Etnicitet, ålder och tidig programmering som riskfaktorer för typ 2-diabetes

Sammanfattning

Typ 2-diabetes uppstår ofta där ärftlig och fetal sårbarhet möter vuxenlivets energiöverskott. Etnicitet, ålder och tidig programmering går inte att påverka i efterhand, men de avgör vem som ska testas, vid vilken kroppsvikt och hur tidigt. De är riskmodifierare, inte egna diagnostiska kriterier.

• Etnicitet. I en engelsk registerstudie (1,47 miljoner personer) motsvarade BMI 30 hos vita samma incidens som BMI 23,9 hos sydasiater, 26,6 hos araber, 26,9 hos kineser och 28,1 hos svarta [1]. WHO pekar ut 23,0 och 27,5 kg/m² som beslutspunkter för asiatiska populationer [2], och både ADA och USPSTF anger BMI 23 som provtagningsgräns vid asiatiskt ursprung [18, 34]. I Malmö motsvarade BMI 30 hos svenskfödda BMI 28,5 hos irakfödda män och 27,5 hos kvinnor, och midjemåttsgränsen låg cirka 10 cm lägre [3].
• Ålder. Sydasiater insjuknar 5-10 år tidigare [4], och ADA rekommenderar provtagning före 35 års ålder vid övervikt och minst en riskfaktor [34]. Vid debut vid 40 års ålder eller tidigare var hasardkvoten 2,05 för total dödlighet och 4,77 för hjärtsvikt jämfört med kontroller i svenska NDR [5].
• Tidig programmering. Per extra kilo födelsevikt är oddskvoten 0,78 för senare typ 2-diabetes, med J-formad kurva [6]. Prematuritet gav hasardkvot 1,49 vid 18-43 års ålder i en svensk kohort [7].
• Graviditetsdiabetes. Modern har cirka tio gånger högre risk (relativ risk 9,51) [8], och barnen har förhöjd risk [9, 10].
• Praktiskt. Fråga om ursprung, släkt, födelsevikt, graviditetsvecka och moderns graviditetsdiabetes. Sänk tröskeln för provtagning vid sydasiatisk, östasiatisk, mellanösterländsk, afrikansk eller karibisk bakgrund. BMI från 23 gäller asiatiskt ursprung, och för övriga grupper väger riskfaktorer och yngre ålder tyngre. Hos asiatamerikaner missade HbA1c ensamt nästan hälften av dem med diabetes [11]. Vid hemoglobinvarianter eller ökad erytrocytomsättning ska glukosbaserade test användas [34].

Bakgrund: riskfaktorer som inte går att ändra

De klassiska modifierbara riskfaktorerna för typ 2-diabetes (övervikt, bukfetma, stillasittande, kost, sömn, rökning, alkohol, läkemedel, socioekonomi) behandlas i egna artiklar, bland annat om fysisk inaktivitet, sömnbrist och skiftarbete, stress och psykisk ohälsa, alkohol, rökning och snus, läkemedel som orsakar hyperglykemi och socioekonomi. Den ärftliga delen finns i genetik och ärftlighet vid typ 2-diabetes och obesitasgenetik.

Den här artikeln samlar tre riskfaktorer som delar en egenskap: de går inte att ändra och är kända tidigt, och kan därför användas för att välja rätt människor och rätt tidpunkt för provtagning. De skiljer sig i evidensens art:

Etnicitet är ett grovt surrogat. Gruppindelningarna rymmer stor variation, och skillnader i genetik, kroppssammansättning, kost, fysisk aktivitet, migrationshistoria och socioekonomi går inte att skilja åt med de data som finns. Det gäller att använda kategorierna som en signal om att tröskeln ska sänkas, inte som en biologisk sanning om den enskilda patienten. ADA betonar att ras eller ursprung inte ska användas som ersättning för dåligt kända genetiska skillnader [34].

Etnicitet och ursprung

Förekomst i olika grupper

Ett stort amerikanskt underlag är NHANES. I NHANES 2011-2016 (vuxna från 20 år, ålders- och könsjusterad prevalens) var total diabetes, diagnostiserad och odiagnostiserad, klart vanligare i alla minoritetsgrupper än hos icke-hispaniska vita [12]:

Skillnaderna mellan asiatiska undergrupper visar varför samlingsbegreppet "asiat" är för grovt: östasiater låg betydligt närmare vita än sydasiater [12]. Andelen odiagnostiserad diabetes var nästan dubbelt så hög hos hispaniska och asiatiska vuxna som hos vita, vilket stöder en aktiv provtagning snarare än att vänta på symtom [12].

I den brittiska SABRE-kohorten (Southall and Brent Revisited, 20 års uppföljning av personer som var 40-69 år vid start) fick 34 procent av indiska asiater, 30 procent av afrokaribier och 14 procent av européer diabetes. Åldersjusterade subdistributionshasardkvoter jämfört med européer var 2,88 för indiska asiatiska män och 1,91 för kvinnor, och 2,23 respektive 2,51 för afrokaribiska män och kvinnor. Skillnader i insulinresistens och bålfetma förklarade i stort sett hela överrisken hos kvinnorna, men inte hos männen, där justerade subdistributionshasardkvoter låg kvar runt 2 [13]. Förklaringen till överrisken hos män i minoritetsgrupperna är alltså inte klarlagd.

Samma risk vid lägre BMI

Ett återkommande fynd är att diabetesrisken ligger vid lägre BMI i flera grupper än WHO:s standardgränser (övervikt från 25, obesitas från 30) förutsätter. Fyra underlag redovisas nedan, följt av en jämförelse.

