Antidoter och deras verkningsmekanismer

Antidoter motverkar förgiftning genom att binda toxinet, blockera dess receptor eller enzymmål, återställa en fysiologisk funktion eller förhindra bildning av en toxisk metabolit. Rätt antidot måste matchas till toxinets mekanism och ges med korrekt dos och timing, alltid integrerat med understödjande intensivvård, dekontaminering och vid behov extrakorporeal elimination. Antidotbehandling bör därför ses som en del av en sammanhängande toxikologisk strategi, inte som en ersättning för luftvägskontroll, cirkulationsstöd och noggrann monitorering.

Begrepp, avgränsning och historisk utveckling

En antidot är en behandling som specifikt motverkar ett toxin eller en toxisk läkemedelseffekt. Verkan kan bestå i direkt bindning av toxinet, kompetitiv antagonism vid en receptor, reaktivering eller ersättning av en hämmad biologisk funktion, tillförsel av en förbrukad kofaktor eller blockad av den metabolism som annars bildar en toxisk metabolit. Digoxinspecifika Fab-fragment neutraliserar exempelvis cirkulerande digoxin, naloxon undantränger opioider från opioidreceptorer och fomepizol hindrar alkoholdehydrogenas från att omvandla metanol och etylenglykol till skadliga metaboliter.

Begreppet bör avgränsas från allmän understödjande behandling. Intubation, mekanisk ventilation, vätskebehandling, vasopressor, temperaturkontroll och behandling av kramper kan vara avgörande för överlevnaden men neutraliserar inte i sig toxinet. Aktivt kol och heltarmsköljning räknas ofta till toxikologiska motåtgärder men verkar främst genom att minska absorptionen. Hemodialys avlägsnar toxin och korrigerar syra–basrubbningar, men är en extrakorporeal eliminationsmetod snarare än en antidot i strikt farmakologisk mening.

Historiskt användes empiriska universalmedel såsom mithridatium och teriak, komplexa blandningar av växt-, mineral- och djurprodukter som tillskrevs effekt mot ett stort antal gifter. Under 1800- och 1900-talen ersattes detta synsätt successivt av kemiskt och fysiologiskt definierade behandlingar. Dimercaprol utvecklades mot arsenikstridsmedlet lewisit, pralidoxim mot organofosfathämmad acetylkolinesteras och N-acetylcystein mot paracetamolorsakad levertoxicitet. Den moderna utvecklingen omfattar även högspecifika biologiska läkemedel, såsom antivenom, digoxin-Fab, idarucizumab, andexanet alfa och enzymet glukarpidas.

Initial handläggning och beslut om antidot

Akut handläggning följer ABCDE. Luftvägen säkras tidigt vid sänkt medvetandegrad, upphävd svalgreflex, uttalad sekretion eller förväntad försämring. Ventilationen bedöms kliniskt och med pulsoximetri, kapnografi och blodgas; normal saturation utesluter inte hypoventilation, kolmonoxidförgiftning eller cellulär hypoxi. Cirkulationen värderas med blodtryck, perifer perfusion, rytm och temperatur. Exponeringen avbryts genom avlägsnande från kontaminerad miljö samt vid behov avklädning och hud- eller ögonspolning, med skydd för personalen.

Toxidrom ger en tidig mekanistisk hypotes. Mios, bradypné och medvetandesänkning talar för opioidpåverkan; salivation, bronkorré, mios, diarré och fascikulationer för kolinerg toxicitet; mydriasis, torr hud, urinretention och delirium för antikolinerg påverkan. Grundutredningen omfattar 12-avlednings-EKG, glukos, blodgas med laktat, natrium, kalium, kalcium, kreatinin, leverprover och vid behov CK, INR, ketoner, anjongap och osmolgap. QRS-bredd, QT-tid, terminal R-våg i aVR och arytmi kan vara mer behandlingsstyrande än ett ospecifikt drogtest.

