Diabetessubtyper enligt ANDIS: klustren och klinisk nytta

Sammanfattning

ANDIS-klustren är en datadriven indelning av vuxendebuterad diabetes. Den togs fram i den skånska kohorten All New Diabetics in Scania (ANDIS) och publicerades av Ahlqvist m.fl. 2018 [1]. Sex variabler vid diagnos (GAD-antikroppar, ålder, BMI, HbA1c samt HOMA2-skattningar av betacellsfunktion och insulinresistens) delade 8 980 nydiagnostiserade personer i fem grupper: svår autoimmun diabetes (SAID), svår insulinbristdiabetes (SIDD), svår insulinresistent diabetes (SIRD), mild fetmarelaterad diabetes (MOD) och mild åldersrelaterad diabetes (MARD) [1]. MOD står alltså för mild obesity-related diabetes och har ingenting med monogen diabetes (MODY) att göra.

Klustren har replikerats i minst 22 studier, och sambanden med utfall i minst 12, men evidensen för klinisk tillämpning bedöms som måttlig i bästa fall [2]. Den längsta svenska uppföljningen (19 076 personer, upp till 14 år) visar att SIDD och SAID har högst risk för retinopati och neuropati, att SIRD har högst risk för njursjukdom (HR 3,41), steatotisk leversjukdom (HR 3,29) och hjärtsvikt (HR 1,55) jämfört med MARD, och att SIDD, SIRD och MOD har 44-52 procent högre total dödlighet [3].

Den kliniska nyttan är betydligt mer omstridd än den prognostiska. I två oberoende analyser presterade modeller med enkla kontinuerliga variabler lika bra eller bättre än klustertillhörighet: ålder vid diagnos förklarade glykemisk progression lika bra som klustren, och eGFR vid start förklarade njurprogression bättre [4]. I Nationella diabetesregistret (114 231 personer) fanns inget naturligt antal kluster, och konkordansen för dödlighet var 0,66 för fyra kluster mot 0,77-0,78 för modeller med variablerna kontinuerligt [5]. ADA/EASD:s konsensusrapport om behandling av typ 2-diabetes 2026 beskriver behandlingsvalet utifrån komorbiditet (hjärt-kärlsjukdom, kronisk njursjukdom, hjärtsvikt) och organskydd, och subtypsstyrd behandling anges inte som rekommendation i rapportens sammanfattning [6].

Praktisk slutsats: klustren är ett användbart tankeramverk för vilka komplikationer som ska eftersökas tidigt, särskilt njure, lever och hjärta vid insulinresistent fenotyp och ögon och nerver vid insulinbristfenotyp. De är inte ett beslutsunderlag för läkemedelsval.

Bakgrund: varför en ny indelning?

Den etiologiska indelningen som WHO rekommenderat sedan 1999 har fyra huvudkategorier: typ 1-diabetes, typ 2-diabetes, specifika typer och graviditetsdiabetes [7]. Typ 2-diabetes är i praktiken en uteslutningsdiagnos: den ställs när andra rimliga förklaringar till kronisk hyperglykemi övervägts och avförts, och den rymmer en betydande heterogenitet i patogenes, förlopp och komplikationsrisk [2]. Samma HbA1c vid diagnos kan dölja en smal, ung, insulinfattig patient och en äldre patient med lätt rubbning, och de två har helt olika risker.

Tanken bakom ANDIS-arbetet var att en förfinad klassifikation skulle kunna individualisera behandling och identifiera personer med ökad komplikationsrisk redan vid diagnos [1]. Den etablerade precisionsmedicinen inom diabetes finns hittills framför allt vid monogen diabetes, där diskreta genetiska orsaker leder till olika optimal behandling. För övriga former beskrev den första ADA/EASD-konsensusrapporten 2020 precisionsmedicin som något att sträva mot snarare än standardvård [8], och den andra rapporten 2023 gör samma bedömning: precisionsdiabetesmedicin är i dagsläget till stor del ambitionsnivå [2].

Klustren ersätter varken diagnoskriterierna eller den etiologiska klassificeringen. Även ADA:s tillägg 2024, en ytterligare kategori som underlättar tidig behandling vid hyperglykemi, utgår från hyperglykemi, öcellsantikroppar och atypisk klinisk bild snarare än från etiologi och prognos [7].

Den bakomliggande biologin är välkänd. Insulinresistens och betacellssvikt bidrar i varierande proportion till varje individs hyperglykemi, och typ 2-diabetes är därför mer ett spektrum än en enhet. ANDIS-klustren försöker kartlägga detta spektrum med rutinmässigt mätbara variabler.

