Utredning av patienter med återkommande infektioner

Sammanfattning

Återkommande infektioner är inte i sig immunbrist, men ovanligt svåra, invasiva, långdragna, opportunistiska eller oproportionerligt behandlingskrävande infektioner bör väcka misstanke. Bedöm infektionsmönstrets lokalisation, mikroorganismer, invasivitet och varaktighet samt immunsuppressiv behandling, transplantation, cancer och möjliga strukturella eller lokala orsaker. Diagnostiken bygger på verifierad infektionsanamnes och infektionsdagbok under 3 till 6 månader, kompletterat med blodstatus med differentialräkning, immunglobuliner, IgG-subklasser, serumelfores, organ- och inflammationsprover samt lymfocytmarkörer. Vid kvarstående misstanke eller avvikande fynd görs riktad utredning och specialistbedömning, bland annat av primär immunbrist, HIV och andra sekundära immunbrister. Behandla den aktuella infektionen och åtgärda kvarstående infektionsfokus, medan immunglobulinsubstitution eller ändrad immunsuppression beslutas individuellt inom specialistvården.

När återkommande infektioner bör väcka misstanke om immunbrist

Återkommande infektioner är inte i sig liktydiga med immunbrist. Misstanken stärks när infektionerna är ovanligt svåra, invasiva, långdragna eller återkommer utan rimlig förklaring. Bedöm alltid infektionernas typ och allvarlighetsgrad tillsammans med patientens bakomliggande sjukdomar, behandlingar och eventuella strukturella avvikelser.

Vanliga luftvägsinfektioner under en epidemi behöver skiljas från ett avvikande infektionsmönster. Influensa återkommer exempelvis årligen i epidemier, och såväl vaccinationens skyddseffekt som vaccinationstäckningen varierar mellan säsonger och patientgrupper. Enstaka influensaepisoder eller upprepade luftvägsinfektioner under perioder med hög smittspridning utgör därför inte i sig stöd för immunbrist.

Infektionsmönster som bör föranleda skärpt bedömning

Överväg immunbrist när patienten har ett eller flera av följande fynd:

• Återkommande infektioner med ett påtagligt allvarligt eller komplicerat förlopp.
• Invasiva infektioner, exempelvis S. aureus-bakteriemi eller invasiv svampinfektion.
• Infektioner som kräver långvarig intravenös antibiotikabehandling.
• Djupa infektioner såsom hjärnabscess, pleuraempyem eller vissa skelett- och mjukdelsinfektioner.
• Neutropen feber.
• Upprepade eller svårbehandlade luftvägsinfektioner i kombination med misstanke om bakomliggande lungsjukdom.
• Infektioner hos en patient med känd eller möjlig immunsuppressiv behandling.
• Infektioner efter stamcellstransplantation, benmärgstransplantation eller organtransplantation.
• Återkommande infektioner hos en patient med cancer eller tidigare cellgiftsbehandling.
• Infektioner som uppträder tillsammans med leukopeni eller annan misstanke om nedsatt immunologisk funktion.

Infektionens vårdbehov ger också viktig information. Behov av fortsatt intravenös antibiotika efter initial sjukhusvård, avsaknad av perorala behandlingsalternativ eller behov av långvarig intravenös svampbehandling visar att infektionen är behandlingskrävande. Om sådana förlopp återkommer eller saknar tydlig lokal förklaring bör bakomliggande immunbrist övervägas.

Primär och förvärvad immunbrist

Immunbrist kan vara primär (medfödd) eller sekundär (förvärvad). Vanlig variabel immunbrist, CVID, är en primär antikroppsbrist, medan hypogammaglobulinemi kan vara både primär och sekundär, exempelvis efter behandling med rituximab. Sekundär immunbrist kan orsakas av HIV, malignitet, undernäring, metabola sjukdomar, kroniska infektioner och immunsuppressiv behandling, och biologiska läkemedel mot inflammatoriska sjukdomar och cancer är en allt viktigare orsak [1].