Engelsk registerstudie (Caleyachetty). Studien omfattade 1 472 819 personer utan diabetes i primärvårdsregister, kopplade till sjukhusregister, med median uppföljning 6,5 år. 97 823 (6,6 procent) fick typ 2-diabetes. Författarna beräknade vilket BMI som gav samma åldersjusterade och könsjusterade incidens som BMI 30 respektive 25 hos vita [1]:

{
  "$schema": "https://vega.github.io/schema/vega-lite/v5.json",
  "width": "container",
  "height": 300,
  "data": {"values": [
    {"grupp": "Sydasiater", "referens": "Samma risk som BMI 30 hos vita", "bmi": 23.9, "etikett": "23,9"},
    {"grupp": "Sydasiater", "referens": "Samma risk som BMI 25 hos vita", "bmi": 19.2, "etikett": "19,2"},
    {"grupp": "Araber", "referens": "Samma risk som BMI 30 hos vita", "bmi": 26.6, "etikett": "26,6"},
    {"grupp": "Araber", "referens": "Samma risk som BMI 25 hos vita", "bmi": 22.1, "etikett": "22,1"},
    {"grupp": "Kineser", "referens": "Samma risk som BMI 30 hos vita", "bmi": 26.9, "etikett": "26,9"},
    {"grupp": "Kineser", "referens": "Samma risk som BMI 25 hos vita", "bmi": 22.2, "etikett": "22,2"},
    {"grupp": "Svarta", "referens": "Samma risk som BMI 30 hos vita", "bmi": 28.1, "etikett": "28,1"},
    {"grupp": "Svarta", "referens": "Samma risk som BMI 25 hos vita", "bmi": 23.4, "etikett": "23,4"}
  ]},
  "encoding": {
    "x": {
      "field": "grupp", "type": "ordinal", "title": null,
      "sort": ["Sydasiater", "Araber", "Kineser", "Svarta"],
      "scale": {"paddingInner": 0.3, "paddingOuter": 0.15},
      "axis": {"labelAngle": 0, "labelFontSize": 13, "ticks": false, "domain": false, "labelPadding": 8}
    },
    "xOffset": {"field": "referens", "sort": ["Samma risk som BMI 30 hos vita", "Samma risk som BMI 25 hos vita"], "scale": {"paddingInner": 0.1}},
    "y": {
      "field": "bmi", "type": "quantitative", "title": "BMI med samma diabetesincidens (kg/m²)",
      "scale": {"domain": [0, 32]},
      "axis": {"values": [0, 5, 10, 15, 20, 25, 30], "labelFontSize": 12, "titleFontSize": 13, "titleFontWeight": "normal"}
    },
    "color": {
      "field": "referens", "type": "nominal",
      "scale": {"domain": ["Samma risk som BMI 30 hos vita", "Samma risk som BMI 25 hos vita"], "range": ["#b0442c", "#8b8b9a"]},
      "legend": {"orient": "top", "title": null, "labelFontSize": 13, "symbolType": "square", "columnPadding": 24, "labelLimit": 320}
    }
  },
  "layer": [
    {"mark": {"type": "bar", "cornerRadiusEnd": 2}},
    {"mark": {"type": "text", "baseline": "bottom", "dy": -4, "fontSize": 12.5, "fontWeight": "bold"}, "encoding": {"text": {"field": "etikett"}}}
  ],
  "config": {"view": {"stroke": null}, "axis": {"grid": true, "gridColor": "#dedee5"}, "axisX": {"grid": false}}
}

Figur: BMI som ger samma åldersjusterade och könsjusterade incidens av typ 2-diabetes som BMI 30 respektive 25 hos vita, England. Data ur Caleyachetty m.fl. [1].

För araber anges konfidensintervallet för BMI 25 i originaltexten som 21,8-22,0, vilket inte rymmer punktskattningen 22,1, och intervallet redovisas därför inte. Studiens svagheter är relevanta för tolkningen. BMI registrerades opportunistiskt i primärvården, generationstillhörighet fanns inte registrerad och resultaten gäller bara typ 2-diabetes, inte hjärt-kärlsjukdom eller total dödlighet. Justering för rökning och socioekonomi ändrade inte gränserna nämnvärt. Inom gruppen svarta var bilden splittrad: lägre BMI-gränser sågs för afrokaribier och övriga svarta, men inte för svarta afrikaner [1]. Kohorten var också yngre i minoritetsgrupperna (medelålder cirka 37 år mot 46 hos vita), så de låga medianåldrarna vid diagnos speglar delvis åldersstrukturen i materialet [1]. Som jämförelse rekommenderar NICE BMI 27,5 för sydasiatisk och kinesisk bakgrund som utlösare för livsstilsinsatser och har föreslagit samma gräns för svarta populationer, vilket Caleyachetty m.fl. bedömer ligger för högt [1].

Asiatamerikaner (Araneta och Hsu). Araneta m.fl. samlade 1 663 personer över 45 år utan känd diabetes från fyra amerikanska kohorter med OGTT. Med dagens standardgräns BMI 25 var sensitiviteten 63,7 procent och specificiteten 52,8 procent, och 36 procent av de med odiagnostiserad typ 2-diabetes skulle missas. Vid BMI 23 steg sensitiviteten till 84,7 procent [14]. Hsu m.fl. är ett ställningstagande från American Diabetes Association och rekommenderar att provtagning övervägs för alla asiatamerikanska vuxna med BMI från 23. ADA:s Standards of Care 2014 nämnde BMI 24 för sydasiater och 25 för kineser utan att ange en exakt gräns [11]. Ställningstagandet betonar att syftet är screening och inte att omdefiniera övervikt eller obesitas: någon ökad total dödlighet vid BMI 20 till under 25 hos asiatamerikaner hade inte setts [11]. Hsu m.fl. återger ur Aranetas kombinerade analys att HbA1c ≥ 6,5 procent (48 mmol/mol) som enda test missade nästan hälften av asiatamerikanerna med diabetes enligt OGTT, och att 44 procent hade isolerad hyperglykemi efter glukosbelastning och skulle ha missats utan OGTT [11]. ADA:s Standards of Care 2025 anger numera att provtagning bör övervägas vid övervikt från BMI 25 kg/m², eller från 23 kg/m² vid asiatiskt ursprung, när minst en riskfaktor finns [34].