Så togs klustren fram

Kohort och variabler

ANDIS är ett projekt vid Lunds universitets diabetescentrum där vuxna med nyupptäckt diabetes vid regionala vårdenheter i Skåne inkluderas inom ett år från diagnos [3]. Den första analysen byggde på 8 980 nydiagnostiserade. Klustren definierades med k-means och hierarkisk klusteranalys på sex variabler: GAD-antikroppar (GADA), ålder vid diagnos, BMI, HbA1c och HOMA2-skattningar av betacellsfunktion (HOMA2-B) och insulinresistens (HOMA2-IR) [1]. Resultatet replikerades i tre oberoende kohorter: Scania Diabetes Registry (n = 1 466), ANDIS i Uppsala (n = 844) och diabetesregistret i Vasa i Finland (n = 3 485) [1].

GADA fungerar som en separat avgränsning, eftersom k-means inte hanterar binära variabler. Alla GADA-positiva placerades i ett eget kluster oavsett övriga egenskaper, och de fyra GADA-negativa klustren togs fram på de övriga variablerna [4]. SAID innefattar därför både klassisk typ 1-diabetes och latent autoimmun diabetes hos vuxna (LADA) [5]. För bakgrund om autoantikroppar, se autoimmunitet vid typ 1-diabetes och autoantikroppar i klinisk praxis.

De fem klustren

Andelarna skiljer sig kraftigt mellan material. Sammanställningen domineras av sju studier från Kina (fyra) och Tyskland (tre), vilket enligt författarna kan ge överrepresentation av dessa regioner, och heterogeniteten är mycket hög (I² 100 procent för ålder och BMI, 75-100 procent för könsfördelningen) [7]. Hur detta påverkar de enskilda klusterandelarna har inte analyserats. Poolen rymmer dessutom 0,5 procent personer i två senare tillkomna subtyper, SIDRD (svår insulinbrist och insulinresistens) och SOIRD (svår fetmarelaterad och insulinresistent diabetes), så de fem klustren i tabellen summerar inte till 100 procent. SIDD-andelen i tabellen är beräknad ur antalen (14 946 av 59 915); i abstraktet anges 25,94 procent, vilket inte stämmer med antalen [7]. Den tyska kohorten (German Diabetes Study) inkluderade nydiagnostiserad typ 1- och typ 2-diabetes, vilket förklarar den stora SAID-andelen, och SIDD-gruppen var bara 28 personer [9].

Prognos och komplikationsrisk

Originalstudiens utfall

I originalanalysen följdes klustren prospektivt i journaldata för komplikationer och läkemedelsförskrivning. SIRD (kluster 3) hade signifikant högre risk för diabetesnjursjukdom än MOD och MARD (kluster 4 och 5), trots att behandlingen var likartad, och SIDD (kluster 2) hade högst risk för retinopati. Klustren skilde sig också i genetiska associationer, och mönstret avvek från det som beskrivits vid traditionell typ 2-diabetes [1]. Originalkohortens klusterandelar och medelvärden per kluster är inte belagda i en läst källa och anges därför inte; andelar från senare material finns i tabellen ovan.

Svensk långtidsuppföljning

Asplund m.fl. (2026) är den mest omfattande beskrivningen av klustrens utfall i Sverige. Man följde 19 076 vuxna från två delar av ANDIS (ANDIS1 inkluderad 2008-2016, ANDIS2 2016-2022), med medianuppföljning 9,6 år i ANDIS1 och 2,8 år i ANDIS2. MARD var jämförelsegrupp [3].

Dödlighetsanalysen drevs i huvudsak av kardiovaskulär död [3].

Tre tolkningar är kliniskt viktiga:

• Mikrovaskulär risk följer glykemin vid diagnos. SAID och SIDD hade högst HbA1c vid diagnos och över tid, och högst risk för retinopati och neuropati [3].
• Njurrisken är inte bara en glykemifråga. Trots stora skillnader i HbA1c hade både SIDD och SIRD ungefär tredubblad risk för incident njursjukdom [3]. För diabetesnefropati betyder det att den insulinresistenta fenotypen med måttlig hyperglykemi inte ska underskattas.
• SIRD är den fenotyp som konventionella glykemibaserade riskfaktorer missar. Vid diagnos hade SIRD redan störst andel med hypertoni (69,8 procent), dyslipidemi (44,4 procent), njursjukdom (10,9 procent) och kardiovaskulär sjukdom (30,6 procent). Författarna menar att gruppen skulle ha nytta av identifiering och behandling redan före diabetesdiagnosen [3].

Varför SIRD sticker ut: metabola mätningar

German Diabetes Study är den enda granskade kohort där klustren relaterats till kliniska referensmetoder. Hos 1 105 nydiagnostiserade mättes insulinkänslighet med hyperinsulinemisk euglykemisk clamp, leverfett med magnetisk resonansspektroskopi och leverfibros med icke-invasiva index. Insulinkänsligheten var lägst i SIRD (4,3 mg/kg per minut) jämfört med SAID (8,4), MARD (7,5), MOD (6,6) och SIDD (5,5). Leverfettet var högst i SIRD (median 19 procent mot 1-7 procent i övriga kluster), och leverfibros efter fem år förekom hos 26 procent i SIRD mot 7-15 procent i SAID, MARD och MOD. Bekräftad sensorimotorisk polyneuropati var vanligast i SIDD (36 procent), men gruppen var mycket liten [9]. Fynden stämmer med den svenska uppföljningen av steatotisk leversjukdom och hjärtsvikt i SIRD [3] och med sambandet mellan insulinresistens och metabola syndromet.

