Immunrelaterade biverkningar vid GI-toxicitet - hepatit

Klinisk bakgrund

Immunrelaterad hepatit är en av de vanligaste immunrelaterade biverkningarna vid behandling med checkpointhämmare, med en samlad incidens av alla grader på cirka 13 procent och svår (grad 3–4) hepatit hos cirka 6 procent av behandlade patienter [2]. Graderingen av allvarlighetsgraden avgör tre sammanhängande beslut: om checkpointhämmaren ska fortsättas, suspenderas eller sättas ut permanent, och om immunosuppressiv behandling ska initieras. Dessa beslut kan inte fattas utifrån transaminasvärden enbart som absoluta siffror, eftersom de måste relateras till laboratoriets övre normalgräns och därefter översättas till en CTCAE-grad som styr handläggningen enligt alla aktuella riktlinjer [1, 2].

Beräkning av CTCAE-gradering av immunrelaterad hepatit

Graderingen bygger på Common Terminology Criteria for Adverse Events version 5.0 (NCI CTCAE v5.0) och använder två variabler: det högsta av ASAT eller ALAT samt totalbilirubin, båda uttryckta som multipel av övre normalgräns (× ULN) [2]. Två delgrader beräknas separat och den totala graden utgörs av den högre av dem.

För transaminaser, där $T = \max(\text{ASAT}, \text{ALAT})$ uttryckt som × ULN:

$$G_T = \begin{cases} 1 & \text{om } 1 < T \leq 3 \ 2 & \text{om } 3 < T \leq 5 \ 3 & \text{om } 5 < T \leq 20 \ 4 & \text{om } T > 20 \end{cases}$$

För totalbilirubin, där $B$ uttrycks som × ULN:

$$G_B = \begin{cases} 1 & \text{om } 1 < B \leq 1{,}5 \ 2 & \text{om } 1{,}5 < B \leq 3 \ 3 & \text{om } 3 < B \leq 10 \ 4 & \text{om } B > 10 \end{cases}$$

$$\text{Total grad} = \max(G_T, G_B)$$

CTCAE är ett konsensusbaserat graderingssystem framtaget av National Cancer Institute och reviderat till version 5.0 2017. Det är inte en statistisk prediktionsmodell och saknar därför härledningskohort i traditionell mening. Systemet är emellertid det referensstandard som alla större onkologiska riktlinjer använder för att klassificera immunrelaterad levertoxicitet [1, 2].

Tolkning i praktiken

Allvarlighetsgraden översätts direkt till klinisk handläggning enligt ASCO-riktlinjen från 2021 [1]:

Kortikosteroid nedtrappning bör ske under minst 4–6 veckor [1]. Vid bristande svar på kortikosteroider inom 2–3 dygn rekommenderas tillägg av mykofenolatmofetil eller takrolimus [3]. Refraktära fall kan kräva infliximab [4].

En förhöjd bilirubingrad som överstiger transaminasgraden bör föranleda särskild uppmärksamhet, eftersom detta kan tyda på kolestatisk skada eller gallvägspåverkan snarare än hepatocellulär immunhepatit. Då bör bilddiagnostik övervägas för att utesluta gallvägsobstruktion eller skleroserande kolangit [2].

Validering och prestanda

Eftersom CTCAE-gradering är ett klassifikationssystem och inte en prediktionsmodell finns ingen c-statistik eller kalibrering att redovisa. Systemets kliniska tillförlitlighet kan i stället bedömas utifrån hur väl graderingarna korresponderar med utfall i olika kohorter och hur stabila incidenserna är över studier.

I en nationell nederländsk kohort med 2 561 patienter med avancerat melanom, registrerade prospektivt mellan 2012 och 2019, var incidensen av grad 3–4 hepatit 1,8 procent vid PD-1-hämmare, 2,6 procent vid ipilimumab och 20,7 procent vid kombinationsbehandling med ipilimumab plus nivolumab [4]. Kombinationsbehandling var förknippad med en hazard ratio på 10,66 (95 procent KI 7,44–15,28) jämfört med monoterapi. Hepatit uppstod oberoende av levermetastaser och påverkade inte progressionsfri eller total överlevnad negativt [4].

I en institutionsbaserad amerikansk kohort med 1 096 patienter behandlade med checkpointhämmare utvecklade 64 (6 procent) immunrelaterad hepatit, varav 24 (3,1 procent) hade grad 3 eller högre [3]. Mediantiden till hepatitdebut var 63 dygn. Kvinnligt kön, kombinationsbehandling och förstalinjebehandling var associerade med högre risk. Patienter som utvecklade hepatit hade längre total överlevnad än de som inte gjorde det, vilket speglar att immunrelaterade biverkningar i sig kan vara en markör för starkare immunologiskt svar [3].

I en samlad litteraturanalys uppskattades incidensen av allvarlig hepatit till cirka 6 procent och mortalitet direkt tillskriven hepatit till upp till 5,2 procent, med en nedåtgående trend efter 2018 troligen till följd av förbättrade handläggningsstrategier [2].

Begränsningar

Graderingen gäller endast när hepatititen kan tillskrivas checkpointhämmaren efter att andra orsaker har uteslutits: viral hepatit, annan läkemedelsutlöst leverskada, gallvägsobstruktion och sjukdomsprogress i levern måste avvärjas innan graden används som underlag för beslut [1, 2].

CTCAE-graderingen återspeglar laboratorievärden vid en tidpunkt och tar inte hänsyn till dynamik i stegring eller trend. En patient med grad 2 som stiger snabbt mot grad 3 kan behöva handläggas mer akut än vad en ensam mätning visar.

Kombinationsbehandling med två checkpointhämmare, framför allt ipilimumab plus nivolumab, medför en risk för grad 3–4 hepatit som är ungefär tiofaldigad jämfört med monoterapi [4]. Hos dessa patienter bör tröskeln för att suspendera behandlingen och initiera kortikosteroider sättas lägre, och monitoreringen vara tätare.

Ett kolestatiskt skademönster, med dominant bilirubin- och ALP-stegring relativt transaminaser, är mindre typiskt för immunhepatit och bör leda till bilddiagnostik snarare än enbart farmakologisk handläggning enligt CTCAE-graden [2].

Graderingen är framtagen för vuxna patienter i onkologisk behandling. Pediatrisk användning och patienter med preexisting kronisk leversjukdom är underrepresenterade i underlaget och graderingens förmåga att predicera utfall i dessa populationer är mindre väl studerad [2, 3].

Källor

1. Schneider BJ m.fl. Management of Immune-Related Adverse Events in Patients Treated With Immune Checkpoint Inhibitor Therapy: ASCO Guideline Update. J Clin Oncol 2021. PMID: 34724392
2. Savino A m.fl. Hepatotoxicity in Cancer Immunotherapy: Diagnosis, Management, and Future Perspectives. Cancers 2024. PMID: 39796705
3. Miah A m.fl. Immune checkpoint inhibitor-induced hepatitis injury: risk factors, outcomes, and impact on survival. J Cancer Res Clin Oncol 2023. PMID: 36070148
4. Biewenga M m.fl. Checkpoint inhibitor induced hepatitis and the relation with liver metastasis and outcome in advanced melanoma patients. Hepatol Int 2021. PMID: 33634373