Riktade analyser väljs efter exponering och klinik: paracetamol, salicylat, litium, valproat, digoxin, järn, metanol, etylenglykol, karboxihemoglobin och methemoglobin är exempel. Provtagning får inte försena tidskritisk naloxon, atropin, hydroxokobalamin eller N-acetylcystein. Paracetamolkoncentration efter en säkerställd akut engångsdos bedöms däremot mot behandlingsnomogram, medan seriella koncentrationer och kliniska fynd styr bland annat litium-, salicylat- och digoxinbehandling.

Empirisk antidot är motiverad när toxidromet är tydligt, tillståndet livshotande och antidotens risk rimlig. Naloxon kan titreras vid oförklarad hypoventilation, och atropin ges vid uttalad kolinerg bronkorré. Flumazenil har däremot en så selekterad indikation att empirisk användning vid oklar medvetslöshet är olämplig. Beslutet ska väga sannolik toxinexponering, möjlig irreversibel organskada, behandlingsfönster och antidotens egen toxicitet. Giftinformationscentralen bör kontaktas tidigt vid allvarlig, ovanlig eller diagnostiskt oklar förgiftning.

Toxikokinetik, behandlingsfönster och doseringsprinciper

Antidotens effekt beror på var toxinet befinner sig. Ett ämne med liten distributionsvolym och låg proteinbindning finns huvudsakligen i plasma och är ofta åtkomligt för antikroppsbindning eller dialys. Ett lipofilt toxin med stor distributionsvolym kan däremot redan ha lämnat blodbanan och bundit till vävnad. Serumkoncentrationen kan då vara låg trots betydande toxicitet. Aktiv receptorbindning, intracellulär ackumulation och aktiva metaboliter gör sambandet mellan intagen dos, koncentration och klinisk effekt ytterligare tidsberoende.

Behandlingen måste pågå så länge den kliniskt relevanta toxinmängden kvarstår. Ett snabbt intravenöst bolus används när omedelbar receptorblockad eller neutralisation krävs. Upprepade doser behövs när antidoten elimineras snabbare än toxinet, medan kontinuerlig infusion ger jämn effekt vid långvarig exponering. Naloxon har kortare effektduration än metadon, buprenorfin och många depåopioider; en initial förbättring kan därför följas av återkommande hypoventilation. Infusionshastigheten kan baseras på den sammanlagda bolusdos som krävdes för stabil ventilation.

Även efter digoxin-Fab kan rebound uppkomma när komplex och fritt digoxin omfördelas, särskilt vid nedsatt njurfunktion. Enterohepatisk recirkulation kan ge sekundära koncentrationstoppar och är en förklaring till att flerdoskol ibland används. Depåberedningar, farmakobezoarer, opioider med lång halveringstid och kroppspackning kräver förlängd observation även efter initial symtomfrihet.

Tidpunkten sätter samtidigt en biologisk gräns. Oximer kan inte reaktivera acetylkolinesteras efter att organofosfat–enzymkomplexet genomgått så kallad aging. Antitoxin neutraliserar i regel endast toxin som ännu cirkulerar och kan inte reparera redan skadade nervterminaler. N-acetylcystein har bäst preventiv effekt tidigt, men kan fortfarande förbättra förloppet vid etablerad leverskada. När cellnekros eller hypoxisk hjärnskada redan har inträffat kan normaliserad toxinaktivitet inte återställa förlorad vävnad.

Minskad absorption och påskyndad elimination

Aktivt kol adsorberar många organiska läkemedel till sin stora porösa yta. En vuxendos är vanligen 25–100 g, eller cirka 1 g/kg. Störst sannolikhet för nytta föreligger inom en timme efter intag, men senare behandling kan övervägas vid stora doser, depåpreparat, fördröjd ventrikeltömning eller antikolinerg/opioidutlöst gastrointestinal hypomotilitet. Kol binder dåligt alkoholer, litium, järn och andra metaller. Det ska inte ges rutinmässigt vid oskyddad luftväg eftersom aspiration kan orsaka svår pneumonit.