Hjärt-kärlutfall vid långvarig sjukdom

Kahkoska m.fl. tilldelade deltagare i tre hjärt-kärlutfallsstudier med långvarig typ 2-diabetes (DEVOTE n = 7 637, LEADER n = 9 340 och SUSTAIN-6 n = 3 297) till klustren utifrån ålder vid diagnos, HbA1c och BMI. Klustren kunde återskapas i alla tre. Risken för allvarliga kardiovaskulära händelser och kardiovaskulär död skilde sig mellan klustren, och var högst i gruppen med hög HbA1c och lågt BMI (P < 0,05 i DEVOTE och LEADER). Risken för nefropati skilde sig i LEADER och SUSTAIN-6, och svår hypoglykemi i DEVOTE [11]. Att den insulinopena gruppen hade högst kardiovaskulär risk, trots att insulinresistens är en känd riskfaktor, förklarar författarna delvis med att HbA1c var cirka 11 procent i den gruppen mot under 8,5 procent i övriga [11]. Studien omfattade enbart deltagare i prövningar med hög kardiovaskulär risk.

Replikering i andra kohorter

Ahlqvists kluster är den mest replikerade subtypsansatsen vid diabetes, och upprepade analyser i populationer med olika ursprung har gett liknande grupper [2]. Metoden skapar i regel liknande kluster när den upprepas på nya data, eftersom variablerna är korrelerade på ett förutsägbart sätt [4, 5].

Två resultat visar hur beroende klustren är av vilka variabler som används. I Slieker m.fl. gav C-peptid och HDL-kolesterol i stället för HOMA2 fem kluster där tre (SIDD, SIRD, MOD) motsvarade originalet med sensitivitet 80,6-90,7 procent, medan MARD delades i en mild grupp och en mild grupp med högt HDL-kolesterol. Den senare hade långsammast progression mot insulinbehov (HR 0,44, 95 procents KI 0,33-0,59), medan SIDD hade snabbast (HR 3,40, 95 procents KI 1,72-6,72) [10]. Vid korsvalidering mellan kohorter var sensitiviteten för SIRD så låg som 36,1 procent, eftersom personer flyttade mellan SIRD och mild diabetes [10]. I Indien gav en annan variabeluppsättning (inklusive midjeomfång, triglycerider och C-peptid) fyra kluster där insulinresistens och insulinbrist samexisterade i en egen grupp [14].

I en poolad sammanställning av 19 studier var SIDD-gruppens HOMA2-B lägst, SIRD hade högst insulinresistens och mest rubbade lipider, och SIRD och MARD hade lägst eGFR [7]. Sammanställningen bygger till stor del på retrospektiva studier och är inte någon prospektiv validering.

Genetik och patofysiologi

Om klustren speglar skilda sjukdomsmekanismer borde de ha olika genetisk bakgrund. Mansour Aly m.fl. jämförde ANDIS-subtyperna med personer utan diabetes och replikerade i finska kohorter (DIREVA och Botnia). Subtyperna skilde sig i släkthistoria för diabetes och i associationer med genetiska riskskattningar. SIRD var unikt associerad med riskskattning för fasteinsulin men inte med varianter i TCF7L2 eller riskskattning för insulinsekretion, och en variant nära LRMDA (rs10824307) var unikt associerad med MOD. Författarna drar slutsatsen att subtyperna delvis har olika genetisk bakgrund, vilket tyder på etiologiska skillnader [16]. Mer om riskgener och riskprediktion finns i genetik och ärftlighet vid typ 2-diabetes.

Dennis m.fl. gör ändå en viktig avgränsning. Monogen diabetes har genetiskt definierbara, åtskilda former. Datadrivna kluster saknar den egenskapen: de bygger på korrelerade variabler, glider in i varandra och kan inte tilldelas den enskilda patienten med säkerhet. Genetiska kluster har hittills inte heller gett åtskilda, orsaksbaserade subtyper, men de ger ledtrådar till mekanismerna [4].

Två andra grupper har valt kontinuerliga representationer. Nair m.fl. kartlade fenotypisk heterogenitet hos 23 137 skotska patienter med nyupptäckt diabetes och visade att risken för insulinbehov, kronisk njursjukdom, retinopati som kräver remiss och allvarliga kardiovaskulära händelser skiljer sig åt längs olika fenotypiska riktningar. Personer med risk för retinopati skilde sig fenotypiskt från dem med kardiovaskulär risk. Fynden replikerades i UK Biobank och ADOPT [17]. Wesolowska-Andersen m.fl. (IMI DIRECT) använde mjuk klustring med 32 variabler och fyra arketyper som ger varje individ en kvantitativ poäng i stället för en kategori. Arketypen med fetma, insulinresistens, dyslipidemi och nedsatt betacellsglukoskänslighet hade snabbast sjukdomsprogression och störst behov av antidiabetisk behandling [18]. Båda ansatserna tar hänsyn till att en person kan ha drag av flera processer samtidigt.