Helhetsbilden avgör

Återkommande luftvägsinfektioner kan också bero på medfödda, strukturella eller inflammatoriska lungsjukdomar. Misstanken om immunbrist bör därför grundas på helhetsbilden. Ett återkommande, invasivt eller oproportionerligt behandlingskrävande infektionsmönster väger tyngre än antalet lindriga infektionsepisoder. Hos patienter som redan är immunsupprimerade ska infektioner bedömas individuellt i samråd med patientansvarig läkare och infektionskonsult.

Infektionsmönster som talar för olika typer av immunbrist

Infektionsmönstret ska bedömas utifrån lokalisering, mikroorganism, invasivitet, varaktighet och kliniskt sammanhang. Samma manifestation kan förekomma vid flera immunbrister, och ett enskilt agens fastställer inte vilken del av immunsystemet som är påverkad. Återkommande infektioner i luftvägarna kan exempelvis ses vid antikroppsbrist, men också vid cystisk fibros, primär ciliär dyskinesi, bronkobstruktion, aspiration, reflux, astma eller KOL.

Återkommande infektioner i luftvägar och bihålor

Upprepade eller långdragna infektioner i luftvägarna bör föra tanken till antikroppsbrist, särskilt hypogammaglobulinemi eller vanlig variabel immunbrist, CVID. Misstanken stärks om infektionerna har lett till bestående lungskada eller bronkiektasier. Infektionsanamnesen behöver samtidigt värderas mot andra orsaker till återkommande luftvägsinfektioner.

Mikroorganismer som förekommer vid nekrotiserande eller destruktiva luftvägsinfektioner omfattar bland annat:

• Staphylococcus aureus
• Klebsiella
• Mycoplasma
• kikhosta
• tuberkulos och atypiska mykobakterier
• RS-virus, influensa och adenovirus
• herpes simplex-virus

Fynd av dessa agens är inte specifika för en viss immunbrist. Upprepade infektioner med olika agens, ovanligt destruktivt förlopp eller behov av återkommande sjukhusvård talar dock för att immunförsvaret behöver bedömas.

Infektioner vid olika kliniska immunbristsituationer

Svampinfektioner som varningssignal

Invasiv svampinfektion är ett särskilt viktigt mönster hos immunsupprimerade patienter. Candidemi talar för invasiv jästsvampinfektion, medan Aspergillus är en central orsak till invasiv mögelsvampinfektion. Sådana infektioner förekommer bland annat efter stamcellstransplantation och kan kräva långvarig intravenös behandling.

En ytlig eller lokal svampinfektion ska inte likställas med invasiv sjukdom. Det är kombinationen av kliniska tecken, värdfaktorer, mikrobiologiska fynd samt CT- eller MR-fynd som avgör hur stark misstanken är.

Sekundär immunbrist kan ge ett skiftande mönster

Vid cancer, cellgiftsbehandling, transplantation och annan immunsuppressiv behandling kan infektionsmönstret förändras över tid. Patienten kan utveckla bakteriella, virala eller invasiva svampinfektioner beroende på graden av immunsuppression och den immunologiska återhämtningen. Efter stamcellstransplantation följs därför både en utökad immunbristpanel och cellulär immunitet under det första året.

Infektioner hos immunsupprimerade patienter ska värderas individuellt i samråd med patientansvarig läkare och infektionskonsult. Mönstret måste alltid relateras till aktuell behandling, neutrofilnivå, transplantationsstatus och eventuell transplantat-mot-värd-reaktion.

Anamnes vid återkommande infektioner

Anamnesen ska ge en kronologisk och verifierbar bild av infektionsepisoderna, samtidigt som möjliga bakomliggande riskfaktorer kartläggs. Be patienten beskriva varje episod separat. Undvik att enbart dokumentera sammanfattningar som ”många infektioner” eller ”ständigt förkyld”.