WHO 2004. Expertkonsultationen fann att en betydande andel asiater har förhöjd risk för typ 2-diabetes och hjärt-kärlsjukdom redan under BMI 25. Risken började stiga vid olika BMI i olika populationer (22-25 kg/m²) och hög risk nåddes vid 26-31 kg/m². Någon gemensam gräns för asiatiska populationer gick inte att fastställa. WHO behöll därför sin internationella klassificering men angav fyra beslutspunkter (23,0; 27,5; 32,5 och 37,5 kg/m²) som länder kan använda i egna riktlinjer [2].

Irakfödda i Malmö (MEDIM). I Malmö jämfördes 1 176 irakfödda och 688 svenskfödda personer (30-75 år, utan känd diabetes) med OGTT 2010-2012. Bland normalviktiga (BMI under 25) var 21,2 procent av irakierna insulinresistenta mot 9,3 procent av svenskarna (insulinresistens enligt studiens egen definition utifrån insulinkänslighetsindex). Bland dem utan bukfetma enligt europeiska gränser (midja under 94 cm hos män och 80 cm hos kvinnor) var motsvarande andelar 28,2 procent och 9,4 procent. Samma insulinkänslighet som hos svenskar med BMI 30 sågs hos irakiska män vid BMI 28,5 och hos kvinnor vid 27,5, och samma som vid BMI 25 sågs vid BMI 23,0 för båda könen. Motsvarande midjemått som hos svenskar med bukfetma var 84 cm hos irakiska män och 71 cm hos kvinnor, så att gränserna låg ungefär 10 cm lägre [3]. Studien är tvärsnitt och använder insulinkänslighet, inte diabetesincidens, som utfall.

Jämförelse av underlagen:

Underlagen pekar åt samma håll, men siffrorna skiljer sig med grupp, utfall och design. ADA och USPSTF anger BMI 23 som gräns för asiatiskt ursprung [18, 34]. För sydasiatisk, östasiatisk och mellanösterländsk bakgrund är BMI 23-24 en rimlig praktisk startpunkt, vilket är en expertbedömning utöver riktlinjerna. Den BMI-nivå som motsvarar obesitas hos vita ligger enligt engelska data på cirka 24 hos sydasiater, 27 hos kineser och araber och 28 hos svarta, och enligt Malmödata på 27,5-28,5 hos irakfödda [1, 3]. För afrikansk och karibisk bakgrund stöder underlaget inte BMI 23: hos svarta motsvarar BMI 25 hos vita 23,4, men sambandet gäller afrokaribier och övriga svarta, inte svarta afrikaner [1]. ADA och USPSTF anger i stället hög risk-etnicitet som skäl att testa tidigare [18, 34]. Europeiska gränser för obesitas och bukfetma ska alltså inte användas som skydd mot provtagning i dessa grupper.

Mekanismer

Underlaget förklarar inte fullt ut varför risken är förskjuten. Flera faktorer diskuteras:

• Kroppssammansättning. Sydasiater har högre fettprocent, mer djupt subkutant och visceralt fett och lägre fettfri massa och kondition vid samma BMI [4, 11].
• Insulinresistens och betacellsfunktion. Sattar och Gill beskriver att migrerade sydasiater är mer insulinresistenta än vita européer genom livet och sannolikt utarmar betacellerna tidigare [4]. Genetiska faktorer har enligt samma översikt inte påvisats ha någon större betydelse, men epigenetiska faktorer kan spela roll [4]. Det går inte att säga om det beror på sårbarhet i betacellen eller på insulinresistens, och olika källor lägger tyngdpunkten olika.
• Mellanöstern. Irakfödda i Malmö hade sämre insulinkänslighet än svenskfödda (insulinkänslighetsindex 76,9 mot 102,3), delvis kompenserad av högre insulinsvar, men dispositionsindex var lägre, vilket visar otillräcklig kompensation. Skillnaden förklarades inte av midjemått, BMI eller släkthistoria [15]. Bennet och medarbetare tolkar mönstret så att mellanösterländska grupper liknar svarta populationer (insulinresistens som drivkraft) snarare än sydasiater (försämrad insulinsekretion), men det är en tolkning av författarna och Sattar och Gill beskriver även sydasiater som mer insulinresistenta [3, 4]. Källorna är alltså inte eniga.
• Fettvävnadens funktion. Hos irakiska män var sambandet mellan midjemått och insulinresistens starkare än hos svenska, vilket enligt författarna kan bero på en mer uttalad visceral eller leverfettansamling [3]. I obesitaspatofysiologin beskrivs de allmänna mekanismerna.
• Miljö och migration. Hsu m.fl. noterar att effekten av att leva i en västerländsk miljö kan vara annorlunda eller mer ogynnsam än miljön i hemlandet, och Caleyachetty m.fl. kunde inte avgöra om skillnaderna beror på kroppssammansättning, kost, fysisk aktivitet, genetisk arkitektur eller samspel mellan gener och livsstil [1, 11].

Mellanösterländsk bakgrund i Sverige

Större delen av de svenska data som är relevanta här kommer från Skåne. I All New Diabetes in Scania (ANDIS) jämfördes 286 irakfödda med 10 641 svenskfödda personer med nydebuterad diabetes. Svår insulinbristdiabetes (SIDD) var nästan dubbelt så vanlig hos irakfödda (27,9 mot 16,2 procent), svår insulinresistent diabetes mindre vanlig, och kranskärlshändelser vanligare (HR 1,84, 95 procents KI 1,06-3,12) medan kronisk njursjukdom var mindre vanlig (HR 0,19, 95 procents KI 0,05-0,76). Genetiska riskpoäng pekade på fler varianter kopplade till nedsatt insulinsekretion [16]. Se diabetessubtyper enligt ANDIS. I MEDIM-kohorten (1 164 irakfödda och 693 svenskfödda, uppföljning i genomsnitt 7,5 år, 89 nya fall) förutsade både låg insulinkänslighet och lågt insulinsvar typ 2-diabetes oberoende av traditionella riskfaktorer, och sambandet modifierades inte av födelseland [17].