Behandlingssvar

Vad klustren visade i randomiserade data

Dennis m.fl. kunde som första grupp pröva klustrens förmåga att förutsäga behandlingssvar, eftersom ADOPT randomiserade nydiagnostiserade till metformin, sulfonureid (glibenklamid) eller tiazolidindion (rosiglitazon). Cirka 4 000 personer hade fullständiga data för klustertilldelning [4].

Kumulativ HbA1c-minskning över 3 år, uttryckt som area under kurvan i mmol/mol (ju mer negativt desto bättre), skattad med blandade modeller som inkluderade interaktion med HbA1c vid start. Källa: ADOPT [4].

Absoluta värden bör jämföras mellan läkemedel inom samma kluster och inte mellan kluster, eftersom utgångsvärdet skiljer sig kraftigt. Författarna lyfte fram att SIRD hade störst HbA1c-nytta av tiazolidindion och MARD av sulfonureid, definierat som mer än 3 mmol/mol skillnad mot övriga läkemedel [4]. Fyndet gäller enbart glykemisk effekt av äldre läkemedel, inte komplikationer, vikt eller hypoglykemi, och det har ingen praktisk betydelse för läkemedelsvalet. Pioglitazon är kontraindicerat vid hjärtsvikt (även tidigare, NYHA I-IV) och kan ge vätskeretention, viktuppgång och frakturer hos kvinnor, och SIRD har dessutom förhöjd risk för hjärtsvikt (HR 1,55 [3]). Sulfonureid ger hypoglykemirisk som väger tungt hos äldre.

Enkla variabler vann i direkt jämförelse

Samma studie jämförde två strategier för att välja läkemedel: kluster, och en modell som kombinerade kön, BMI, ålder vid diagnos och HbA1c kontinuerligt. Strategierna utvecklades i ADOPT och testades i RECORD. I RECORD blev skillnaden i HbA1c över tre år mellan dem som randomiserats till rätt respektive fel läkemedel enligt strategin 1,8 mmol/mol för klustren och 3,9 mmol/mol för den kliniska modellen. Förklarad varians i läkemedelssvaret var 0,15-0,20 med kluster mot 0,32-0,35 med de kliniska variablerna [4].

Direkt prövning av enkel stratifiering: TriMaster

TriMaster är en randomiserad, dubbelblind trevägs crossover-studie med 525 personer med typ 2-diabetes, där varje deltagare fick tre läkemedel i tur och ordning som tillägg till metformin med eller utan sulfonureid. Studien prövade två förhandsdefinierade hypoteser baserade på rutinmätningar [19].

Doserna är studiedoser och inga doseringsrekommendationer. Skillnaden mellan läkemedlen i hela gruppen var inte signifikant (p = 0,2). Det primära effektmåttet var skillnaden i uppnått HbA1c mellan strata för respektive läkemedelspar, alltså hur läkemedelsskillnaden skilde sig mellan två patientgrupper [19].

Siffrorna är med andra ord interaktionseffekter: de anger hur mycket läkemedelsskillnaden skilde sig mellan strata, och beskriver inte HbA1c-skillnaden mellan två läkemedel hos alla med BMI över 30 eller alla med eGFR 60-90. Biverkningar rapporterades av 85 procent av deltagarna på minst ett av läkemedlen [19]. Studien stöder att enkla mätningar som BMI och eGFR kan peka ut vilket läkemedel som sänker glukos mest, men effekten är måttlig och gäller glukos, inte organskydd. Pioglitazon är kontraindicerat vid hjärtsvikt (även tidigare) och ger vätskeretention, viktuppgång och frakturer hos kvinnor, så fyndet vid högt BMI motiverar inte i sig pioglitazon.

Det senare är avgörande för tolkningen. ADA/EASD:s konsensusrapport 2026 förordar tidigare användning, potentiellt från diagnos, av SGLT2-hämmare eller GLP-1-baserade läkemedel (till exempel semaglutid, tirzepatid) för organskydd och bättre långtidsutfall, och tidig kombination vid samtidig hjärt-kärlsjukdom, kronisk njursjukdom och hjärtsvikt [6]. Läkemedelsvalet bestäms alltså av komorbiditet och organskydd, inte av hur glukossänkningen fördelar sig mellan kluster. Rekommendationen gäller bekräftad typ 2-diabetes. Vid autoimmun diabetes (SAID), uttalad insulinbrist, ketos eller låg C-peptid är SGLT2-hämmare olämpliga utan insulin på grund av risken för ketoacidos, inklusive euglykemisk ketoacidos, och ADA/EASD-rapporten gäller icke gravida vuxna med typ 2-diabetes [6]. Se första linjens och andra linjens läkemedelsbehandling.