Kartlägg infektionsepisoderna

Efterfråga för varje infektion:

• tidpunkt, varaktighet och symtom
• misstänkt eller fastställd infektionslokalisation
• om feber förekom och om förloppet var snabbt progredierande
• om mikrobiologisk diagnostik utfördes och vilket agens som påvisades
• om infektionen krävde akutbesök, sjukhusvård eller intravenös antibiotika
• ordinerad antimikrobiell behandling, behandlingslängd och kliniskt svar
• om infektionen recidiverade efter avslutad behandling
• om patienten blev helt återställd mellan episoderna

Fråga särskilt efter tidigare allvarliga eller långvarigt behandlade infektioner, exempelvis endokardit, S. aureus-bakteriemi, hjärnabscess, pleuraempyem, skelettinfektion, djup mjukdelsinfektion, invasiv svampinfektion och neutropen feber. Kartlägg även urinvägsinfektioner orsakade av resistenta bakterier och om perorala behandlingsalternativ då saknades.

Dokumentera pågående symtom som kan tala för aktuell infektion, inklusive luftvägsinfektion, diarré, kräkningar eller öppna sår. Vid hud- och mjukdelsinfektioner efterfrågas lokalisation, om abscesser återkommer och om förloppet varit snabbt eller mycket smärtsamt.

Infektionsdagbok

Patienten bör föra infektionsdagbok under minst 3 till 6 månader, parallellt med laboratorieutredningen. Dagboken bör användas för att dokumentera när symtomen börjar och slutar, symtomens karaktär, eventuell vårdkontakt, provtagning, fastställd diagnos, behandling och behandlingssvar. Den kan också klargöra om episoderna är tydligt avgränsade infektioner eller mer kontinuerliga symtom.

Vid återbesöket sammanställs infektionsdagboken med laboratorieresultaten, aktuell läkemedelslista och dokumentation om tidigare behandlingar. Bedöm därefter om utredningen kan avslutas, behöver kompletteras eller bör övertas av specialist med kompetens inom primära immunbrister.

Läkemedel och immunsuppression

Gå alltid igenom den aktuella läkemedelslistan tillsammans med patienten. Fråga om:

• aktuella och nyligen avslutade behandlingar
• immunsuppressiv behandling och större dosreduktioner
• svårigheter att administrera ordinerad behandling
• biverkningar
• följsamhet
• upprepade eller långvariga antibiotikakurer

Hos transplanterade efterfrågas typ och tidpunkt för transplantation, inklusive kombinerad njur- och pankreastransplantation. Kartlägg tidigare tidiga eller svåra avstötningar, förändringar i immunsuppressionen och misstänkt bristande följsamhet. Fråga även om genomgången stamcellstransplantation och om immunologisk återhämtning har bedömts. Infektioner hos immunsupprimerade patienter behöver värderas individuellt i samråd med patientansvarig läkare och infektionskonsult.

Samsjuklighet och exponeringar

Efterfråga sjukdomar som kan ge sekundär immunbrist, exempelvis hematologisk eller annan malignitet, HIV-infektion, diabetes och andra metabola sjukdomar samt undernäring. Fråga särskilt om tidigare eller pågående behandling med biologiska läkemedel, eftersom exempelvis rituximab kan ge kvarstående hypogammaglobulinemi [1]. Allmänsymtom som feber, viktnedgång och nattliga svettningar kan tala för en bakomliggande sjukdom.

Dokumentera känt bärarskap av multiresistenta mikroorganismer. Fråga om central infart, andra katetrar, slangar eller drän, särskilt vid återkommande bakteriemi eller infektioner som krävt intravenös behandling. Tobak, alkoholvanor, kost, fysisk aktivitet, stress och arbetsförmåga tas upp när det är relevant för helhetsbedömningen och den fortsatta vårdplanen.

Klinisk undersökning och diagnostiska ledtrådar

Den kliniska undersökningen ska besvara tre frågor: Är patienten akut instabil? Finns ett pågående infektionsfokus? Finns lokala förhållanden, ingrepp eller främmande material som kan förklara att infektionerna återkommer? Undersökningen riktas efter aktuella symtom och tidigare infektioners lokalisation, men bör vid oklar bild omfatta hela patienten.

Allmäntillstånd och fysiologisk påverkan

Dokumentera temperatur, blodtryck, puls, andningsfrekvens och SpO2. Bedöm medvetandegrad och tecken på förvirring, hypoxi, cyanos eller cirkulationspåverkan. En patient med återkommande infektioner kan samtidigt ha en akut allvarlig infektion, och bedömningen av svårighetsgrad får därför inte skjutas upp i väntan på immunologisk diagnostik.