Praktiskt betyder det att svensk primärvård bör räkna med att en person med bakgrund i Mellanöstern kan ha insulinresistens vid BMI och midjemått som i en europeisk population skulle vara betryggande. ADA:s exempel på hög risk-etnicitet (afroamerikansk, latinamerikansk, urbefolkning och asiatamerikansk bakgrund) omfattar inte mellanösterländsk bakgrund [34]. Tröskeln för den gruppen bygger därför på de svenska kohortdata ovan [3, 15-17] och är en expertbedömning.

Vad etnicitet inte är

• En orsak. Ursprung fångar kombinationen av gener, uppväxtmiljö, kost, aktivitet, socioekonomi och stress. Socioekonomi kan inte skiljas från ursprung, men justering för deprivation ändrade inte gränserna i den engelska kohorten [1].
• En homogen kategori. Gruppen svarta rymmer undergrupper med olika mönster, och östasiater skiljer sig från sydasiater [1, 12].
• Ett skäl att byta diagnostiska gränser. Inget av underlagen föreslår etnicitetsspecifika diagnoskriterier för diabetes. Det som flyttas är gränsen för när man ska söka.
• Ett mått på kardiovaskulär risk eller dödlighet. BMI-gränserna ovan gäller diabetesrisken [1, 11]. Hos migrerade sydasiater med diabetes har den kardiovaskulära risken minskat med tiden, medan risken för retinopati och njurkomplikationer består, enligt Sattar och Gill som en följd av hög glykemi och snabb försämring [4]. Se diabetesretinopati och diabetesnefropati.

Ålder och debutålder

Ålder och provtagning

Prevalensen av prediabetes och diabetes är högre hos äldre. USPSTF rekommenderar screening av personer 35-70 år med övervikt eller obesitas (BMI 25 respektive 30), styrka B, och anger i de kliniska övervägandena att BMI 23 kan vara en lämplig gräns för asiatamerikaner och att provtagning kan övervägas tidigare än vid 35 år i grupper med oproportionerligt hög förekomst (amerikanska urbefolkningar, asiatamerikaner, svarta, hispaniska och latinamerikaner samt urbefolkningar på Hawaii och Stillahavsöarna) [18]. ADA går längre: provtagning bör övervägas hos vuxna i alla åldrar med övervikt eller obesitas (BMI minst 25, minst 23 vid asiatiskt ursprung) och minst en riskfaktor, medan övriga screenas från 35 års ålder. Riskfaktorerna omfattar förstagradssläkting med diabetes, hög risk-etnicitet, hjärt-kärlsjukdom, hypertoni, dyslipidemi, PCOS, fysisk inaktivitet och tillstånd med insulinresistens. Vid normalt resultat upprepas provtagning minst vart tredje år, årligen vid prediabetes och minst vart 1-3 år efter graviditetsdiabetes [34].

Debutåldern skiljer sig mellan grupper. Sydasiater utvecklar enligt översikt sjukdomen 5-10 år tidigare [4], och i den engelska kohorten var mediandiagnosåldern 55 år för sydasiater, 54 för svarta, 56 för araber och 60 för kineser mot 67 för vita [1]. Eftersom kohorten var yngre i minoritetsgrupperna överskattar jämförelsen sannolikt skillnaden [1]. Att testa före 35 års ålder vid övervikt och riskfaktorer är alltså riktlinjenivå enligt ADA [34]. ADA:s begrepp hög risk-etnicitet är amerikanskt och täcker inte uttryckligen mellanösterländsk bakgrund, så tillämpningen på den gruppen är en expertbedömning som stöds av debutåldern och de svenska kohortdata ovan.

Riskpoäng som FINDRISC bygger på ålder, BMI, midjemått, antihypertensiv behandling, tidigare högt glukos, fysisk aktivitet och intag av frukt, bär och grönsaker i den ursprungliga modellen, som togs fram i en finsk befolkning i åldern 35-64 år och saknar variabler för etnicitet, födelsevikt och prematuritet [19]. Senare versioner, som sajtens kalkylator, har även släkthistoria. En lågrisk-poäng hos en person med sydasiatisk eller mellanösterländsk bakgrund ska därför inte avfärda provtagning. Se även ADA:s riskformulär och AUSDRISK.

Tidig debut och prognos

Magliano m.fl. beskriver typ 2-diabetes med debut före 40 års ålder (tidig debut) som en mer aggressiv form: betacellerna förlorar funktion snabbare än vid senare debut, komplikationsrisken överstiger den vid typ 1-diabetes, och förekomsten väntas stiga, särskilt i vissa etniska grupper [20].

I Nationella diabetesregistret (318 083 personer med typ 2-diabetes registrerade 1998-2012, matchade mot cirka 1,6 miljoner kontroller) var överrisken störst vid tidigast debut och avtog stegvis med varje decennium [5]:

Tabellen visar de två ytterlägena, och median uppföljning var 5,6 år. Ju tidigare debut, desto större överrisk: efter 80 års ålder syntes ingen överdödlighet alls, medan debut i tonåren förknippades med mer än ett decennium kortare överlevnad. Hasardkvoterna var numeriskt högre hos yngre kvinnor än hos yngre män [5].

Tolkningen: relativ risk är en jämförelse mot jämnåriga kontroller, så en 85-åring med nydebuterad diabetes har högre absolut dödsrisk än en 35-åring, men en mycket lägre överrisk. Fyndet stärker argumenten för tidig upptäckt och intensiv riskfaktorbehandling vid ung debut, och för mer avtrappad behandling i hög ålder, se diabetes hos äldre och sköra och makrovaskulära komplikationer och kardiovaskulär prevention.

Typ 2-diabetes hos barn och ungdomar

Typ 2-diabetes i ungdomen har ökat i USA. SEARCH for Diabetes in Youth identifierade 5 293 ungdomar (10-19 år) med typ 2-diabetes 2002-2018. Incidensen 2017-2018 var 17,9 per 100 000 och år, med en årlig ökning på 5,31 procent (95 procents KI 4,46-6,17) och diagnostoppen vid 16 års ålder. Ökningen var störst bland icke-hispaniska svarta och hispaniska [21].