Klinisk användbarhet jämfört med klassisk indelning

Dennis: kluster förklarar inte mer än enkla variabler

I ADOPT och RECORD jämfördes klustren med den enklaste tänkbara förklaringsvariabeln för varje utfall [4]:

Skillnaden i njurrisk mellan klustren försvann efter justering för eGFR vid start (SIRD jämfört med SIDD: HR 1,11, 95 procents KI 0,53-2,35). Att SIRD ser ut att ha snabb njurprogression speglar delvis att gruppen redan vid diagnos har lägre njurfunktion. Slutsatsen blir att enskilda mått, som njurfunktion vid start, sannolikt är mer användbara för att förutsäga respektive utfall än en subgrupptillhörighet [4].

Lugner: inget naturligt antal kluster

Lugner m.fl. använde Nationella diabetesregistret och klustrade 114 231 personer med nydiagnostiserad typ 2-diabetes på nio rutinvariabler (ålder, HbA1c, BMI, systoliskt och diastoliskt blodtryck, LDL, HDL, triglycerider och eGFR). Armbågskurvan (elbow) var jämn utan tydlig knäckpunkt och liknade den från simulerade data med ett enda kluster. Silhuettvärdena (silhouette) låg mellan 0,00 och 0,15 för alla antal kluster och Hopkins-statistikan var 0,15, vilket talar mot klustertendens. Fyra kluster med ungefär ANDIS-lika drag kunde ändå tas fram, men de var inte bättre avgränsade än andra antal [5].

{
  "$schema": "https://vega.github.io/schema/vega-lite/v5.json","title":"Konkordans för prediktion av dödlighet och hjärt-kärlhändelser, Nationella diabetesregistret",
 "data":{"values":[
  {"utfall":"Dödlighet","modell":"2 kluster","c":0.63,"etikett":"0,63"},
  {"utfall":"Dödlighet","modell":"4 kluster","c":0.66,"etikett":"0,66"},
  {"utfall":"Dödlighet","modell":"5 kluster","c":0.66,"etikett":"0,66"},
  {"utfall":"Dödlighet","modell":"7 kluster","c":0.66,"etikett":"0,66"},
  {"utfall":"Dödlighet","modell":"Cox, variabler","c":0.77,"etikett":"0,77"},
  {"utfall":"Dödlighet","modell":"Cox, splines","c":0.78,"etikett":"0,78"},
  {"utfall":"Hjärt-kärlhändelser","modell":"2 kluster","c":0.64,"etikett":"0,64"},
  {"utfall":"Hjärt-kärlhändelser","modell":"4 kluster","c":0.66,"etikett":"0,66"},
  {"utfall":"Hjärt-kärlhändelser","modell":"5 kluster","c":0.68,"etikett":"0,68"},
  {"utfall":"Hjärt-kärlhändelser","modell":"7 kluster","c":0.68,"etikett":"0,68"},
  {"utfall":"Hjärt-kärlhändelser","modell":"Cox, variabler","c":0.77,"etikett":"0,77"},
  {"utfall":"Hjärt-kärlhändelser","modell":"Cox, splines","c":0.78,"etikett":"0,78"}]},
 "facet":{"column":{"field":"utfall","type":"nominal","title":null}},
 "spec":{"width":220,"height":200,
  "layer":[
   {"mark":"bar","encoding":{
     "x":{"field":"modell","type":"nominal","sort":null,"title":null,"axis":{"labelAngle":-45}},
     "y":{"field":"c","type":"quantitative","scale":{"domain":[0,1]},"title":"Konkordans","axis":{"labels":false,"ticks":false}}}},
   {"mark":{"type":"text","dy":-6,"fontSize":11},"encoding":{
     "x":{"field":"modell","type":"nominal","sort":null},
     "y":{"field":"c","type":"quantitative"},
     "text":{"field":"etikett","type":"nominal"}}}]}}

Figur: Konkordans (C-index) för modeller med 2, 4, 5 och 7 kluster som kategorisk prediktor jämfört med Cox-modeller med de nio variablerna kontinuerligt. Källa: Lugner m.fl. 2021, tabell 2 [5].

Fyra kluster gav alltså konkordansen 0,66, medan samma variabler som kontinuerliga mått gav 0,77-0,78, och författarna förklarar skillnaden med informationsförlusten när mått grupperas i kategorier. Verkliga underliggande grupper kan finnas, men klusteransatsen är enligt dem ännu för oprecis och instabil för att införas i den kliniska vardagen [5].

