Osmotiskt gap i avföring

Klinisk bakgrund

Vid utredning av kronisk vattnig diarré är ett tidigt och centralt steg att skilja osmotiska från sekretoriska mekanismer. Skälet är praktiskt: osmotisk diarré upphör vid fasta, medan sekretorisk diarré fortsätter oavsett intag. Den skillnaden styr vidare diagnostik, provokationstester och terapeutiska försök. Osmotiskt gap i avföring ger ett kvantitativt mått på denna skillnad när fasteprov inte är genomförbart eller när man vill objektivera mekanismen innan mer resurskrävande utredning sätts in.

Beräkning av osmotiskt gap i avföring

Gapet beräknas från natrium- och kaliumkoncentrationer i avföringsvatten under antagandet att avföringens osmolalitet är fast vid 290 mOsm/kg, motsvarande plasmans osmolalitet:

$$\text{Osmotiskt gap i avföring} = 290 - 2 \times (\text{Na}^+$${\text{avföring}} + \text{K}^+{\text{avföring}})

Faktorn 2 approximerar de anjoner (klorid, bikarbonat och andra) som nödvändigtvis följer med katjonerna för att upprätthålla elektroneutralitet. Gapet utgör den andel av avföringens osmolalitet som inte förklaras av dessa elektrolyter och som därmed härrör från osmotiskt aktiva, ej mätta substanser, exempelvis kolhydrater, magnesiumjoner eller polyetylenglykol.

Härledningsstudien utfördes av Eherer och Fordtran vid Baylor University Medical Center i Dallas och publicerades 1992 [1]. Författarna inducerade diarré hos friska försökspersoner med olika mekanismer: fenolftalein för sekretorisk diarré samt polyetylenglykol, magnesiumhydroxid, laktulos, sorbitol och natriumsulfat för osmotisk diarré. Avföringsvätska analyserades med avseende på osmotiskt gap (med antagen osmolalitet på 290 mOsm/kg) och pH. Studien var den första som systematiskt testade giltigheten av konceptet med osmotiskt gap, som dessförinnan användes utan vetenskaplig utvärdering.

Tolkning i praktiken

Kalkylatorn använder två trösklar: >125 talar för osmotisk diarré och <50 talar för sekretorisk diarré. Värden mellan 50 och 125 utgör en gråzon där mekanismen inte kan avgöras med säkerhet från gapet ensamt.

Ett lågt eller negativt gap hos en patient med vattnig diarré bör dessutom väcka misstanke om smygande intag av ett dåligt absorberat salt, särskilt magnesium. Magnesiumjoner bidrar till avföringens osmolalitet men fångas inte av formeln, eftersom varken magnesium eller dess anjoner mäts. Ett negativt gap är därför inte ett biologiskt orimligt värde utan en artefakt av att en osmotiskt aktiv substans saknas i beräkningen. I denna situation bör magnesium i avföring analyseras separat.

Validering och prestanda

Eherer och Fordtrans experimentella studie [1] visade att sekretorisk diarré orsakad av fenolftalein konsekvent gav ett osmotiskt gap under 50 mOsm/kg, medan osmotisk diarré orsakad av polyetylenglykol, magnesiumhydroxid, laktulos och sorbitol gav gap över 50 mOsm/kg. Ett viktigt undantag noterades dock: natriumsulfat inducerade osmotisk diarré men gav gap under 50, eftersom natrium mäts i formeln. Fenolftaleininducerad sekretorisk diarré kunde i detta fall skiljas från natriumsulfatinducerad osmotisk diarré genom att analysera kloridkoncentrationen i avföring. Detta illustrerar att gapet inte är ett fullständigt diagnostiskt test utan ett screeningverktyg som kan missa specifika osmotiska agens.