Flerdoskol kan både minska fortsatt absorption och dra läkemedel från blod till tarmlumen, så kallad gastrointestinal dialys. Metoden används selektivt vid kliniskt betydande förgiftning med karbamazepin, dapson, fenobarbital, kinin eller teofyllin. Tarmfunktion måste följas, och upprepade doser undviks vid ileus, perforationsrisk eller uttalad aspirationstendens. Ventrikelsköljning har numera mycket begränsad roll på grund av osäker nytta och risk för aspiration och mekanisk skada.

Heltarmsköljning med isoton polyetylenglykol–elektrolytlösning kan övervägas efter intag av depåberedningar, järn, litium eller läkemedelspaket vid kroppspackning. Den förutsätter fungerande tarm och hemodynamisk stabilitet. Urinalkalisering med natriumbikarbonat ökar salicylats jonisering i tubulus, minskar återresorptionen och ökar renal elimination. Kalium måste korrigeras eftersom hypokalemi försvårar alkalinisering av urinen.

Hemodialys är effektivast för små, vattenlösliga toxiner med låg distributionsvolym och begränsad proteinbindning. Den övervägs vid metanol och etylenglykol vid svår acidos, synpåverkan, neurologisk svikt, njursvikt eller hög koncentration; fomepizol fortsätter och doseringen anpassas under dialys. Vid litium styrs beslutet av koncentration, njurfunktion, neurologiska symtom och förväntad elimination. Salicylatdialys blir aktuell vid svår acidemi, lungödem, neurologisk påverkan, njursvikt eller stigande koncentration trots behandling. Valproat kan dialyseras vid massiv förgiftning med koma, chock, cerebral påverkan, uttalad hyperammonemi eller mycket hög koncentration.

Receptorantagonister vid centralnervös intoxikation

Naloxon är en kompetitiv opioidreceptorantagonist med störst klinisk betydelse vid μ-receptorn. Genom att undantränga agonisten reverseras opioidorsakad hämning av hjärnstammens ventilationsdriv. Behandlingsmålet är adekvat spontan ventilation och fria luftvägar, inte nödvändigtvis full vakenhet. Hos opioidberoende patienter minskar försiktig intravenös titrering risken för abrupt abstinens, kräkning, agitation, katekolaminpåslag och avbruten fortsatt vård.

Vid uttalad apné ges ventilation omedelbart och naloxon i större initial dos än vid måttlig hypoventilation. Intravenös administrering ger snabbast och mest kontrollerbar effekt; intramuskulär och intranasal behandling är viktiga när venös infart saknas. Uteblivet svar efter adekvat dosering talar för annan eller samtidig orsak, men extremt potenta syntetiska opioider kan kräva upprepade doser. Patienten ska observeras efter sista dosen eftersom naloxon ofta avklingar före opioiden.

Flumazenil blockerar bensodiazepinsätet på GABA-A-receptorn och reverserar därmed bensodiazepiners positiva allosteriska modulering. Det påverkar inte etanol, barbiturater eller opioider. Användningen är huvudsakligen aktuell vid iatrogen sedering eller en säkerställd ren bensodiazepinexponering hos en patient utan tolerans eller epilepsirisk.

Vid blandintoxikation kan bensodiazepineffekten skydda mot kramper och katekolaminpåslag från exempelvis tricykliska antidepressiva. Flumazenil kan då utlösa terapiresistenta kramper eller arytmi. Medlet undviks därför vid kroniskt bensodiazepinbruk, epilepsi, oklar överdos, breddökat QRS eller misstänkt prokonvulsivt ämne. Även efter framgångsrik reversering kan resedering inträffa eftersom flumazenils verkningstid är kort.

Kolinerg toxicitet och neuromuskulär blockad

Organofosfater fosforylerar den katalytiska serinresten i acetylkolinesteras. Acetylkolin kan då inte hydrolyseras och ansamlas vid muskarina synapser, autonoma ganglier, neuromuskulära ändplattor och i CNS. Följden blir bronkorré, bronkospasm, salivation, svettning, diarré, kräkning, mios och bradykardi samt fascikulationer, svaghet och respiratorisk paralys. CNS-påverkan omfattar agitation, koma och kramper.