Jämförelse av strategier

Begränsningar

• Inget naturligt antal kluster. Fyra eller fem kluster är en konvention, inte en upptäckt av skilda sjukdomar [5]. Dennis m.fl. noterar att datadrivna kluster inte är etiologiska, överlappar och inte kan definieras robust på individnivå [4].
• Gränsfall tvingas in i en grupp. I de tre hjärt-kärlutfallsstudierna var kvoten mellan avståndet till det närmaste och det näst närmaste klustret nära 1, så många personer kunde nästan lika gärna ha hamnat i ett annat kluster [5, 11]. Av ADOPT-deltagarna hamnade endast 58 procent i samma kluster när de tilldelades efter ANDIS-klustrens centrum som när klustren bildades de novo i ADOPT [4].
• Begränsad klassificerbarhet. Endast ungefär en tredjedel av personer med diabetes kan i dag subklassificeras tillförlitligt, och personer glider mellan subtyper när sjukdomen fortskrider [2].
• Tidsberoende. Klustertillhörigheten bygger på variabler som förändras med tid, behandling och viktutveckling [5]. Fenotypisk stabilitet över 36 månader har undersökts inom IMI DIRECT [18].
• Variabelberoende. Byte av HOMA2 mot C-peptid och HDL delade MARD i två grupper och flyttade personer mellan SIRD och mild diabetes [10]. Indisk data gav andra kluster [14], och etnicitet påverkar fördelningen [15].
• Mätbarhet. HOMA2 kräver fasteglukos och fasteinsulin eller C-peptid, vilket inte tas rutinmässigt, och C-peptid varierar mellan laboratorier [5, 10]. Sajtens HOMA-IR-kalkylator bygger på Matthews ursprungliga modell, inte på HOMA2-datorprogrammet som klustren använder, och värdena är därför inte utbytbara. Behandling vid mättillfället kan också påverka klustringen [10].
• Ursprungspopulation. Evidensen kommer mestadels från personer av europeisk härkomst [2], och ADOPT och RECORD bestod av 88 respektive 99 procent vita [4].
• Oklar kausalitet och störfaktorer. Skillnader i njurutfall förklaras delvis av njurfunktion vid start [4]. I observationell uppföljning är behandlingsintroduktion inte protokollstyrd [4].
• Behandlingsdata gäller äldre läkemedel. ADOPT och RECORD prövade metformin, sulfonureid och tiazolidindion. DPP-4-hämmare, SGLT2-hämmare och GLP-1-receptoragonister saknades [4].
• Ingen prövning av klusterstyrd behandling. Det finns inga granskade randomiserade studier som jämför klusterstyrd med standardbehandling. Konsensusrapporten efterlyser prövningar som uttryckligen testar precisionshypoteser [2].

Praktisk tillämpning

Eftersom klustertillhörighet inte styr läkemedelsval, och HOMA2 sällan finns tillgängligt, är det rimligaste sättet att använda ANDIS-kunskapen som en strukturerad fenotypbedömning vid diagnos. Följande flödesschema är en tolkning av litteraturen och inte en riktlinje.

flowchart TD
A["Vuxen med<br>nydebuterad diabetes"] --> A2["Ketos, ketoacidos eller<br>uttalad symtomatisk<br>hyperglykemi?"]
A2 -->|Ja| A3["Starta insulin och<br>handlägg akut, utan att<br>vänta på antikroppssvar"]
A3 --> C
A2 -->|Nej| B["Atypisk bild? ung ålder,<br>viktnedgång eller<br>snabbt insulinbehov"]
B -->|Ja| C["Mät GAD-antikroppar<br>och C-peptid<br>vid negativt svar<br>överväg IA-2 och ZnT8"]
C -->|GADA positiv| D["Autoimmun diabetes<br>motsvarande SAID"]
D --> D2["Insulinbehandling<br>se autoimmunitet vid<br>typ 1-diabetes"]
C -->|GADA negativ| C2["Överväg annan orsak:<br>ketosbenägen typ 2,<br>sekundär diabetes,<br>MODY, pankreassjukdom,<br>låg C-peptid"]
C2 --> G
B -->|Nej| E["Misstänkt monogen form?<br>tidig debut,<br>stark släkthistoria"]
E -->|Ja| F["Genetisk utredning<br>se MODY"]
E -->|Nej| G["Kartlägg fenotyp:<br>ålder, BMI, HbA1c,<br>eGFR, UACR, blodtryck,<br>lipider, levervärden"]
G --> H["Hög HbA1c och<br>lågt eller normalt BMI?"]
H -->|Ja| I["Insulinbristfenotyp<br>SIDD-lik<br>tidig bedömning av<br>insulinbehov,<br>ögon och nerver"]
H -->|Nej| J["Fetma, hypertoni,<br>dyslipidemi eller<br>leverfett?"]
J -->|Ja| K["Insulinresistensfenotyp<br>SIRD-lik<br>kartlägg njure,<br>lever och hjärta"]
J -->|Nej| L["Mild fenotyp<br>MOD- eller MARD-lik<br>individualiserat mål"]
I --> M["Behandla enligt riktlinje<br>och komorbiditet<br>klustertillhörighet styr<br>inte läkemedelsvalet"]
K --> M
L --> M
F --> M

Figur: Fenotypbedömning vid nydebuterad vuxendiabetes med ANDIS-logik som kontrollista. Ketos eller ketoacidos kräver insulin och akut handläggning oberoende av antikroppssvar. ANDIS-klustringen använde enbart GADA, men fler autoantikroppar kan behövas vid negativt svar. Gränserna mellan fenotyperna är inte validerade tröskelvärden.