Prognosen är allvarlig. I TODAY-studiens uppföljning av 500 personer (medelålder 26,4 år, i genomsnitt 13,3 år efter diagnos) hade 60,1 procent minst en komplikation och 28,4 procent minst två. Kumulativ incidens var 67,5 procent för hypertoni, 51,6 procent för dyslipidemi, 54,8 procent för diabetesnjursjukdom och 32,4 procent för nervskada, och retinopati ökade från 13,7 till 51,0 procent. Minoritetsgrupp, hyperglykemi, hypertoni och dyslipidemi var riskfaktorer för komplikationer [22]. I RISE-studierna försämrades betacellsfunktionen hos ungdomar under och efter behandling med metformin (med eller utan föregående glargin), medan den förbättrades under pågående behandling hos vuxna, vilket stöder en mer ogynnsam betacellsbana hos unga [23]. ISPAD:s riktlinje från 2022 beskriver riskfaktorer, diagnostik, behandling och komplikationer vid ungdomsdiabetes typ 2 [24]. ADA rekommenderar riskbaserad provtagning efter pubertetsstart eller från 10 års ålder, det som inträffar först, hos barn och ungdomar med övervikt (BMI över 85:e percentilen) eller obesitas (över 95:e) och minst en riskfaktor: moderns diabetes eller graviditetsdiabetes under graviditeten, typ 2-diabetes hos första- eller andragradssläkting, hög risk-etnicitet samt tecken på insulinresistens eller associerade tillstånd (acanthosis nigricans, hypertoni, dyslipidemi, PCOS, låg eller hög födelsevikt för gestationsåldern). Vid normalt resultat upprepas provtagningen minst vart tredje år, oftare vid stigande BMI eller försämrad riskprofil [34]. Se även artikeln om obesitas hos barn och ungdomar.

Differentialdiagnostik är en klinisk bedömning: ungdomar med hyperglykemi utan uttalad övervikt eller utan tecken på insulinresistens bör bedömas för typ 1-diabetes och monogen diabetes.

Tidig programmering

Begreppet innebär att förhållanden under fostertid och spädbarnstid påverkar ämnesomsättningen och sjukdomsrisken i vuxen ålder. Evidensen är i huvudsak observationell. Vilka mekanismer som verkar och hur mycket som är kausalt är omstritt (se nedan).

Födelsevikt

Barker och medarbetare fann att bland 64-åriga män i Hertfordshire med födelsevikt på högst 2,95 kg hade 22 procent syndrom X (typ 2-diabetes, hypertoni och hyperlipidemi), och risken var mer än tio gånger högre än hos dem med födelsevikt över 4,31 kg [25]. Materialet var litet (407 och 266 personer) och utfallet sammansatt. Senare, större sammanställningar visar ett mer måttligt men konsekvent samband:

Tolkningen är att låg födelsevikt är en måttlig riskfaktor och hög födelsevikt (över 4,5 kg) en något mindre, främst hos kvinnor. Heterogeniteten var stor (I² 72,6 procent i Knop m.fl.). Två populationer i Saskatchewan stod för cirka 20 procent av heterogeniteten [6], och Whincup m.fl. fann positiva samband i nordamerikanska urbefolkningar med hög prevalens av moderns diabetes [26]. En rimlig tolkning, som är en expertbedömning och inte belagd i källorna, är att lågviktsdelen av kurvan speglar tillväxthämning och högviktsdelen delvis moderns hyperglykemi (se nedan).

Prematuritet

I en svensk nationell kohort av alla 4 193 069 enkelbarn födda 1973-2014 (5 525 med typ 2-diabetes vid uppföljning till 2015, högst 43 års ålder) var prematuritet (före 37 veckor) förknippad med justerad HR 1,26 (1,01-1,58) för typ 2-diabetes före 18 års ålder och 1,49 (1,31-1,68) vid 18-43 år. Sambandet var starkare hos kvinnor (HR 1,75, 1,47-2,09) än hos män (1,28, 1,08-1,53). Syskonanalyser visade att gemensamma familjefaktorer bara delvis förklarade sambandet [7]. Författarna föreslår tidig preventiv utvärdering och långtidsuppföljning av prematurfödda, men studien säger inte vilken provtagningsstrategi som är effektiv.

Sambandet gäller även mödrar. I en svensk kohort av 2 184 417 kvinnor var preterm förlossning förknippad med HR 1,96 (1,83-2,09) för typ 2-diabetes inom tio år, 2,53 (2,03-3,16) vid extrem prematuritet (22-27 veckor) och 1,52 (1,43-1,63) vid hypertensiva graviditetskomplikationer, justerat för graviditetsdiabetes. Förhöjd risk (1,1-1,7 gånger) kvarstod 30-46 år efter förlossningen [27]. Se graviditetshypertoni och preeklampsi.

Undernäring under fosterlivet och snabb viktuppgång

Hungervintern i Nederländerna 1944-1945 är ett av de mest studerade naturliga experimenten. Bland 702 personer var 2-timmarsglukos efter belastning 0,5 mmol/L (95 procents KI 0,1-0,9) högre hos dem som exponerats under sen graviditet än hos oexponerade (medelvärde 5,8 mmol/L). Glukosnivåerna var högst hos dem som föddes som tunna barn till lätta mödrar, och särskilt höga hos exponerade som blev obesa som vuxna [28]. I Kina var exponering under fosterlivet för 1959-1961 års svält förknippad med oddskvot 3,92 (1,64-9,39) för hyperglykemi i svårt drabbade områden, och 7,63 (2,41-24,1) hos dem som senare åt en välbärgad västlig kost. Utfallet var hyperglykemi (inklusive tidigare diagnostiserad diabetes) i tvärsnittsdata, vilket begränsar styrkan [29].