Använd NEWS2 för fortsatt övervakning när det är tillämpligt. Vid NEWS2 ≥7 bör kontinuerlig övervakning av puls, EKG, SpO2 och blodtryck samt mätning av timdiures övervägas. Vid tydlig försämring ska behovet av vårdavdelning, intermediärvård eller intensivvård bedömas.

Systematisk undersökning efter infektionsfokus

Leta aktivt efter ett åtgärdbart fokus

Ett återkommande infektionsförlopp kan bero på att infektionskällan kvarstår. Undersök därför kärlinfarter, sår, leder, buk och operationsområden. Vid misstanke ska akut åtgärd övervägas vid exempelvis infekterad central venkateter, septisk artrit, abscess, avstängd pyelit, empyem, tarmperforation, gynekologisk infektion eller nekrotiserande fasciit.

Fynden ska styra provtagning och bilddiagnostik. Relevanta prover kan omfatta odling eller PCR från blod, urin, luftvägar, sår, likvor, ledvätska, pleuravätska eller ascites. Ultraljud eller annan radiologisk undersökning väljs efter misstänkt fokus. Vid svårtolkade infektions- eller inflammationsfokus kan leukocytskintigrafi eller antigranulocytantikroppsskintigrafi vara kompletterande metoder för diagnostik av möjlig bakteriell infektion.

Primära immunbristsjukdomar

Primära immunbristsjukdomar är en heterogen grupp tillstånd som klassificeras efter vilken del av immunsystemet och vilken immunologisk mekanism som är påverkad. Diagnosen aktualiseras oftast vid återkommande eller ovanligt svåra infektioner, men återkommande allergiska eller autoimmuna manifestationer kan också vara en ledtråd. Diagnostiken ska integrera klinisk bild, familjehistoria och riktad immunologisk provtagning.

Huvudgrupper och diagnostisk inriktning

Vid invasiva bakteriella infektioner måste flera primära mekanismer övervägas parallellt. Sådana infektioner kan förekomma vid komplementbrist, defekter i det medfödda immunförsvarets signalering, avsaknad av fungerande mjälte eller bristande antikroppssvar. Hudinfektioner och djupa abscesser kan tala för kronisk granulomatös sjukdom, men förekommer även vid autosomalt dominant hyper-IgE-syndrom.

Primära immunglobulinbrister

Kliniskt relevanta primära immunglobulinbrister omfattar bland annat:

• selektiv IgA-brist
• IgG-subklassbrist
• variabel immunbrist, CVID

Patienter med selektiv IgA-brist behöver tydlig information om diagnosen och om sjukdomar som är överrepresenterade vid tillståndet. Nyupptäckt IgG-subklassbrist ska utredas inom specialistvården, där ställning tas till fortsatt uppföljning och eventuell immunglobulinsubstitution. Nyupptäckt CVID bör remitteras till en enhet med erfarenhet av primär immunbrist. Redan diagnostiserade patienter som får immunglobulinsubstitution fortsätter vanligen sin behandling och uppföljning vid ansvarig specialistmottagning.

När specialist ska kopplas in

Den basala provtagningen anpassas efter den kliniska misstanken. Avvikande eller svårtolkade fynd, opportunistiska infektioner, djupa abscesser eller misstanke om T-cells-, komplement- eller medfödd immunitetsdefekt motiverar kontakt med specialist inom primära immunbristsjukdomar. Där används mer specifika immunologiska funktionsundersökningar för att avgränsa mekanismen, och genetisk diagnostik med riktade genpaneler eller helexom- eller helgenomsekvensering kan fastställa en specifik diagnos.

Sekundära immunbrister och andra differentialdiagnoser

Förvärvad eller behandlingsrelaterad immunbrist

Vid återkommande infektioner ska en sekundär immunbrist skiljas från primär immunbristsjukdom. Kartlägg särskilt HIV, malignitet, cellgiftsbehandling, transplantation och pågående immunsuppressiv behandling.

