Veterans Aging Cohort Study (VACS) 1.0-index

Klinisk bakgrund

Patienter med hiv som står på effektiv antiretroviral behandling (ART) har kvarstående överdödlighet jämfört med demografiskt liknande personer utan hiv, och denna överdödlighet förklaras inte av CD4-antal eller HIV-1-RNA ensamma. De traditionella hiv-markörerna fångar immunologisk och virologisk status men inte den multiorgansskada, inflammation och åldrande-acceleration som bidrar till morbiditet och mortalitet hos behandlade patienter [1]. VACS 1.0-index togs fram för att integrera denna information i ett enda poängvärde: ålder och traditionella hiv-markörer kompletteras med biomarkörer för anemi, leverfibros (FIB-4), njurfunktion (eGFR) och hepatit C-coinfektion, vilka alla är associerade med all-cause-mortalitet oberoende av CD4 och HIV-1-RNA [1].

Instrumentet tjänar två syften i kliniskt arbete: att uppskatta individuell mortalitetsrisk hos patienter som redan står på eller påbörjar ART, och att jämföra fysiologisk sjukdomsbörda över tid eller mellan patienter som ett komplement till traditionella hiv-markörer. Det är särskilt användbart när CD4 och HIV-1-RNA är oförändrade men patienten uppvisar tecken på annan organdysfunktion, där indexet kan kvantifiera den samlade riskbilden som annars riskerar att förbli osynlig.

Beräkning av Veterans Aging Cohort Study

VACS 1.0-index beräknas som en summa av poäng från nio variabler, där flera kombineras till sammansatta markörer innan poängsättning:

$$\text{VACS} = S_{\text{ålder}} + S_{\text{CD4}} + S_{\text{HIV-RNA}} + S_{\text{Hb}} + S_{\text{FIB-4}} + S_{\text{eGFR}} + S_{\text{HCV}}$$

FIB-4 beräknas från ålder, ASAT, trombocytantal och ALAT:

$$\text{FIB-4} = \frac{\text{ålder} \times \text{ASAT}}{\text{trombocytantal} \times \sqrt{\text{ALAT}}}$$

eGFR beräknas med fyravariabel-MDRD:

$$\text{eGFR} = 186{,}3 \times S_{\text{kr}}^{-1{,}154} \times \text{ålder}^{-0{,}203} \times 0{,}742^{[\text{kvinna}]} \times 1{,}21^{[\text{svart}]}$$

Poängstegen är 0 vid optimala värden och stiger med försämring enligt kalkylatorns specificerade kategorier. Den teoretiska maximipoängen överstiger 100, men arbetsspannet är approximativt 0 till 100 eftersom multiplikatorn valdes för att ge denna range i härledningskohorten [1]. Sammanlagt kan en patient med alla riskfaktor maximalt uppnå 164 poäng, vilket i praktiken är mycket ovanligt.

Härledningskohorten utgjordes av 4 932 hivinfekterade män i amerikanska Veterans Affairs-systemet (VACS) som hade fullständiga laboratorievärden ett år efter ART-start, med 656 dödsfall under upp till fem års uppföljning [1]. Medianåldern var cirka 53 år, samtliga var män, och kohorten hade högre frekvens av HCV-coinfektion, leverfibros och njurfunktionsnedsättning än valideringskohorterna. Validering skedde i sex oberoende kohorter inom ART Cohort Collaboration (ART-CC) i Europa och Nordamerika, omfattande 3 146 patienter med 86 dödsfall [1].

Tolkning i praktiken

VACS 1.0 ger en kontinuerlig riskpoäng där högre värden avspeglar ökad all-cause-mortalitet. Indexet är inte ett binärt beslutsverktyg utan ett komplement som integrerar fysiologisk sjukdomsbörda utöver traditionella hiv-markörer. Följande principer gäller för tolkningen i kliniskt arbete:

Ett stigande index över tid signalerar ackumulerad organdysfunktion och bör föranleda utredning av behandlingsbara tillstånd: leverfibros, njurfunktionsnedsättning, anemi och okontrollerad viremi. En patient kan ha oförändrat CD4-antal och suppresserat HIV-1-RNA men samtidigt en stigande VACS-poäng på grund av tilltagande anemi, sjunkande eGFR eller stigande FIB-4, vilket indikerar att risken har ökat trots virologisk kontroll.

Ett begränsat index som endast använder ålder, CD4-antal och HIV-1-RNA har något lägre diskrimination (c-statistik cirka 0,72 i härledningskohorten, 0,78 i valideringskohorterna) men kräver ingen laboratoriepanel utöver rutinmässig hiv-monitorering [1]. Det kan användas när fullständig laboratoriepanel inte är tillgänglig, men ger då inte information om comorbiditetsbörda.

