Fenytoinkorrigering för albumin/njursvikt

Klinisk bakgrund

Fenytoin är till cirka 90 % proteinbundet, huvudsakligen till albumin. Den farmakologiskt aktiva fraktionen är den obundna (fria) koncentrationen, som vid normalt albumin utgör cirka 10 % av den totala [1]. Vid hypoalbuminemi ökar den obundna fraktionen och det uppmätta totala värdet kan underskatta den faktiska exponeringen för aktivt läkemedel. Detta är kliniskt kritiskt eftersom fenytoin har smalt terapeutiskt fönster och dosering styrs av serumkoncentration.

Ett direkt uppmätt obundet fenytoinvärde är den mest tillförlitliga metoden och är att föredra när det finns tillgängligt [1,4]. När obundet fenytoin inte kan mätas används korrigering för att uppskata den obundna fraktionen utifrån det totala värdet och S-albumin. Den vanligaste metoden är Sheiner–Tozer-ekvationen (ofta kallad Winter–Tozer), som härleddes från stabila polikliniska patienter med epilepsi [1,2].

Vid gravt nedsatt njurfunktion tillkommer en ytterligare förskjutning: endogena uremiska substanser tränger undan fenytoin från albuminbindningsplatser, vilket ökar den obundna fraktionen utöver vad hypoalbuminemi ensamt förklarar [2,4]. Kalkylatorn tillämpar därför en särskild formel vid njursvikt (CrCl < 10 mL/min eller dialys).

Beräkning av Fenytoinkorrigering

Kalkylatorn beräknar ett korrigerat fenytoinvärde enligt:

Normal njurfunktion (CrCl ≥ 10 mL/min): $$\text{Korrigerat} = \frac{\text{Uppmätt totalt fenytoin}}{0{,}2 \times \text{S-albumin (g/dL)} + 0{,}1}$$

Njursvikt (CrCl < 10 mL/min eller dialys): $$\text{Korrigerat} = \frac{\text{Uppmätt totalt fenytoin}}{0{,}1 \times \text{S-albumin (g/dL)} + 0{,}1}$$

S-albumin måste anges i g/dL. Vid svenskt laboratorium som rapporterar i g/L divideras värdet med 10 (t.ex. 35 g/L = 3,5 g/dL). Den obundna fraktionen kan uppskattas som cirka 10 % av det korrigerade värdet [1]. Det korrigerade värdet tolkas mot den vanliga referensintervallet för totalt fenytoin (10–20 μg/mL).

Den ursprungliga Sheiner–Tozer-ekvationen härleddes från polikliniska epilepsipatienter med förmodat normalt albumin och normal njurfunktion [1,2]. Koefficienten 0,2 representerar albuminets bindningskapacitet för fenytoin och konstanten 0,1 representerar bindning till icke-albuminproteiner. Vid normalt albumin (ca 4,4 g/dL) blir nämnaren 0,2 × 4,4 + 0,1 = 0,98, det vill säga nästan 1,0 och ingen korrigering sker. Vid lågre albumin blir nämnaren mindre och det korrigerade värdet högre.

Njursviktsvarianten med koefficienten 0,1 i stället för 0,2 avspeglar den reducerade effektiva bindningskapaciteten hos albumin vid uremi. Denna modifikation är allmänt citerad men har svagare valideringsunderlag än standardformeln [4].

Tolkning i praktiken

Det korrigerade värdet tolkas mot standardreferensintervallet för totalt fenytoin:

Vid misstänkt toxicitet (atakaxi, nystagmus, medvetandesänkning) bör dosreduktion övervägas även inom referensintervallet, särskilt om obundet fenytoin inte har mätts direkt. Fenytoin uppvisar saturabel metabolism, varför små dosändringar kan ge oproportionerliga förändringar i serumkoncentration.

Validering och prestanda

Den ursprungliga Sheiner–Tozer-ekvationens prestanda har utvärderats i flera sjukhusbaserade populationer med konsekvent besked: den är biased och imprecis, särskilt hos intensivvårdspatienter [1,2,3].

I en retrospektiv studie vid Massachusetts General Hospital (Barra m.fl., 2020) utvärderades ekvationen hos 133 prover från 88 sjukhusvårdade patienter. I träningsskohorten (n=81) var korrelationen stark (r=0,85) men medelskillnaden mellan uppskattat och uppmätt obundet fenytoin var signifikant (−0,198 μg/mL; 95 % KI −0,326 till −0,070). I valideringsskohorten (n=52) var medelskillnaden större (−0,684 μg/mL; 95 % KI −0,875 till −0,493) [1].