Ett ytterligare mönster är senare viktuppgång efter låg tidig tillväxt. I en prospektiv befolkningsbaserad födelsekohort i Delhi (1 492 personer, 26-32 år) hade 10,8 procent nedsatt glukostolerans och 4,4 procent diabetes. De drabbade hade typiskt lågt BMI till två års ålder, därefter tidig adipositasrebound och snabb BMI-ökning, utan att någon var obes vid 12 års ålder. Oddskvoten per standardavvikelses BMI-ökning mellan 2 och 12 års ålder var 1,36 (1,18-1,57) [30]. Det passar med tanken att tillväxthämning följd av snabb upphämtningstillväxt, en bristande överensstämmelse (mismatch) mellan fosterliv och vuxenmiljö, är särskilt ogynnsam.

Moderns diabetes och barnets risk

I en studie av syskon i en nordamerikansk urbefolkning (Pimaindianer) var diabetesrisken högre hos syskon födda efter att modern fått typ 2-diabetes än hos dem födda före (OR 3,7, P = 0,02), och BMI var i genomsnitt 2,6 kg/m² högre. Ingen skillnad sågs efter faderns diagnos, vilket talar för en intrauterin effekt utöver generna [31].

I en dansk kohort av 597 unga vuxna (18-27 år, huvudsakligen kaukasier) hade 21 procent av barnen till kvinnor med kostbehandlad graviditetsdiabetes typ 2-diabetes eller prediabetes, 12 procent av barnen till genetiskt predisponerade kvinnor med normal OGTT, 11 procent av barnen till kvinnor med typ 1-diabetes och 4 procent i bakgrundsgruppen. Justerad OR var 7,76 (2,58-23,39) efter graviditetsdiabetes och 4,02 (1,31-12,33) efter typ 1-diabetes. Hos barn till kvinnor med typ 1-diabetes steg risken med moderns sena graviditetsglukos (OR 1,41 per mmol/L) [9]. Grupperna är små och konfidensintervallen breda.

HAPO Follow-up Study omfattade 4 160 barn i åldern 10-14 år vars mödrar hade genomgått blindad OGTT i graviditetsvecka cirka 28. Nedsatt glukostolerans förekom hos 10,6 procent av barnen till mödrar med graviditetsdiabetes (WHO-kriterier) och 5,0 procent av övriga (justerad OR 1,96, 1,41-2,73, justerat för släkthistoria, moderns BMI och barnets BMI-z). Insulinkänsligheten och dispositionsindex var lägre. Fall av typ 2-diabetes var för få för analys [10]. I en senare analys av 3 444 barn hade 15,9 procent av barnen med både graviditetsdiabetes-exponering och genetisk riskpoäng för typ 2-diabetes över 75:e percentilen nedsatt glukostolerans eller typ 2-diabetes, mot 5,6 procent hos oexponerade, och de två faktorerna verkade additivt [32]. Se genetik och ärftlighet.

Graviditetsdiabetes: moderns risk

En metaanalys av 20 studier (1 332 373 personer, 67 956 med graviditetsdiabetes) fann relativ risk 9,51 (7,14-12,67) för typ 2-diabetes jämfört med normoglykemisk graviditet. Kumulativ incidens efter graviditetsdiabetes var 16,5 procent i blandade populationer, 15,6 procent i en huvudsakligen icke-vit population och 9,9 procent i en vit population, utan statistiskt signifikanta skillnader mellan undergrupperna. Studieeffekten var inte relaterad till medelålder, BMI eller uppföljningstid [8]. En tidigare metaanalys (20 kohortstudier, 675 455 kvinnor, 10 859 fall) gav relativ risk 7,43 (4,79-11,51) [33]. Detaljer om uppföljning och provtagning efter förlossning finns i graviditetsdiabetes: diagnostik och behandling och typ 1- och typ 2-diabetes under graviditet. ADA rekommenderar livslång provtagning för prediabetes och diabetes var 1-3 år efter graviditetsdiabetes [34].

Fynden hänger ihop: modern med graviditetsdiabetes har själv hög risk, och barnet har både ärftlig och intrauterin exponering, vilket gör familjen till en tydlig målgrupp för förebyggande insatser. Vounzoulaki m.fl. betonar vikten av att ingripa, särskilt under åren närmast efter graviditeten [8].

Hur ska sambanden tolkas?

• Kausalitet. Syskonanalyser (Crump, Dabelea) talar för att en del av effekten är oberoende av gemensamma familjefaktorer, men ingen av dem avgör hur stor del som är intrauterin [7, 31].
• Mekanismer. Hypotesen om fetal programmering stöds av Barkers data och svältstudierna, där Ravelli m.fl. beskriver att dålig näring i fosterlivet kan ge bestående förändringar i insulin-glukosomsättningen [25, 28]. Samtidigt visar Li m.fl. och Bhargava m.fl. att senare miljö, kost och viktuppgång förstärker risken, så programmeringen är en sårbarhet och inte ett öde [29, 30].
• Genetik. Genetisk risk och intrauterin hyperglykemi verkar additivt i HAPO FUS [32].
• Klinisk nytta. Ingen av studierna visar att en riktad intervention på grund av låg födelsevikt eller prematuritet ger bättre utfall. Underlaget stöder att faktorerna används som modifierare i riskbedömning, inte att de utlöser egen screening.

Klinisk handläggning

Anamnes och riskbedömning

Midjemått mäts enligt etablerad teknik, se utredning vid obesitas, och kan kompletteras med midja-höftkvot och BMI. Hos irakfödda i Malmö låg motsvarande midjemått på 84 cm för män och 71 cm för kvinnor, men dessa värden är resultat av en enskild studie och ska inte användas som sjuklighetsgränser [3].