Atropin blockerar muskarina receptorer men påverkar inte nikotinerg muskelsvaghet. Vid allvarlig förgiftning ges en snabb intravenös initialdos som upprepas med några minuters intervall; dosen dubbleras ofta successivt tills bronksekretionen minskat, luftvägarna är torrare, ventilationen förbättrats och cirkulationen stabiliserats. Pupillstorlek och isolerad takykardi är dåliga behandlingsmål. Den dos som gav atropinisering följs ofta av infusion, titrerad efter återkommande sekretioner och bronkospasm.

Pralidoxim och andra oximer angriper det fosforylerade enzymet nukleofilt och kan avlägsna organofosfatgruppen innan komplexet har åldrats. Aging sker med mycket olika hastighet beroende på ämne och kan vara snabb efter nervgaser. Oximer ges därför tidigt vid måttlig eller svår organofosfatförgiftning, särskilt vid muskelsvaghet och ventilationssvikt. Diazepam eller annat bensodiazepin används vid kramper. Karbamater hämmar acetylkolinesteras reversibelt och kortvarigare; atropin är centralt, medan oximer ofta har mindre säker nytta.

Fysostigmin är en tertiär acetylkolinesterashämmare som passerar blod–hjärnbarriären och kan reversera ett rent antikolinergt delirium. Indikationen kräver typisk klinik, frånvaro av ledningspåverkan och låg sannolikhet för prokonvulsiv blandintoxikation. Kontinuerligt EKG och beredskap för bradykardi och kramper krävs. Vid misstänkt tricyklisk antidepressiv förgiftning ska fysostigmin inte användas.

Metabol avgiftning, enzymhämning och kofaktorer

Paracetamol metaboliseras huvudsakligen genom glukuronidering och sulfatering. En mindre fraktion oxideras via cytokrom P450, bland annat CYP2E1, till den reaktiva metaboliten N-acetyl-p-bensokinonimin, NAPQI. Vid terapeutisk dos konjugeras NAPQI snabbt med glutation. Efter överdos mättas huvudvägarna, mer NAPQI bildas och glutationdepåerna töms, varefter NAPQI binder hepatocellulära proteiner och utlöser oxidativ och mitokondriell skada med centrilobulär nekros.

N-acetylcystein tillför cystein för nybildning av glutation, kan reducera reaktiva intermediärer direkt och stödjer mitokondriell redoxfunktion och mikrocirkulation. Vid en säkerställd akut engångsöverdos tas paracetamolkoncentration tidigast fyra timmar efter intaget och värderas mot lokalt behandlingsnomogram. Behandling inom åtta timmar ger mycket högt skydd mot leverskada. Om provsvar inte kan erhållas inom detta fönster startas behandlingen på misstanke.

Nomogrammet kan inte användas tillförlitligt vid okänd tidpunkt, upprepade supraterapeutiska doser, fördröjd absorption eller mycket stor överdos. Då styr anamnes, mätbar koncentration, ALAT, INR, kreatinin, pH och kliniskt förlopp. N-acetylcystein ges även sent och vid etablerad leverskada och fortsätts tills paracetamol inte längre är mätbart och leverfunktion samt prognostiska markörer förbättras. Massiv överdos kan kräva högre behandlingsintensitet och specialistbedömning.

Fomepizol hämmar kompetitivt alkoholdehydrogenas. Metanol omvandlas annars till formaldehyd och formiat, som orsakar metabol acidos och retinal toxicitet; etylenglykol omvandlas till bland annat glykolat och oxalat, med acidos, hypokalcemi och njurskada. Tidig enzymblockad förhindrar metabolitbildning men eliminerar inte redan bildade syror, varför dialys kan krävas.

