Rome IV-kriterier för opioidinducerad förstoppning

Klinisk bakgrund

Opioidinducerad förstoppning är den vanligaste och mest ihållande gastrointestinala biverkningen av opioidbehandling, med en prevalens på 41 till 57 procent vid kronisk icke-cancerrelaterad smärta och upp till 94 procent vid cancersmärta [2]. Till skillnad från illamående och sedering utvecklas ingen tolerans mot förstoppningseffekten, vilket innebär att symtomen inte avklingar med tiden. Patienter kan i förlängningen minska sin opioiddos eller avbryta behandlingen för att lätta förstoppningen, med försämrad smärtlindring som följd [2,3].

Beslutet instrumentet tjänar är att skilja opioidinducerad förstoppning från annan orsak till förstoppning hos en patient som redan står på opioider. Detta är kliniskt avgörande: vid genuin opioidinducerad förstoppning är nästa steg en perifert verkande mu-opioidreceptorantagonist (PAMORA), medan vid opioidexacerberad förstoppning, där en annan bakomliggande orsak förvärras av opioiden, kan insatser riktas mot grundorsaken i stället [2]. Utan en standardiserad diagnosdefinition varierar bedömningen kraftigt mellan specialiteter, och många läkare förlitar sig på patientdagböcker eller osystematiska frågor, vilket är känsligt för både patient- och läkarbias [2].

Beräkning av Rome IV

Rome IV-kriterierna för opioidinducerad förstoppning publicerades 2016 av Rome Foundation-kommittén som en ny, självständig kategori, åtskild från de funktionella tarmsjukdomarna [1]. Kriterierna är inte en poängskala utan en diagnostisk checklista där samtliga villkor ska vara uppfyllda:

A. Nya eller förvärrade förstoppningssymtom vid insättning, förändring eller ökning av opioidbehandling.

B. Två eller flera av följande sex kriterier, gällande vid mer än en fjärdedel (25 procent) av tarmtömningarna:

1. Krystning
2. Klumpig eller hård avföring (Bristol typ 1 till 2)
3. Känsla av ofullständig tömning
4. Känsla av anorektalt hinder eller blockering
5. Manuella manövrar krävs för att underlätta tarmtömningen (digital avlägsnande, stöd av bäckenbotten)

C. Färre än tre spontana tarmtömningar per vecka.

D. Lös avföring förekommer sällan utan användning av laxantia.

Diagnosen kräver att kriterium A är uppfyllt, samt att antingen kriterium B (två eller fler av de sex symtomen) eller kriterium C är uppfyllt, och att kriterium D är uppfyllt [1].

En avgörande skillnad mot övriga Rome IV-diagnoser inom funktionella tarmsjukdomar är att kravet på symtomduration saknas. För funktionell förstoppning och irritabel tarm kräver Rome IV symtom under minst tre månader med debut minst sex månader före diagnos. För opioidinducerad förstoppning räcker den tidsmässiga kopplingen till opioidbehandlingen, eftersom tillståndet definieras operationellt utifrån orsakssambandet [1].

Härledningsunderlaget är en expertkonsensus, inte en empirisk kohortstudie. Rome IV-kommittén formulerade kriterierna utifrån dåtillgänglig evidens om patofysiologi och klinisk presentation, med syftet att skapa en enhetlig definition för kliniskt bruk och forskning [1]. Kriterierna har därefter testats i prospektiva kohorter, varav den hittills största är OIC-J-studien.

Tolkning i praktiken

Rome IV-kriterierna ger ett binärt svar: diagnosen opioidinducerad förstoppning är antingen uppfylld eller inte uppfylld. Det finns inga riskband eller poängintervall. Konsekvensen av en bekräftad diagnos beror på tidigare behandlingsförsök:

En viktig klinisk poäng är att kriterium A, den tidsmässiga kopplingen till opioidbehandlingen, är det som skiljer opioidinducerad förstoppning från kronisk förstoppning av annat slag. För att bedöma kriterium B på ett strukturerat sätt rekommenderas Bristol Stool Form Scale som komplement, eftersom den ger en objektivare bedömning av avföringskonsistens än patientens egen beskrivning [2].

Validering och prestanda

Eftersom Rome IV-kriterierna är en konsensusbaserad diagnosdefinition och inte en prediktionsmodell, finns ingen traditionell c-statistik eller kalibrering att redovisa. Däremot har kriterierna validerats indirekt genom jämförelse med andra bedömningsinstrument i prospektiva kohorter.

Den mest informativa studien är OIC-J, en multicenterstudie vid 28 japanska sjukhus som inkluderade 220 patienter, 20 år eller äldre, med cancer som inledde stark opioidbehandling för cancersmärta [3]. Patienterna hade ECOG performance status 2 eller lägre och ingen förstoppning vid inklusion (minst tre tarmtömningar under sju dagar). Tarmvanorna registrerades i dagböcker under 14 dagar efter opioidstart.