Vem ska testas?

flowchart TD
A["Vuxen utan symtom<br>på diabetes"] --> B["Asiatisk eller<br>mellanösterländsk<br>bakgrund?"]
B -->|Ja| C["Tröskel: BMI från<br>cirka 23 eller<br>lågt midjemått"]
B -->|Nej| B2["Afrikansk, karibisk<br>eller annan hög<br>risk-etnicitet?"]
B2 -->|Ja| C2["Tröskel: BMI cirka 25<br>eller lägre. Riskfaktorer<br>och yngre ålder<br>väger tungt"]
B2 -->|Nej| D["Tröskel: BMI 25 eller<br>mer och ålder 35-70<br>enligt USPSTF"]
C --> E["Uppfylls tröskeln,<br>eller finns riskmarkörer?<br>Släkt med diabetes,<br>graviditetsdiabetes,<br>låg födelsevikt<br>eller prematuritet"]
C2 --> E
D --> E
E -->|Ja| F["Provtagning motiverad,<br>även vid lägre BMI<br>eller yngre ålder<br>enligt ADA"]
E -->|Nej| G["Ingen rutinprovtagning.<br>Ompröva vid nya<br>riskmarkörer"]
F --> H["HbA1c och fasteglukos<br>Överväg OGTT<br>vid hög misstanke"]
H --> I["Resultat: prediabetes<br>eller diabetes<br>Handlägg enligt<br>respektive artikel"]

Figur: Förenklat beslutsunderlag för riskbaserad provtagning. Tröskeln för sydasiatiska, östasiatiska och mellanösterländska grupper är en expertbedömning byggd på [1, 3, 11, 14] och stöds för asiatiskt ursprung av ADA och USPSTF [18, 34]. Åldern 35-70 år och BMI 25 kommer från USPSTF [18], och ADA rekommenderar provtagning i alla åldrar vid övervikt och minst en riskfaktor [34]. Vid hemoglobinvarianter ersätts HbA1c av plasmaglukos [34].

Val av test

Hos asiatamerikaner missade HbA1c ≥ 6,5 procent ensamt nästan hälften av dem med diabetes, och 44 procent hade isolerad hyperglykemi efter glukosbelastning [11]. Motsvarande data för andra grupper saknas i underlaget. För personer med asiatisk högrisk-bakgrund talar det för att kombinera HbA1c med fasteglukos och att överväga OGTT vid gränsvärden eller stark misstanke. Vid hemoglobinvarianter (till exempel sicklecellanlag) eller tillstånd som ändrar erytrocytomsättningen (hemolys, nyligen blodförlust eller transfusion, G6PD-brist, hemodialys, erytropoetinbehandling) ska diagnosen i stället ställas med plasmaglukos, och vid en variant med normal omsättning kan en HbA1c-analys utan interferens användas [34]. Den glukosoberoende skillnaden i HbA1c mellan etniska grupper är liten, cirka 0,3 procentenheter [34]. Tolkning av HbA1c finns i egen artikel. Praktisk handläggning i primärvården beskrivs i typ 2-diabetes i primärvården och bakgrunden i prediabetes. Övriga laboratoriefynd vid obesitas: laboratorieutredning och screening vid obesitas.

Förebyggande och behandling

Insatserna är desamma som för andra: livsstilsbehandling (se livsstilsbehandling vid obesitas och kostbehandling vid typ 2-diabetes), behandling av kardiometabol risk och, vid etablerad diabetes, läkemedelsbehandling. Sattar och Gill betonar att migrerade sydasiater behöver stöd (kulturanpassat) att hålla hög fysisk aktivitet och låg kroppsvikt genom livet [4]. Tidig debut motiverar tidig och intensiv riskfaktorbehandling [5]. Förebyggande effekt är visad även i grupper med hög risk: i Diabetes Prevention Program, där 45 procent tillhörde minoritetsgrupper, minskade livsstilsintervention incidensen med 58 procent (95 procents KI 48-66) och metformin med 31 procent [36]. I Indian Diabetes Prevention Programme (531 asiatiska indier med nedsatt glukostolerans, medel-BMI 25,8) sänkte livsstilsråd och metformin den relativa risken med 28,5 respektive 26,4 procent, utan tilläggseffekt av kombinationen [35]. Utredning och prevention vid förstadier beskrivs i prediabetes. Efter graviditetsdiabetes rekommenderar ADA livslång provtagning var 1-3 år [34], och livsstilsstöd är motiverat tidigt efter förlossningen [8]. Postpartumprovtagning beskrivs i artikeln om graviditetsdiabetes. Efter en diagnos kan remission av typ 2-diabetes vara aktuellt att diskutera.