Andra metabola antidoter och funktionsåterställare innefattar:

• Pyridoxin vid isoniazidutlösta kramper, där isoniazid tömmer funktionellt pyridoxalfosfat och minskar GABA-syntesen.
• Folinsyra som räddar normala celler från folatantagonism vid metotrexatbehandling; glukarpidas klyver extracellulärt metotrexat vid fördröjd elimination och njursvikt.
• Levokarnitin vid svår valproatförgiftning, särskilt vid hyperammonemi, leverpåverkan eller medvetandesänkning.
• Oktreotid vid sulfonylureaorsakad hypoglykemi; somatostatinanalogen hämmar fortsatt insulinfrisättning och motverkar den rekurrenta hypoglykemi som intravenös glukos annars kan provocera.

Cellulär hypoxi, cyanid, kolmonoxid och methemoglobinemi

Cyanid binder järnet i cytokrom-c-oxidas i mitokondriernas elektrontransportkedja. Oxidativ fosforylering upphör trots tillgängligt syre, vilket ger histotoxisk hypoxi, snabbt stigande laktat, cirkulationskollaps och neurologisk svikt. Hydroxokobalamin binder cyanid till cyanokobalamin som utsöndras renalt. Medlet kan ge uttalad röd missfärgning av hud, urin och plasma och därigenom störa spektrofotometriska laboratorieanalyser och vissa dialysapparaters blodläckagelarm.

Ett alternativ är nitrit i kombination med natriumtiosulfat. Nitrit oxiderar hemoglobin till methemoglobin, som binder cyanid, medan tiosulfat fungerar som svaveldonator för omvandling till tiocyanat. Avsiktlig methemoglobinbildning minskar dock blodets syrgastransport och är olämplig vid samtidig kolmonoxidexponering, exempelvis efter brandrök. I sådana situationer föredras i regel hydroxokobalamin.

Kolmonoxid har hög affinitet till hemoglobin och binder även myoglobin och mitokondriella hemproteiner. Karboxihemoglobin minskar antalet tillgängliga syrebindningsställen och vänsterförskjuter kvarvarande oxyhemoglobins dissociationskurva, så att syre avges sämre i vävnaden. COHb är normalt omkring under 2 % hos icke-rökare och ofta under 5–10 % hos rökare. Konventionell pulsoximetri kan vara falskt normal; diagnosen kräver ko-oximetri.

Behandlingen är omedelbar 100-procentig syrgas. Hyperbar syrgas övervägs efter helhetsbedömning vid medvetslöshet, neurologiska symtom, myokardischemi, allvarlig acidos, cirkulationsinstabilitet eller hög COHb-koncentration; gravida bedöms med särskilt låg tröskel eftersom fetalt hemoglobin binder kolmonoxid och fetal elimination är långsammare. COHb-värdet ensamt speglar inte alltid skadans svårighetsgrad efter föregående syrgasbehandling.

Methemoglobin innehåller järn i Fe³⁺-form och kan inte binda syre. Normalt MetHb är under cirka 1–2 %. Metylenblått reduceras NADPH-beroende till leukometylenblått, som i sin tur reducerar methemoglobin. Vid G6PD-brist kan effekten vara nedsatt och hemolys uppkomma. Metylenblått hämmar dessutom monoaminoxidas och kan utlösa serotonerg toxicitet tillsammans med serotonerga läkemedel. Utbytestransfusion eller hyperbar syrgas kan övervägas vid svår refraktär methemoglobinemi.

Antidotal behandling vid kardiotoxicitet

EKG-fynd bör kopplas till jonkanalmekanism. Tricykliska antidepressiva och vissa klass I-antiarytmika blockerar snabba natriumkanaler, vilket ger breddökat QRS, terminal högerställd kraft i aVR, hypotension och ventrikulär arytmi. Natriumbikarbonat tillför natrium och höjer pH; båda mekanismerna minskar läkemedlets bindning till natriumkanalen. Upprepade bolusdoser och infusion styrs av QRS, blodtryck och pH, med kontroll av natrium och kalium för att undvika hypernatremi, alkalemi och hypokalemi.