I den fullständiga analyspopulationen (FAS 2, 208 inlagda patienter med minst sju dagars observation) identifierade Rome IV-kriterierna 56 procent av patienterna som having opioidinducerad förstoppning [3]. Bowel Function Index (BFI), ett validerat screeninginstrument, identifierade 59 procent. BFI:s sensitivitet för att identifiera opioidinducerad förstoppning enligt Rome IV var 81,2 procent och specificiteten 54,7 procent [3]. Läkarbedömning utan strukturerade kriterier hade en sensitivitet på 83,5 procent och en specificitet på 49,5 procent, alltså jämförbart med BFI [3]. Det innebär att en ostrukturerad klinisk bedömning fångar ungefär lika många fall som BFI, men med en hög andel falskt positiva, vilket understryker värdet av att tillämpa Rome IV-kriterierna systematiskt.

Frekvens av spontana tarmtömningar (mindre än tre per vecka) som ensamt diagnostiskt kriterium hade en sensitivitet på 53,3 procent och en specificitet på 85,3 procent mot Rome IV, vilket visar att tarmtömningsfrekvens ensam är ett för trångt mått och bekräftar att kriterium B (symtomprofilen) fångar patienter som missas om man bara räknar tarmtömningar [3].

Patienter med opioidinducerad förstoppning enligt Rome IV hade sämre PAC-SYM- och PAC-QOL-poäng än patienter utan, vilket stöder kriteriernas konstruktvaliditet [3].

Begränsningar

Rome IV-kriterierna för opioidinducerad förstoppning gäller för patienter som står på opioidbehandling och utvecklar nya eller förvärrade förstoppningssymtom i tidsmässig relation till insättning, dosökning eller byte av opioid. De gäller inte för patienter med kronisk förstoppning som inte förändrats i samband med opioidbehandling, och de gäller inte för patienter där en annan identifierbar orsak fullt ut förklarar symtomen.

Den viktigaste fallgropen är att förbise skillnaden mellan opioidinducerad och opioidexacerberad förstoppning. Opioider kan förvärra förstoppning orsakad av andra läkemedel (antikolinerga, antidepressiva, kalciumantagonister, diuretika), av komorbiditet (hypotyroidism, diabetes, Parkinsons sjukdom) eller av omständigheter som immobilisering och dehydrering, särskilt i palliativ vård [2]. I dessa fall är Rome IV-kriterium A formellt uppfyllt eftersom symtomen förvärrats i anslutning till opioiden, men den bakomliggande orsaken kräver egen åtgärd. En noggrann anamnes innan opioidbehandling påbörjas, med kartläggning av tidigare tarmvanor och annan medicinering, är nödvändig för att undvika att felaktigt klassa all förstoppning som opioidinducerad [2].

En ytterligare begränsning är att kriterierna utvecklades utan att särskilja cancer- och icke-cancerpopulationer. OIC-J-studien, som utgör den hittills bästa empiriska valideringen, inkluderade enbart cancerpatienter som inledde starka opioider [3]. För patienter med kronisk icke-cancerrelaterad smärta, patienter på svaga opioider eller patienter i opioidsubstitutionsbehandling är evidensen för kriteriernas prestanda tunnare. Prevalensen av opioidinducerad förstoppning varierar dessutom mellan dessa grupper, från cirka 41 till 57 procent vid kronisk icke-cancerrelaterad smärta till 60 till 90 procent vid opioidsubstitutionsbehandling [2].

Kriterierna är också beroende av patientens förmåga att rapportera symtom korrekt. Patientdagböcker, som är den primära datakällan för att bedöma kriterium B, är känsliga för rapporteringsbias, och patienter i opioidsubstitutionsbehandling har visat sig underrapportera förstoppningssymtom [2].

Svensk kontext

En nordisk arbetsgrupp med representation från Sverige (Magnus Simrén, Sahlgrenska, och Lars Agréus, Karolinska institutet) publicerade 2016 rekommendationer för diagnostik och behandling av opioidinducerad tarmdysfunktion [5]. Gruppen stödde en konsensusdefinition som tar hänsyn till förändring i tarmvanor under minst en vecka snarare än enbart tarmtömningsfrekvens, vilket överensstämmer med Rome IV-ansatsen. Förstahandsbehandling är konventionella laxantia och livsstilsåtgärder, med mekanismbaserad behandling med opioidantagonister som nästa steg när konventionell behandling misslyckas [5]. I svensk praxis är naloxegol och metylnaltrexid tillgängliga som PAMORA-preparat, medan naldemedin, som används i japanska studier, inte är lika etablerat i Europa.

Källor

1. Mearin F m.fl. Bowel Disorders. Gastroenterology 2016. PMID: 27144627
2. Alvaro D m.fl. What to Do and What Not to Do in the Management of Opioid-Induced Constipation: A Choosing Wisely Report. Pain and Therapy 2020. PMID: 32940898
3. Tokoro A m.fl. Opioid-Induced Constipation in Patients with Cancer Pain in Japan (OIC-J Study): A Post Hoc Analysis. Journal of Clinical Medicine 2021. PMID: 34575301
4. Crockett SD m.fl. American Gastroenterological Association Institute Guideline on the Medical Management of Opioid-Induced Constipation. Gastroenterology 2019. PMID: 30340754
5. Drewes AM m.fl. Definition, diagnosis and treatment strategies for opioid-induced bowel dysfunction: Recommendations of the Nordic Working Group. Scandinavian Journal of Pain 2016. PMID: 28850449