Viktiga orsaker och kliniska sammanhang är:

• HIV-infektion
• Cancer, särskilt när infektionerna sammanfaller med cellgiftsbehandling
• Immunsuppressiv behandling efter organtransplantation
• Transplantat-mot-värd-sjukdom efter stamcellstransplantation
• Kronisk avstötning efter lungtransplantation
• Behandlingsrelaterad leukopeni, exempelvis under mykofenolatmofetil
• Uttalad eller långvarig reduktion av immunförsvaret efter annan immunmodulerande behandling

Hos transplanterade måste infektionsrisken vägas mot risken för avstötning. Vid leukopeni, leverpåverkan, gastrointestinala biverkningar eller CMV-infektion kan reduktion eller utsättning av mykofenolatmofetil bli aktuell, men endast efter bedömning av patientens individuella immunologiska risk. Ändring av immunsuppression bör följas av tätare kontroller och diskuteras med transplantationscentrum.

Vid misstänkt sekundär immunbrist används samma basala provpanel som vid misstänkt primär immunbrist. HIV-serologi ingår när förvärvad immunbrist behöver uteslutas.

Icke-immunologiska orsaker till återkommande luftvägsinfektioner

Infektioner som återkommer i luftvägarna behöver inte bero på immunbrist. Följande tillstånd kan ge en återkommande eller långdragen luftvägsproblematik:

Tidigare nekrotiserande luftvägsinfektioner, exempelvis kikhosta, tuberkulos eller S. aureus-pneumoni, kan också ge kvarstående luftvägsskada med fortsatta infektionsepisoder.

Lokala predisponerande faktorer

Återkomst i samma anatomiska område talar för att en lokal orsak måste eftersökas. Efter verifierad urosepsis ska bakomliggande avflödeshinder, tumör eller sten uteslutas. Vid återkommande infektion kring implantat eller operationsområde ska främmande material och djup infektion övervägas. Fistel eller sinusgång med förbindelse till implantatet, purulent sekretion, var vid operation eller samma säkra patogen i två separata djupa biopsier talar starkt för implantatrelaterad infektion.

Persisterande sårläckage, implantatlossning, osteolys, sekvester eller utebliven frakturläkning är stödjande fynd. Ytliga odlingar är däremot inte likvärdiga med djupa biopsier.

Initial laboratorieutredning och fortsatt diagnostik

Laboratorieutredningen bör genomföras strukturerat och omfatta både blodstatus, inflammationsmarkörer, immunglobuliner, organfunktion och lymfocytpopulationer. Syftet är att identifiera avvikelser som motiverar fördjupad immunologisk diagnostik eller utredning av annan bakomliggande sjukdom. Beställ proverna samlat när det är praktiskt möjligt och dokumentera vilka analyser som har utförts, resultaten samt planerad uppföljning.

Initial provtagning

Blodstatus med differentialräkning ska ingå från början. Resultatet ger underlag för att bedöma de vita blodkropparna och ska värderas tillsammans med Hb och TPK. Leverstatus inklusive LD och S-kreatinin kompletterar bedömningen av samtidig organpåverkan eller annan bakomliggande sjukdom. CRP och SR används för att värdera inflammatorisk aktivitet, medan B12, folat, TSH och T4 ingår i den bredare laboratoriekartläggningen.

Mät S-IgG, S-IgA och S-IgM samt IgG-subklasserna IgG1, IgG2, IgG3 och IgG4. Serumelfores ska utföras med kvantifiering av albumin och alfa-1-antitrypsin. Dessa analyser bör bedömas samlat, inte som fristående provsvar.

Lymfocytmarkörer

Bestämning av lymfocytmarkörer omfattar:

• CD3
• CD4
• CD8
• CD19
• CD16/56

Resultaten ger en kvantitativ kartläggning av olika lymfocytpopulationer och utgör en del av den fortsatta immunologiska bedömningen. Värdera fynden tillsammans med blodstatus, immunglobulinnivåer och IgG-subklasser. En avvikelse i en enskild analys ska sättas i relation till övriga provresultat och patientens dokumenterade infektionsförlopp.