Kalciumantagonistförgiftning ger vasodilatation, nedsatt kontraktilitet och, särskilt med verapamil och diltiazem, bradykardi och överledningsblock. Intravenöst kalcium ökar den extracellulära kalciumgradienten men har ofta övergående effekt. Högdosinsulin-euglykemibehandling förbättrar myokardiets kolhydratutnyttjande och kontraktilitet. Glukos och kalium kontrolleras tätt eftersom hypoglykemi och intracellulär kaliumförskjutning är förväntade behandlingsrisker.

Betablockerare orsakar bradykardi, hypotension och låg hjärtminutvolym; vissa ger dessutom natriumkanalblockad eller kramper. Glukagon aktiverar adenylatcyklas via en receptor oberoende av β-receptorn och ökar intracellulärt cAMP, men illamående och kräkning är vanliga och tillgången kan begränsa användningen. Högdosinsulin, vasopressor och vid refraktär chock mekaniskt cirkulationsstöd kan behövas.

Magnesium är förstahandsbehandling vid torsade de pointes oavsett uppmätt magnesiumvärde, tillsammans med utsättning av QT-förlängande ämnen och korrigering av elektrolyter. Intravenös lipidemulsion används etablerat vid svår systemisk lokalbedövningstoxicitet och kan övervägas som räddningsbehandling vid utvalda starkt lipofila toxiner. Föreslagna mekanismer är intravaskulär bindning, omfördelning från målorgan och förbättrad energitillgång. Komplikationer omfattar pankreatit, fettöverbelastning, filterproblem vid extrakorporeal behandling och lipemiinducerade analysfel.

Reversering av antikoagulantia och andra hemostaspåverkande läkemedel

Warfarin hämmar vitamin K-epoxidreduktas och minskar aktiveringen av faktorerna II, VII, IX och X. Intravenöst vitamin K möjliggör nysyntes men har inte omedelbar effekt. Vid allvarlig blödning kombineras det därför med fyrfaktors protrombinkomplexkoncentrat, som snabbt ersätter de vitamin K-beroende koagulationsfaktorerna. INR följs, men klinisk hemostas och blödningskontroll är de primära målen.

Protamin är en starkt basisk polypeptid som genom jonbindning bildar ett inaktivt komplex med negativt laddat ofraktionerat heparin. Reverseringen är snabb men effekten på lågmolekylärt heparin är endast partiell. För snabb infusion kan orsaka hypotension, pulmonell vasokonstriktion och anafylaktoid reaktion. Doseringen relateras till mängden heparin som fortfarande förväntas vara aktiv.

Idarucizumab är ett antikroppsfragment med mycket hög affinitet för dabigatran och ger snabb specifik neutralisation. Standarddosen är 5 g intravenöst. Andexanet alfa är en katalytiskt inaktiv, modifierad faktor Xa som fungerar som lockmolekyl för direkta faktor Xa-hämmare, framför allt apixaban och rivaroxaban. Dosregimen beror på preparat, senaste dos och tid sedan intag.

Efter specifik reversering kan ny antikoagulantiaeffekt uppkomma genom fortsatt absorption eller omfördelning. Rutinprover har begränsningar: normalt PK(INR) utesluter inte kliniskt relevant apixabaneffekt, och APTT är inte ett tillförlitligt kvantitativt mått för dabigatran. Kalibrerad anti-Xa-analys respektive utspädd trombintid kan vara mer informativa där de finns. Alla reverseringsmedel innebär trombosrisk, både genom prokoagulerande effekt och genom att patientens antikoagulation avbryts. Om specifikt medel saknas används hemostatiska åtgärder, protrombinkomplexkoncentrat enligt lokalt protokoll och, för dialyserbart dabigatran, ibland hemodialys.

Kelatbildare vid metallförgiftning

Kelatorer har flera elektronpargivande grupper som bildar koordinationsbindningar till metalljoner. Flera bindningspunkter skapar stabila ringkomplex som minskar metallens interaktion med enzymer och cellstrukturer och underlättar utsöndring. Effekten beror på affinitet, vattenlöslighet, laddning och förmåga att nå intra- respektive extracellulära depåer. En kelator som mobiliserar metall snabbare än komplexet utsöndras kan i stället omfördela toxinet till CNS eller njure.