Castro-Rodríguez och medarbetare validerade konceptet hos 80 pojkar i åldern 3 till 24 månader med akut vattnig diarré [2]. De använde en tröskel vid 100 mOsm/l (med serumosmolaritet i stället för 290) och klassificerade 58 patienter som osmotisk respektive 22 som sekretorisk diarré. Reducerande substanser i avföring (Benedicts test med hydrolys) var det enskilt mest känsliga och specifika testet för att skilja de två grupperna, och överträffade osmotiskt gap. Studien begränsas av att den avser spädbarn med akut, inte kronisk, diarré, och av en annan tröskel än kalkylatorns.

Parakh och medarbetare genomförde en retrospektiv genomgång av 44 patienter vid University of Washington där avföringselektrolyter och osmotiskt gap hade beställts i utredning av kronisk diarré [3]. I samtliga fall bedömdes resultaten vara kliniskt värdefulla för vidare handläggning. Studien validerade också de analytiska prestandaegenskaperna för elektrolytmätning i avföring på Beckman Coulter AU680, med imprecision upp till 5,9 procent och god överensstämmelse med en jämförande metod. Voskoboev och medarbetare vid Mayo Clinic bekräftade hög korrelation mellan autoanalyzerresultat och en referensmetod (ICP-OES) för natrium, kalium och magnesium i avföring, med en R² på 0,97 för beräknat osmotiskt gap [4]. De noterade också att syrabehandling av proverna ökade återvinningen av magnesium, vilket är kliniskt relevant när magnesium i avföring ska mätas för att upptäcka smygande laxantbruk.

Begränsningar

Antagandet att avföringens osmolalitet är 290 mOsm/kg är en approximation. I verkligheten kan bakteriell jäsning av kolhydrater i avföringen efter defekation höja osmolaliteten långt över plasmans nivå. Eftersom formeln använder ett fast värde istället för en mätt osmolalitet kan gapet bli missvisande lågt om den verkliga osmolaliteten är högre än 290. Detta är särskilt relevant vid kolhydratmalabsorption, där just den mekanism som gapet är tänkt att upptäcka också kan höja osmolaliteten och därmed minska gapet. Mätning av uppmätt osmolalitet har föreslagits som en lösning, men kräver strikt provhantering med omedelbar nedfrysning.

Natriumsulfatexemplet från härledningsstudien [1] visar att gapet kan misslyckas med att identifiera osmotisk diarré när det osmotiska agenset innehåller en katjon som redan mäts i formeln. Samma princip gäller för natriumrika laxativmedel.

Gapet är inte konstruerat för inflammatorisk diarré. Vid leukocyter, blod eller calprotectin i avföring bör utredningen inriktas på inflammatorisk mekanism i stället, och osmotiskt gap tillför då ingen information.

Studierna av gapets prestanda är små och delvis inaktuella. Härledningsstudien [1] var experimentell och använde friska försökspersoner med inducerad diarré, inte patienter med kronisk diarré i klinisk praxis. Den enda prospektiva valideringen [2] avser barn med akut diarré. Laboratorievalideringarna [3, 4] bekräftar att mätningarna är tekniskt tillförlitliga men säger inte hur väl gapet presterar som diagnostiskt test i en vuxen kohort med kronisk diarré.

Källor

1. Eherer AJ, Fordtran JS. Fecal osmotic gap and pH in experimental diarrhea of various causes. Gastroenterology. 1992;103(2):545-51. PMID: 1634072
2. Castro-Rodríguez JA, Salazar-Lindo E, León-Barúa R. Differentiation of osmotic and secretory diarrhoea by stool carbohydrate and osmolar gap measurements. Arch Dis Child. 1997;77(3):201-5. PMID: 9370895
3. Parakh R, Greene DN, Mathias PC m.fl. Laboratory Utilization and Analytical Validation of Fecal Electrolyte Tests. J Appl Lab Med. 2017;1(6):668-677. PMID: 33379818
4. Voskoboev NV, Cambern SJ, Hanley MM m.fl. Fecal electrolyte testing for evaluation of unexplained diarrhea: Validation of body fluid test accuracy in the absence of a reference method. Clin Biochem. 2015;48(16-17):1126-30. PMID: 26093046