Omstridda punkter och kunskapsluckor

Källor

1. Caleyachetty R, Barber TM, Mohammed NI m.fl. Ethnicity-specific BMI cutoffs for obesity based on type 2 diabetes risk in England: a population-based cohort study. Lancet Diabetes Endocrinol 2021. PMID: 33989535
2. WHO Expert Consultation. Appropriate body-mass index for Asian populations and its implications for policy and intervention strategies. Lancet 2004. PMID: 14726171
3. Bennet L, Stenkula K, Cushman SW m.fl. BMI and waist circumference cut-offs for corresponding levels of insulin sensitivity in a Middle Eastern immigrant versus a native Swedish population: the MEDIM population based study. BMC Public Health 2016. PMID: 27938404
4. Sattar N, Gill JM. Type 2 diabetes in migrant South Asians: mechanisms, mitigation, and management. Lancet Diabetes Endocrinol 2015. PMID: 26489808
5. Sattar N, Rawshani A, Franzén S m.fl. Age at diagnosis of type 2 diabetes mellitus and associations with cardiovascular and mortality risks. Circulation 2019. PMID: 30955347
6. Knop MR, Geng TT, Gorny AW m.fl. Birth weight and risk of type 2 diabetes mellitus, cardiovascular disease, and hypertension in adults: a meta-analysis of 7 646 267 participants from 135 studies. J Am Heart Assoc 2018. PMID: 30486715
7. Crump C, Sundquist J, Sundquist K. Preterm birth and risk of type 1 and type 2 diabetes: a national cohort study. Diabetologia 2020. PMID: 31802143
8. Vounzoulaki E, Khunti K, Abner SC m.fl. Progression to type 2 diabetes in women with a known history of gestational diabetes: systematic review and meta-analysis. BMJ 2020. PMID: 32404325
9. Clausen TD, Mathiesen ER, Hansen T m.fl. High prevalence of type 2 diabetes and pre-diabetes in adult offspring of women with gestational diabetes mellitus or type 1 diabetes: the role of intrauterine hyperglycemia. Diabetes Care 2008. PMID: 18000174
10. Lowe WL Jr, Scholtens DM, Kuang A m.fl. Hyperglycemia and Adverse Pregnancy Outcome Follow-up Study (HAPO FUS): maternal gestational diabetes mellitus and childhood glucose metabolism. Diabetes Care 2019. PMID: 30655380
11. Hsu WC, Araneta MR, Kanaya AM m.fl. BMI cut points to identify at-risk Asian Americans for type 2 diabetes screening. Diabetes Care 2015. PMID: 25538311
12. Cheng YJ, Kanaya AM, Araneta MRG m.fl. Prevalence of diabetes by race and ethnicity in the United States, 2011-2016. JAMA 2019. PMID: 31860047
13. Tillin T, Hughes AD, Godsland IF m.fl. Insulin resistance and truncal obesity as important determinants of the greater incidence of diabetes in Indian Asians and African Caribbeans compared with Europeans: the Southall And Brent REvisited (SABRE) cohort. Diabetes Care 2013. PMID: 22966089
14. Araneta MR, Kanaya AM, Hsu WC m.fl. Optimum BMI cut points to screen Asian Americans for type 2 diabetes. Diabetes Care 2015. PMID: 25665815
15. Bennet L, Groop L, Franks PW. Ethnic differences in the contribution of insulin action and secretion to type 2 diabetes in immigrants from the Middle East compared to native Swedes. Diabetes Res Clin Pract 2014. PMID: 24842242
16. Bennet L, Nilsson C, Mansour-Aly D m.fl. Adult-onset diabetes in Middle Eastern immigrants to Sweden: novel subgroups and diabetic complications. The All New Diabetes in Scania cohort diabetic complications and ethnicity. Diabetes Metab Res Rev 2021. PMID: 33119194
17. Pikkemaat M, Larsson Lönn S, Bennet L. Insulin action and secretion independent of traditional risk factors predict new-onset type 2 diabetes in Iraqi and Swedish born citizens: the MEDIM cohort study. Diabetes Metab Res Rev 2022. PMID: 34704668
18. US Preventive Services Task Force, Davidson KW, Barry MJ m.fl. Screening for prediabetes and type 2 diabetes: US Preventive Services Task Force recommendation statement. JAMA 2021. PMID: 34427594
19. Lindström J, Tuomilehto J. The diabetes risk score: a practical tool to predict type 2 diabetes risk. Diabetes Care 2003. PMID: 12610029
20. Magliano DJ, Sacre JW, Harding JL m.fl. Young-onset type 2 diabetes mellitus: implications for morbidity and mortality. Nat Rev Endocrinol 2020. PMID: 32203408
21. Wagenknecht LE, Lawrence JM, Isom S m.fl. Trends in incidence of youth-onset type 1 and type 2 diabetes in the USA, 2002-18: results from the population-based SEARCH for Diabetes in Youth study. Lancet Diabetes Endocrinol 2023. PMID: 36868256
22. TODAY Study Group, Bjornstad P, Drews KL m.fl. Long-term complications in youth-onset type 2 diabetes. N Engl J Med 2021. PMID: 34320286
23. RISE Consortium. Effects of treatment of impaired glucose tolerance or recently diagnosed type 2 diabetes with metformin alone or in combination with insulin glargine on β-cell function: comparison of responses in youth and adults. Diabetes 2019. PMID: 31178433
24. Shah AS, Zeitler PS, Wong J m.fl. ISPAD Clinical Practice Consensus Guidelines 2022: Type 2 diabetes in children and adolescents. Pediatr Diabetes 2022. PMID: 36161685
25. Barker DJ, Hales CN, Fall CH m.fl. Type 2 (non-insulin-dependent) diabetes mellitus, hypertension and hyperlipidaemia (syndrome X): relation to reduced fetal growth. Diabetologia 1993. PMID: 8436255
26. Whincup PH, Kaye SJ, Owen CG m.fl. Birth weight and risk of type 2 diabetes: a systematic review. JAMA 2008. PMID: 19109117
27. Crump C, Sundquist J, Sundquist K. Long-term risk of type 2 diabetes after preterm delivery or hypertensive disorders of pregnancy. Obstet Gynecol 2024. PMID: 38723259
28. Ravelli AC, van der Meulen JH, Michels RP m.fl. Glucose tolerance in adults after prenatal exposure to famine. Lancet 1998. PMID: 9449872
29. Li Y, He Y, Qi L m.fl. Exposure to the Chinese famine in early life and the risk of hyperglycemia and type 2 diabetes in adulthood. Diabetes 2010. PMID: 20622161
30. Bhargava SK, Sachdev HS, Fall CHD m.fl. Relation of serial changes in childhood body-mass index to impaired glucose tolerance in young adulthood. N Engl J Med 2004. PMID: 14985484
31. Dabelea D, Hanson RL, Lindsay RS m.fl. Intrauterine exposure to diabetes conveys risks for type 2 diabetes and obesity: a study of discordant sibships. Diabetes 2000. PMID: 11118027
32. Dieguez AC, Kuang A, Josefson JL m.fl. In utero exposure to maternal hyperglycemia and offspring type 2 diabetes genetic risk score are independently associated with risk of impaired glucose tolerance in youth. Diabetes Care 2025. PMID: 40388117
33. Bellamy L, Casas JP, Hingorani AD, Williams D. Type 2 diabetes mellitus after gestational diabetes: a systematic review and meta-analysis. Lancet 2009. PMID: 19465232
34. American Diabetes Association Professional Practice Committee. 2. Diagnosis and classification of diabetes: Standards of Care in Diabetes-2025. Diabetes Care 2025. PMID: 39651986
35. Ramachandran A, Snehalatha C, Mary S m.fl. The Indian Diabetes Prevention Programme shows that lifestyle modification and metformin prevent type 2 diabetes in Asian Indian subjects with impaired glucose tolerance (IDPP-1). Diabetologia 2006. PMID: 16391903
36. Knowler WC, Barrett-Connor E, Fowler SE m.fl. Reduction in the incidence of type 2 diabetes with lifestyle intervention or metformin. N Engl J Med 2002. PMID: 11832527