Vid blyförgiftning används oral succimer vid vissa måttliga fall. Kalciumdinatrium-EDTA, CaNa₂EDTA, fördelas huvudsakligen extracellulärt och används parenteralt vid svårare intoxikation. Dimercaprol kan kombineras med CaNa₂EDTA vid blyencefalopati; EDTA ska då inte ges ensamt först eftersom mobiliserat bly kan omfördelas till hjärnan. Dimercaprol eller succimer används också vid utvalda arsenik- och oorganiska kvicksilverförgiftningar.

Deferoxamin binder järn till ferrioxamin och används vid allvarlig akut järnförgiftning med systemisk toxicitet, acidos eller chock. Det kan även binda aluminium, särskilt vid dialysrelaterad ackumulation. Koppar kan kelateras med penicillamin eller trientin, framför allt vid Wilsons sjukdom och vissa intoxikationer. Kelatbehandling vid kronisk exponering ska inte inledas enbart på ospecifika symtom utan säkerställd relevant metallbelastning.

Njurfunktion är central eftersom många metall–kelatkomplex utsöndras renalt. Leverstatus, blodstatus och urinanalys följs beroende på preparat. Biverkningar innefattar hypotension, hudreaktioner, neutropeni, leverpåverkan och depletion av essentiella metaller såsom zink och koppar. Vid järnförgiftning ska dimercaprol inte användas eftersom komplexet kan vara toxiskt.

Antikroppar, antitoxiner och enzymbaserade antidoter

Digoxinspecifika Fab-fragment binder fritt digoxin med hög affinitet. När plasmakoncentrationen av fritt digoxin sjunker förskjuts jämvikten så att digoxin lämnar Na⁺/K⁺-ATPase och vävnadsbindningsställen. Därmed förbättras ledning, arytmi och hyperkalemi. Efter behandling mäter vanliga analyser både fritt och Fab-bundet digoxin; total digoxinkoncentration blir därför hög och kliniskt svårtolkad. Om analys av fritt digoxin saknas styr klinik, EKG och kalium.

Indikationer omfattar livshotande ventrikulär arytmi, uttalad bradyarytmi eller block, hemodynamisk instabilitet och betydande hyperkalemi vid akut digitalisförgiftning. Dos kan beräknas från intagen mängd eller steady state-koncentration och kroppsvikt. Vid omedelbart livshotande förlopp ges empirisk dos enligt produkt- och Giftinformationscentralens rekommendation. Njurfunktionsnedsättning kan fördröja eliminationen av digoxin–Fab-komplex och öka behovet av förlängd övervakning.

Antivenom består vanligen av polyklonala immunglobuliner eller fragment riktade mot venomkomponenter från definierade arter eller artgrupper. Det neutraliserar i första hand cirkulerande venom och ska ges när systemisk envenomering, koagulopati, neurotoxicitet eller progredierande lokal vävnadsskada motiverar det. Ett antivenom för fel art kan sakna effekt. Anafylaxi och fördröjd serumreaktion är viktiga risker, men allvarlig envenomering är inte ett skäl att avstå när rätt produkt finns.

Botulismantitoxin binder cirkulerande botulinumtoxin men kan inte frigöra toxin som redan internaliserats i nervterminalen; tidig tillförsel begränsar därför progression men reverserar inte omedelbart paralys. Difteriantitoxin följer samma princip och kombineras med antibiotika och smittskyddsåtgärder. Glukarpidas skiljer sig genom att vara ett enzym: det hydrolyserar extracellulärt metotrexat till mindre toxiska metaboliter. Efter glukarpidas kan vissa immunologiska metotrexatanalyser korsreagera med metaboliten DAMPA och ge falskt höga resultat.