Skillnaden mellan intensivvård och vårdavdelning var uttalad. I träningsskohorten var medelskillnaden −0,362 μg/mL (95 % KI −0,585 till −0,138) på IVA mot −0,054 μg/mL (95 % KI −0,186 till 0,078) på vårdavdelning. I valideringsskohorten var motsvarande siffror −0,858 μg/mL respektive −0,106 μg/mL [1]. Den obundna fraktionen var median 0,21 (IQR 0,16–0,31) hos intensivvårdspatienter jämfört med 0,13 (IQR 0,11–0,16) på vårdavdelning [1].

Kliniskt allvarligast var felklassificeringen av supraterapeutiska nivåer. Av alla prover var 43,6 % supraterapeutiska vid direktmätning, och av dessa klassificerades 34,5 % som subterapeutiska eller terapeutiska med Original WTZ [1]. På IVA missades 48,7 % av de supraterapeutiska nivåerna, mot 5,3 % på vårdavdelning [1]. Två intensivvårdspatienter hade obundna nivåer på 4,0 respektive 4,2 μg/mL som ekvationen uppskattade till 1,04 respektive 2,13 μg/mL [1].

En omfattande genomgång av Sheiner–Tozer-ekvationen och dess modifikationer bekräftar att prestandan är sämst hos intensivvårdspatienter och patienter med huvudtrauma [2]. Faktorer som bidrar till bias och imprecision inkluderar albuminkoncentration, njurfunktion, ålder, samtidig medicinering och provtagningstidpunkt [2]. En separat utvärdering hos 140 neurointensivvårdspatienter fann att den traditionella WT-ekvationen signifikant underpredikterade den obundna koncentrationen [3]. En studie av 344 patienter med varierande njurfunktion och albumin status fann att vid kombinerad hypoalbuminemi och gravt nedsatt njurfunktion presterade ingen albuminkoefficient acceptabelt [4].

Begränsningar

Korrigeringen är ett approximativt hjälpmedel och ersätter inte direktmätning av obundet fenytoin [1,4]. Den ger en grov uppskattning som kan vägleda dosjustering, men vid misstänkt toxicitet och hos intensivvårdspatienter är felklassificeringsrisken betydande [1].

Populationer där formeln inte gäller:

• Intensivvårdspatienter: den obundna fraktionen är ofta högre än vad formeln förutsäger, till följd av akut sjukdom och inflammatorisk påverkan på proteinbindningen [1,3].
• Patienter med samtidig valproinsyra: valproat tränger undan fenytoin från proteinbindning. Kalkylatorns formler tar inte hänsyn till detta [1].
• Gravt nedsatt njurfunktion (CrCl < 10 mL/min eller dialys): njursviktsvarianten med 0,1-koefficienten har svagt valideringsunderlag och ingen studie har visat acceptabel prestanda i denna population [4].
• Barn: ekvationen är härledd på vuxna.

Vanliga fel:

• Att ange albumin i g/L i stället för g/dL ger en tiofalt för stor nämnare och felaktigt lågt korrigerat värde.
• Att korrigera vid normalt albumin och normal njurfunktion är onödigt: nämnaren blir då nära 1,0 och korrigeringen minimal.
• Att förlita sig på korrigerat värde vid akut toxicitet i stället för att mäta obundet fenytoin direkt.

Svensk kontext

S-albumin rapporteras i Sverige i g/L, inte g/dL. Värdet måste divideras med 10 innan det matas in i formeln. Obundet fenytoin kan beställas vid större sjukhus men är inte lika rutinmässigt tillgängligt som totalt fenytoin. Vid status epilepticus och på intensivvårdsavdelningar, där fenytoin ofta används intravenöst, bör obundet fenytoin eftersträvas som monitoringmetod när albumin är lågt eller njurfunktionen är nedsatt.

Källor

1. Barra ME m.fl. A Novel Correction Equation Avoids High-Magnitude Errors in Interpreting Therapeutic Drug Monitoring of Phenytoin Among Critically Ill Patients. Ther Drug Monit 2020. PMID: 32049893
2. Kiang TK, Ensom MH. A Comprehensive Review on the Predictive Performance of the Sheiner-Tozer and Derivative Equations for the Correction of Phenytoin Concentrations. Ann Pharmacother 2016. PMID: 26825643
3. Kane SP, Bress AP, Tesoro EP. Characterization of unbound phenytoin concentrations in neurointensive care unit patients using a revised Winter-Tozer equation. Ann Pharmacother 2013. PMID: 23606554
4. Montgomery MC m.fl. Predicting Unbound Phenytoin Concentrations: Effects of Albumin Concentration and Kidney Dysfunction. Pharmacotherapy 2019. PMID: 31067355