SAFE-poäng (Steatosis-Associated Fibrosis Estimator)

Klinisk bakgrund

SAFE-poängen utvecklades för att fylla en specifik lucka i primärvårdens handläggning av patienter med MASLD (tidigare benämnd NAFLD): bristen på ett validerat instrument baserat enbart på rutinlaboratorier som kan identifiera patienter med så låg fibrosrisk att de säkert kan följas upp utan remiss till hepatolog. Kliniskt signifikant fibros, definierat som stadium F2 eller högre, är den enskilt viktigaste prognostiska faktorn för framtida leverrelaterad morbiditet och mortalitet, men primärvårdsläkare saknar ofta tillgång till leverelastografi och leverbiopsi är inte realistiskt som screeningmetod.

Befintliga instrument är inadequate för detta syfte. FIB-4 härleddes för hepatit C och HIV, och NAFLD Fibrosis Score kalibrerades för att upptäcka avancerad fibros (F3–F4) snarare än ≥F2. SAFE är därför i första hand ett uteslutningsinstrument: huvudsyftet är att med hög negativ prediktiv säkerhet särskilja lågriskpatienter från dem som behöver vidare utredning, inte att diagnostisera fibros.

Beräkning av SAFE

$$\text{SAFE} = 2{,}97 \times \text{ålder} + 5{,}99 \times \min(\text{BMI}, 40) + 62{,}85 \times \text{diabetes} + 154{,}85 \times \ln(\text{ASAT}) - 58{,}23 \times \ln(\text{ALAT}) + 195{,}48 \times \ln(\text{globulin}) - 141{,}61 \times \ln(\text{trombocyter}) - 75$$

där $\text{globulin} = \text{totalt serumprotein} - \text{albumin}$ (båda i g/dL). Variablerna är ålder i år, BMI i kg/m² (begränsat till högst 40 i ekvationen), diabetes mellitus som binär variabel (nej = 0, ja = 1), ASAT och ALAT i U/L, och trombocyter i ×10⁹/L. Samtliga ingående värden är rutinmässigt tillgängliga i primärvård.

Modellen härleddes i NASH CRN-observationskohorten: 676 patienter med biopsiverifierad NAFLD från flera center i USA [1]. Medianåldern var 49 år, 62 % var kvinnor, median-BMI var 33,6 kg/m² och 23 % hade typ 2-diabetes. Andelen med ≥F2-fibros var 45 %, vilket återspeglar en utvald specialistpopulation och inte en primärvårdskohort. Valideringen skedde i två oberoende material: FLINT-studien (n=280, biopsiverifierad NASH, ingen överlappning med träningskohorten) och en Stanford-kohort med magnetisk elastografi (n=130, gräns 3,4 kPa för ≥F2). Därefter applicerades poängen på NHANES III (n=11 953) för att pröva sambandet med långtidsöverlevnad [1].

Tolkning i praktiken

Fibrosprevalenserna i tabellen härrör från den externa valideringen i NHANES 2017–2020 (n=6 973), där fibros definierades som leverstyvnad ≥8,0 kPa med transient elastografi [2]. I härledningsstudien var NPV vid SAFE <0 88 % respektive 92 % i de två testkohorterna [1]. I den externa valideringen var NPV 0,96 vid lågriskgränsen och PPV 0,28 vid högriksgränsen [2].

En patient med SAFE <0 har mycket låg sannolikhet för ≥F2-fibros och kan i regel följas i primärvård med livsstilsrådgivning och omvärdering över tid. Vid SAFE 0–100 är fibrosrisken förhöjd men inte fastställd; här bör ett kompletterande test övervägas, i första hand leverelastografi. Vid SAFE ≥100 är sannolikheten för ≥F2 tillräckligt hög för att remiss till hepatolog ska övervägas, särskilt om kompletterande utredning inte är tillgänglig i primärvård.

Validering och prestanda

I härledningskohorten var AUC 0,79 [1]. I de två testkohorterna var motsvarande AUC 0,80 respektive 0,83, i båda fallen signifikant högre än för FIB-4 och NAFLD Fibrosis Score [1].

Den hittills största externa valideringen utfördes av van Kleef m.fl. i NHANES 2017–2020 (n=6 973), en oberoende kohort med transient elastografi som referens [2]. Total AUC var 0,748 (95 % KI 0,728–0,768), signifikant högre än FIB-4 (0,619, p<0,001) och NAFLD Fibrosis Score (0,718, p<0,001). I subgrupper med steatos respektive metabol dysfunktion var AUC 0,704 respektive 0,728. Poängen klassificerade 54,9 % som lågrisk, 30,4 % som intermediär och 14,7 % som hög risk, med faktiska fibrosprevalenser på 4,0 %, 10,9 % respektive 28,0 % [2].

I NHANES III hade deltagare med SAFE <0 en överlevnad upp till 25 år jämförbar med dem utan steatos (p=0,34), medan SAFE >100 var associerat med en justerad hazardkvot på 1,54 (p<0,01) för mortalitet [1]. Detta stöder att lågriskkategorin inte bara saknar fibros utan också bär en långsiktig prognostisk betydelse.

Begränsningar

Den mest framträdande begränsningen är åldersberoendet. I den externa valideringen klassificerades 90 % av deltagarna i åldern 18–40 år som lågrisk, men 66 % (89 av 134) av dem med faktisk kliniskt signifikant fibros i denna åldersgrupp felklassificerades som lågrisk [2]. Sensitiviteten vid lågriskgränsen var endast 34 % bland unga. I den äldsta gruppen (60–80 år) kunde fibros endast uteslutas hos 17 %, vilket innebär en remissfrekvens på upp till 83 %. Bäst prestanda sågs i mellankohorten (40–60 år) [2]. SAFE fungerar alltså bäst som uteslutningsinstrument för medelålders patienter, men är opålitligt hos unga och ineffektivt som triageverktyg hos äldre.

Poängen är härledd i en selected NAFLD-population med hög fibrosprevalens (45 %). I en primärvårdspopulation, där prevalensen av ≥F2 är betydligt lägre, blir PPV vid högriksgränsen lågt: 0,28 i den externa valideringen [2]. Bland patienter med SAFE ≥100 har alltså endast drygt en fjärdedel faktisk ≥F2-fibros, och positiva resultat bör tolkas med försiktighet och helst bekräftas med elastografi.

Instrumentet ska inte användas vid känd annan leversjukdom som viral hepatit, alkoholrelaterad leversjukdom eller autoimmun hepatit, eftersom det inte validerats för dessa tillstånd. Globulinberäkningen förutsätter att totalt serumprotein och albumin mäts i samma enhet (g/dL) och att inget av värdena saknas. Slutligen bygger ekvationen på logaritmiska termer för ASAT, ALAT, globulin och trombocyter; värden mycket nära noll kan påverka beräkningen, även om kalkylatorns minimivärden (ASAT och ALAT ≥1, trombocyter ≥5) förhindrar det mest uppenbara.

Källor

1. Sripongpun P m.fl. The steatosis-associated fibrosis estimator (SAFE) score: A tool to detect low-risk NAFLD in primary care. Hepatology. 2023;77(1):256-267. PMID: 35477908
2. van Kleef LA m.fl. The Steatosis-associated fibrosis estimator (SAFE) score: validation in the general US population. Hepatology Communications. 2023;7(4):e0075. PMID: 37026734