Administrering, monitorering och särskilda patientgrupper

Administreringsvägen bestäms av tidskrav och farmakologi. Intravenös tillförsel ger snabb effekt och exakt titrering för bland annat atropin, N-acetylcystein, fomepizol och koagulationsreversering. Intramuskulärt eller intranasalt naloxon är värdefullt prehospitalt. Aktivt kol, succimer och vissa andra medel ges oralt. Infusionshastighet och spädning är säkerhetskritiska: snabb protamininfusion kan ge cirkulationskollaps, N-acetylcystein kan utlösa infusionsreaktion och snabb glukagonbehandling kan framkalla kräkning.

Doseringen kan vara fast, viktbaserad, koncentrationsbaserad eller titrerad till fysiologiskt svar. Atropin titreras till torrare luftvägar, naloxon till ventilation och natriumbikarbonat till QRS-förträngning och cirkulationsförbättring. N-acetylcystein och fomepizol ges viktbaserat, medan digoxin-Fab kan beräknas efter toxinmängd. Vid dialys måste doseringen av exempelvis fomepizol justeras eftersom även antidoten kan avlägsnas.

Monitoreringen ska kopplas till verkningsmekanismen:

Barn doseras vanligen per kilogram men kan vid vissa antidoter behöva vuxnas maximala dos, eftersom toxinmängden och målstrukturen snarare än åldern bestämmer behovet. Under graviditet prioriteras effektiv behandling av moderns hypoxi, chock och metabola rubbning; N-acetylcystein, naloxon och andra nödvändiga antidoter ska inte undanhållas på grund av graviditeten. Kolmonoxid kräver särskild fetal riskbedömning.

Äldre har ofta minskad njur- och leverreserv, polyfarmaci och större känslighet för cirkulations- och elektrolytrubbningar. Njursvikt förlänger eliminationen av litium, metformin, digoxin–Fab-komplex och flera kelater, medan leversvikt påverkar både toxinmetabolism och tolerans för behandlingen. Antidotdos ska därför inte slentrianmässigt reduceras om en full laddningsdos behövs för neutralisation, men underhållsdos och behandlingsintervall kan behöva anpassas.

Praktisk antidotmatris, begränsningar och beredskap

Doserna nedan är typiska vuxna initialdoser och ska verifieras mot aktuell produktresumé, regionalt vårdprogram och Giftinformationscentralen. Barn, gravida, extrem kroppsvikt, njur- eller leversvikt samt dialys kräver särskild bedömning.

Avsaknad av antidot innebär inte avsaknad av behandling. Tetrodotoxin, batrakotoxin och många lösningsmedel hanteras med tidig luftvägskontroll, ventilation, arytmibehandling och prevention av sekundär organskada. Adrenalin är inte ett antivenom: vid anafylaxi efter bett, stick eller antivenom behandlar intramuskulärt adrenalin den allergiska reaktionen, men det binder eller neutraliserar inte själva toxinet.

Evidensen för antidoter varierar. Naloxon och N-acetylcystein har väletablerad klinisk effekt, medan vissa användningar av lipidemulsion, levokarnitin, oximer eller högdosinsulin bygger på observationsdata, fysiologisk rational och fallserier. Diagnostiska fel kan vara farliga: ett ospecifikt positivt drogtest bevisar inte aktuell toxicitet, total digoxinkoncentration efter Fab är missvisande och normal pulsoximetri utesluter inte kolmonoxidförgiftning.

Dyra eller sällan använda biologiska antidoter kan ha begränsad hållbarhet och kräva regional lagerhållning. Sjukhus behöver känna till var hydroxokobalamin, digoxin-Fab, antivenom, glukarpidas och koagulationsreverserare finns, hur de transporteras och hur mycket som krävs för en vuxen med massiv exponering. Beredskapen omfattar även behandlingsprotokoll, kompatibla infusionsvägar, möjlighet till akut dialys och rutiner för masskadehändelser. Vid allvarlig förgiftning bör expertkontakt tas omedelbart och inte först efter att standardbehandlingen har sviktat.

Källor

• Antidote
• Motgift
• Antidote
• Bild: File:Mithridatum Drug Jar, Annibale Fontana.jpg — Annibale Fontana, CC0