Validering och prestanda

I härledningskohorten (VACS) nådde indexet en c-statistik på 0,78 för all-cause-mortalitet under fem år, jämfört med 0,72 för det begränsade indexet [1]. I den externa valideringskohorten (ART-CC, sex europeiska och nordamerikanska kohorter) var c-statistiken 0,82 för VACS 1.0 och 0,78 för det begränsade indexet [1]. Indexet diskriminerade bättre än det begränsade indexet för både hiv-relaterade och icke-hiv-relaterade dödsfall, hos män och kvinnor, hos patienter under och över 50 år, samt hos patienter med och utan HCV-coinfektion [1].

En extern validering i US Military HIV Natural History Study (NHS), en kohort som var betydligt yngre och friskare än VACS, visade en c-statistik på 0,78 för all-cause-mortalitet men med måttlig överprediktion av mortalitet i denna lågriskpopulation [2]. Författarna noterade att en mindre rekalibrering skulle kunna förbättra passningen för liknande unga, friska populationer. Att kombinera indexvärden från ART-start och sex månader därefter förbättrade prediktionen avsevärt (net reclassification improvement 25,2%) [2].

VACS 2.0, som tillför albumin, vitblodscellantal och BMI och använder kontinuerliga variabler istället för kategoriska, ökte c-statistiken från 0,779 till 0,805 i VACS och från 0,800 till 0,831 i ART-CC [3]. I en nordamerikansk kalibreringsstudie av VACS 2.0 (NA-ACCORD, 8 061 patienter) var c-statistiken 0,842 med god överensstämmelse mellan predicerad och observerad mortalitet i samtliga subgrupper [4]. Dessa resultat gäller dock version 2.0, inte den version (1.0) som kalkylatorn beräknar, men de bekräftar att instrumentets koncept är robust och överförbart.

Begränsningar

Härledningskohorten bestod uteslutande av män, huvudsakligen äldre än 50 år, med hög frekvens av HCV-coinfektion och comorbiditet. Trots att extern validering i blandade europeiska och nordamerikanska kohorter visade god prestanda, inklusive hos kvinnor och yngre patienter, är portabiliteten till populationer med annan demografi, lägre comorbiditetsbörda eller annan hiv-epidemiologi mindre väl testad. Den unga, friska NHS-kohorten visade måttlig överprediktion, vilket talar för att indexet kan överskatta risken i lågriskpopulationer [2].

eGFR beräknas med fyravariabel-MDRD, som inkluderar en etnicitetskoefficient (1,21 för svart eller afroamerikansk). Denna koefficient har ifrågasatts och flera institutioner har övergått till rasneutrala eGFR-formler. Används en rasneutral formel avviker det beräknade eGFR-värdet, och därmed poängen, från hur indexet härleddes. Kalkylatorn använder emellertid MDRD med etnicitetskoefficient, vilket är konsekvent med härledningen [1].

Indexet använder kategoriska variabler, vilket begränsar känsligheten för små förändringar inom varje kategori. En patient vars CD4-antal sjunker från 300 till 210 celler/µL flyttas exempelvis inte till en högre poängkategori om inte värdet passerar 200. VACS 2.0, som använder kontinuerliga variabler, adresserar denna begränsning men kräver andra variabler och mer komplex beräkning [3].

Indexet är inte framtaget för patienter som ännu inte startat ART, och det är inte validerat för barn eller ungdomar under 18 år. Det mäter all-cause-mortalitet och inte specifika hiv-relaterade utfall. Det bör inte användas som enda underlag för behandlingsbeslut utan ses som ett komplement som sätter hiv-markörerna i kontext av den samlade fysiologiska sjukdomsbördan.

Källor

1. Tate JP m.fl. An internationally generalizable risk index for mortality after one year of antiretroviral therapy. AIDS 2013;27(4):563–572. PMID: 23095314
2. Bebu I m.fl. The VACS index predicts mortality in a young, healthy HIV population starting highly active antiretroviral therapy. J Acquir Immune Defic Syndr 2014;65(2):226–230. PMID: 24226058
3. Tate JP m.fl. Albumin, white blood cell count, and body mass index improve discrimination of mortality in HIV-positive individuals. AIDS 2019;33(5):903–912. PMID: 30649058
4. McGinnis KA m.fl. Discrimination and calibration of the Veterans Aging Cohort Study Index 2.0 for predicting mortality among people with human immunodeficiency virus in North America. Clin Infect Dis 2022;75(2):297–304. PMID: 34609485