid gav klinisk respons hos 80 procent av patienterna, och biologisk terapi (infliximab eller vedolizumab) gav 100 procent respons hos dem som eskalerades [4]. Ingen kolitrelaterad död inträffade.

En systematisk översikt och metaanalys från 2022, baserad på fas I till IV-prövningar, bekräftar incidensmönstret: anti-PD-1/PD-L1 i monoterapi orsakar diarré hos cirka 10 procent och kolit hos cirka 2 procent av patienterna, medan ipilimumab i monoterapi orsakar diarré hos 33 procent och kolit hos 7 procent [5]. Kombinationen ipilimumab och nivolumab ger diarré hos 21 till 37 procent och kolit hos 4 till 8 procent. Infliximab och vedolizumab var likvärdigt effektiva som andrahandsbehandling [5].

Begränsningar

CTCAE-graderingen mäter symtom, inte inflammation. Det är den enskilt viktigaste begränsningen. En patient med grad 1-diarré kan ha uttalad histologisk kolit, och en patient med grad 2 kan ha djupa sår vid endoskopi. Följden är att graden i sig inte får vara det enda underlaget för beslut om immunsuppression, särskilt inte när symtomen kvarstår trots symtomatisk behandling.

Infektiös kolit måste alltid uteslutas innan diarré tillskrivs checkpointhämmaren. Stollabb, inklusive odling för enteropatogener och Clostridioides difficile-toxin, ska utföras vid varje nydebuterad diarré hos en patient på immuncheckpointhämmare [1, 4]. Hos en immunosupprimerad patient kan infektion och immunmedierad kolit samexistera, och en negativ stollabb stärker men bevisar inte diagnosen.

Graderingen gäller inte för patienter med preexisterande inflammatorisk tarmsjukdom, där risken för GI-toxicitet är markant förhöjd (cirka 41 procent utvecklar gastrointestinala biverkningar) och där skiljlinjen mellan IBD-skov och immunmedierad kolit kan vara svår att dra [2]. I denna grupp bör endoskopi med biopsier utföras tidigare och mer liberalt.

CTCAE fångar inte heller symtom från övre GI-kanalen. Isolerad gastrit eller duodenit kan presentera sig som illamående och kräkningar utan diarré, och hamnar då utanför kolitgraderingen trots att mekanismen och behandlingsprinciperna är desamma [1].

Slutligen är baslinjen individuell. En patient med kronisk förstoppning eller ileostomi kan ha en annan avföringsfrekvens vid baseline, vilket gör trösklarna baserade på antal avföringar svåra att tillämpa bokstavligt. I dessa fall får den kliniska helhetsbilden väga tyngre.

Källor

1. Dougan M, Blidner AG, Choi J m.fl. Multinational Association of Supportive Care in Cancer (MASCC) 2020 clinical practice recommendations for the management of severe gastrointestinal and hepatic toxicities from checkpoint inhibitors. Support Care Cancer 2020. PMID: 32856210
2. Belosic Halle Z, Tomasic V, Biscanin A m.fl. Immune-Mediated Colitis Induced by Immune Checkpoint Inhibitors: Pathophysiology, Clinical Management, and the Emerging Role of Fecal Microbiota Transplantation. Biomedicines 2026. PMID: 41898327
3. Dougan M, Wang Y, Rubio-Tapia A m.fl. AGA Clinical Practice Update on Diagnosis and Management of Immune Checkpoint Inhibitor Colitis and Hepatitis: Expert Review. Gastroenterology 2021. PMID: 33080231
4. Van Holder B, Vereecke J, Ureel N m.fl. Immune Checkpoint-Induced Colitis: A Single-Center Retrospective Cohort Study. J Clin Med 2025. PMID: 41156090
5. Nielsen DL, Juhl CB, Chen IM m.fl. Immune checkpoint Inhibitor-Induced diarrhea and Colitis: Incidence and Management. A systematic review and Meta-analysis. Cancer Treat Rev 2022. PMID: 35917654