Tre praktiska poänger:

1. GADA är den variabel som avgränsar den grupp där behandlingen faktiskt ändras. Autoimmun diabetes kräver insulinbehandling, och uppdelningen bygger på ett enkelt biomarkörsprov. C-peptid är mer osäkert som rutinprov eftersom nivåerna varierar mellan laboratorier [5]. Se P-glukos och HbA1c för grunderna.
2. Insulinresistent fenotyp motiverar bredare screening. Att SIRD har moderat HbA1c men hög organrisk betyder att kontroll av njure, lever och hjärta inte ska styras av glykemin [3]. Ett oväntat snabbt fall i eGFR hos någon som motsvarar SIRD-bilden bör utredas, se diabetesnefropati.
3. Klusterkunskapen ändrar inte organskyddande behandling. Tidig behandling med SGLT2-hämmare eller GLP-1-baserade läkemedel förordas utifrån komorbiditet vid bekräftad typ 2-diabetes [6]. Vid insulinbristfenotyp, ketos eller autoimmun diabetes är SGLT2-hämmare olämpliga utan insulin (ketoacidosrisk), se empagliflozin. Läkemedel som orsakar hyperglykemi eller diabetes och sekundära former ska ha uteslutits, se läkemedel som orsakar hyperglykemi och diabetes och sekundär diabetes.

Insulinresistens hos någon med autoimmun diabetes beskrivs i dubbel diabetes, och sent förlopp med insulinbrist i burnt-out typ 2-diabetes. Etnicitet, ålder och tidig programmering påverkar vilken fenotyp som dominerar, se etnicitet, ålder och tidig programmering. Risken för typ 2-diabetes före diagnos beskrivs i prediabetes och med FINDRISC.

Vad konsensus och riktlinjer säger

• ADA/EASD 2020. Precisionsmedicin har fått fäste vid monogen diabetes, medan tillämpningen vid övriga typer är en ambition snarare än standardvård [8].
• ADA/EASD 2023 (andra konsensusrapporten). Klustren är den mest replikerade ansatsen till subtypning, men underlaget för klinisk användning är begränsat: replikeringen omfattar 22 studier, utfallssambanden 12, kvaliteten bedöms som måttlig i bästa fall, och metoder med maskininlärning kan kräva realtidsberäkning som inte finns överallt [2].
• ADA/EASD 2026 (behandling av typ 2-diabetes). Fokus har breddats från hyperglykemi till helhetsbehandling med livsstil, psykologiskt stöd och viktbehandling. SGLT2-hämmare eller GLP-1-baserade läkemedel förordas tidigt för organskydd vid typ 2-diabetes, och kombination övervägs vid hjärt-kärlsjukdom, njursjukdom och hjärtsvikt [6]. Subtypsstyrd behandling nämns inte i abstraktet; huruvida rapportens fulltext tar upp den är inte belagt.
• Svenska förhållanden. Klustren är ett forskningsverktyg utvecklat i Skåne och prövat i det svenska nationella registret [1, 3, 5]. C-peptidanalyser varierar betydligt mellan laboratorier [5]. Hur nationella riktlinjer och vårdprogram förhåller sig till klustren har inte kunnat verifieras i en läst källa. Kontrollera aktuella nationella riktlinjer och regionala vårdprogram.

Kunskapsluckor och framtid

Flera frågor återstår. Den första är om klusterstyrd behandling förbättrar utfall. Den enda direkta prövningen av stratifierad behandling i typ 2-diabetes (TriMaster) använde enkla variabler och glukos som mått, inte kluster eller organutfall [19]. Den andra är hur man införlivar organskyddande läkemedel (SGLT2-hämmare, GLP-1-baserade läkemedel och tirzepatid) i stratifieringsmodeller, eftersom ADOPT och RECORD saknar dem [4]. Den tredje är om kontinuerliga representationer, som Nair m.fl. och Wesolowska-Andersen m.fl. föreslår, ska ersätta kategorier [17, 18]. Den fjärde gäller breddning av underlaget bortom europeiska populationer, där Indien och sydasiater i USA redan visat andra mönster [14, 15]. Den femte är risken att en kategorisk etikett ger falsk säkerhet för enskilda patienter, en risk Dennis m.fl. och Lugner m.fl. båda pekar på [4, 5].