Individuellt riktad fortsatt diagnostik

Fördjupad undersökning väljs efter individuell bedömning. Följande undersökningar kan bli aktuella:

• Lungfunktionsundersökning med dynamisk och statisk spirometri samt diffusionskapacitet
• Lungröntgen
• CT av bihålorna
• Antikroppssvar efter vaccination
• Kontakt med specialist inom primära immunbrister

Mätning av antikroppssvar efter vaccination, så kallad diagnostisk vaccination, är central vid utredning av misstänkt antikroppsbrist. Vanligen används rent polysackaridvaccin mot pneumokocker [2]. Normala nivåer av immunglobuliner och IgG-subklasser utesluter inte specifik antikroppsbrist, som innebär otillräckligt svar på polysackaridvaccin och kan övervägas vid återkommande eller svåra infektioner i luftvägar och bihålor. Diagnosen kan tidigast ställas efter 2 års ålder. Serotypspecifika antikroppar mäts före och efter vaccination, helst vid samma laboratorium, och gränsvärdena för otillräckligt svar är inte enhetliga [3]. Tolkningen bör därför göras av eller i samråd med specialist.

Lungfunktionsundersökning och lungröntgen används när det finns skäl att kartlägga luftvägar och lungfunktion närmare. CT av bihålorna övervägs när fortsatt diagnostik av bihålorna är motiverad. Undersökningarna ska inte beställas rutinmässigt utan väljas utifrån den individuella kliniska bedömningen.

Vid kvarstående misstanke, avvikande immunologiska analyser eller behov av diagnostik utöver den initiala provpanelen ska specialist inom primära immunbrister kontaktas. Remiss eller konsultation bör innehålla sammanställning av infektionsdagboken, samtliga laboratorieresultat och redan utförda radiologiska eller lungfysiologiska undersökningar.

Akut handläggning, behandling och uppföljning

Akut bedömning

Patientens aktuella kliniska tillstånd avgör vårdnivån, och en kliniskt instabil patient ska bedömas akut i stället för att remitteras för planerad utredning. Kontakt med infektionsläkare är särskilt motiverad när patienten har en pågående infektion som kräver specialiserad antimikrobiell behandling eller tät övervakning, exempelvis:

• neutropen feber
• invasiv svampinfektion
• S. aureus-bakteriemi
• endokardit
• hjärnabscess eller pleuraempyem
• komplicerad mjukdels- eller skelettinfektion
• urinvägsinfektion orsakad av resistenta bakterier utan peroralt behandlingsalternativ
• behov av långvarig intravenös antibiotikabehandling

Behandling och uppföljning

Behandla den aktuella infektionen och åtgärda kvarstående infektionsfokus. Vid påvisad antikroppsbrist styrs den fortsatta behandlingen av den kliniska svårighetsgraden och kan omfatta profylaktisk antibiotika eller immunglobulinsubstitution. Sådana beslut fattas inom specialistvården, och patienten behöver fortsatt uppföljning eftersom en lindrig antikroppsbrist kan övergå i en svårare immunbrist [3]. Ändrad immunsuppression hos transplanterade eller på annat sätt immunsupprimerade patienter beslutas tillsammans med ansvarig specialist.

Om utredningen talar för en annan bakomliggande sjukdom, exempelvis malignitet, HIV eller strukturell lungsjukdom, riktas den fortsatta handläggningen mot denna. Patienten bör få en tydlig plan som anger vem som ansvarar för uppföljning, provtagning och planerade undersökningar och vart patienten ska vända sig vid nya infektioner eller försämring.

Källor

1. Tuano KS m.fl. Secondary immunodeficiencies: An overview. Annals of Allergy, Asthma and Immunology 2021. PMID: 34481993
2. Hansen AT m.fl. Diagnostic Vaccination in Clinical Practice. Frontiers in Immunology 2021. PMID: 34659207
3. Hatcher VR m.fl. Primary Immunodeficiency: Specific antibody deficiency with normal IgG. Allergy and Asthma Proceedings 2024. PMID: 39294904