Asplunds långtidsdata pekar på ett möjligt framtida användningsområde: att identifiera SIRD-liknande personer tidigt, helst före diabetesdiagnosen, för att förebygga organskada [3]. Det kräver validerade, billiga markörer för insulinresistens och prövningar av förebyggande behandling, och ingen av dem finns i dag.

Källor

1. Ahlqvist E, Storm P, Käräjämäki A m.fl. Novel subgroups of adult-onset diabetes and their association with outcomes: a data-driven cluster analysis of six variables. Lancet Diabetes Endocrinol 2018. PMID: 29503172
2. Tobias DK, Merino J, Ahmad A m.fl. Second international consensus report on gaps and opportunities for the clinical translation of precision diabetes medicine. Nat Med 2023. PMID: 37794253
3. Asplund O, Thangam M, Prasad RB m.fl. Comorbidities and mortality in subgroups of adults with diabetes with up to 14 years follow-up: a prospective cohort study in Sweden. Lancet Diabetes Endocrinol 2026. PMID: 41248671
4. Dennis JM, Shields BM, Henley WE m.fl. Disease progression and treatment response in data-driven subgroups of type 2 diabetes compared with models based on simple clinical features: an analysis using clinical trial data. Lancet Diabetes Endocrinol 2019. PMID: 31047901
5. Lugner M, Gudbjörnsdottir S, Sattar N m.fl. Comparison between data-driven clusters and models based on clinical features to predict outcomes in type 2 diabetes: nationwide observational study. Diabetologia 2021. PMID: 34059937
6. Davies MJ, Aroda VR, Bajaj M m.fl. Management of type 2 diabetes, 2026. A consensus report by the American Diabetes Association (ADA) and the European Association for the Study of Diabetes (EASD). Diabetologia 2026. PMID: 42825923
7. Ao N, Li J, Wang Q m.fl. Clinical and laboratory characteristics of novel diabetes subgroups: A systematic review and meta-analysis. Sci Rep 2025. PMID: 41188395
8. Chung WK, Erion K, Florez JC m.fl. Precision Medicine in Diabetes: A Consensus Report From the American Diabetes Association (ADA) and the European Association for the Study of Diabetes (EASD). Diabetes Care 2020. PMID: 32561617
9. Zaharia OP, Strassburger K, Strom A m.fl. Risk of diabetes-associated diseases in subgroups of patients with recent-onset diabetes: a 5-year follow-up study. Lancet Diabetes Endocrinol 2019. PMID: 31345776
10. Slieker RC, Donnelly LA, Fitipaldi H m.fl. Replication and cross-validation of type 2 diabetes subtypes based on clinical variables: an IMI-RHAPSODY study. Diabetologia 2021. PMID: 34110439
11. Kahkoska AR, Geybels MS, Klein KR m.fl. Validation of distinct type 2 diabetes clusters and their association with diabetes complications in the DEVOTE, LEADER and SUSTAIN-6 cardiovascular outcomes trials. Diabetes Obes Metab 2020. PMID: 32314525
12. Zou X, Zhou X, Zhu Z, Ji L. Novel subgroups of patients with adult-onset diabetes in Chinese and US populations. Lancet Diabetes Endocrinol 2019. PMID: 30577891
13. Tanabe H, Saito H, Kudo A m.fl. Factors Associated with Risk of Diabetic Complications in Novel Cluster-Based Diabetes Subgroups: A Japanese Retrospective Cohort Study. J Clin Med 2020. PMID: 32630741
14. Anjana RM, Baskar V, Nair ATN m.fl. Novel subgroups of type 2 diabetes and their association with microvascular outcomes in an Asian Indian population: a data-driven cluster analysis: the INSPIRED study. BMJ Open Diabetes Res Care 2020. PMID: 32816869
15. Bancks MP, Bertoni AG, Carnethon M m.fl. Association of Diabetes Subgroups With Race/Ethnicity, Risk Factor Burden and Complications: The MASALA and MESA Studies. J Clin Endocrinol Metab 2021. PMID: 33502458
16. Mansour Aly D, Dwivedi OP, Prasad RB m.fl. Genome-wide association analyses highlight etiological differences underlying newly defined subtypes of diabetes. Nat Genet 2021. PMID: 34737425
17. Nair ATN, Wesolowska-Andersen A, Brorsson C m.fl. Heterogeneity in phenotype, disease progression and drug response in type 2 diabetes. Nat Med 2022. PMID: 35534565
18. Wesolowska-Andersen A, Brorsson CA, Bizzotto R m.fl. Four groups of type 2 diabetes contribute to the etiological and clinical heterogeneity in newly diagnosed individuals: An IMI DIRECT study. Cell Rep Med 2022. PMID: 35106505
19. Shields BM, Dennis JM, Angwin CD m.fl. Patient stratification for determining optimal second-line and third-line therapy for type 2 diabetes: the TriMaster study. Nat Med 2023. PMID: 36477733