Ezetimib (Ezetrol): evidens, doser och kombinationsbehandling

Sammanfattning

Ezetimib (Ezetrol och generika) är en kolesterolabsorptionshämmare. Substansen binder till transportproteinet NPC1L1 i tunntarmens epitel och minskar upptaget av kolesterol från föda och galla. Dosen är alltid 10 mg en gång dagligen, utan titrering. Som tillägg till en statin sänks LDL-kolesterol med ytterligare cirka 20 till 25 procent, och som enda läkemedel med omkring 19 procent [23,29].

Effekten på hjärtinfarkt och stroke är belagd i första hand för kombinationen med en statin hos patienter med etablerad kärlsjukdom. I IMPROVE-IT minskade ezetimib tillagt till simvastatin 40 mg risken för det sammansatta utfallet efter akut koronart syndrom (HR 0,936) [3], och i SHARP minskade kombinationen simvastatin och ezetimib större aterosklerotiska händelser vid kronisk njursjukdom med 17 procent [11]. Dödligheten påverkades inte i IMPROVE-IT, och metaanalyser visar att nyttan ligger i färre icke-fatala hjärtinfarkter och strokes [17,18]. Utanför sekundärprevention är underlaget tunnare.

ESC/EAS rekommenderar att ezetimib läggs till när LDL-målet inte nås på högsta tolererade statindos, och 2025 års uppdatering lyfter fram kombination av högintensiv statin och ezetimib från start efter akut koronart syndrom [1,2]. Praktiskt är ezetimib ett av de enklaste läkemedlen att förskriva: få interaktioner, en tablett, biverkningar som i studierna liknar placebo. Fasta kombinationer med statin finns i Sverige för atorvastatin och simvastatin, inte för rosuvastatin [32].

Se lipidsänkande läkemedel för helheten i behandlingstrappan och hyperkolesterolemi, utredning och behandling för diagnostik och sekundära orsaker. Monografin för substansen finns som Ezetimib.

Bakgrund och plats i behandlingen

LDL-kolesterol är en orsak till ateroskleros, och risken minskar i proportion till hur mycket LDL sänks och hur länge [22]. I en individdatametaanalys av 26 statinstudier gav varje sänkning med 1,0 mmol/L en relativ minskning av större vaskulära händelser med 22 procent (RR 0,78), utan synbar tröskel [19]. Detta är grunden för att behandlingen styrs mot mål och inte mot ett visst läkemedel.

ESC/EAS-riktlinjerna anger mål efter riskkategori: under 1,4 mmol/L (55 mg/dL) och minst 50 procents sänkning vid mycket hög risk, under 1,8 vid hög risk, under 2,6 vid måttlig risk [1]. Målen ändrades inte i 2025 års uppdatering [2]. Den stegvisa modellen från 2019 innebär högsta tolererade statindos, därefter tillägg av ezetimib, därefter PCSK9-hämmare. Att lägga till ezetimib när målet inte nås på maximal tolererad statin är klass I, nivå B [1]. Uppdateringen 2025 behandlar dessutom den första tiden efter akut koronart syndrom: behandlingen ska intensifieras redan under vårdtiden, och kombination av högintensiv statin och ezetimib från start bör övervägas hos den som inte tidigare behandlats (klass IIa, nivå B) [2].

I Sverige ger Region Stockholms expertgrupp (Janusinfo, uppdaterad 2025-04-23) samma bild: tillägg av ezetimib 10 mg till en medelhög statindos gav i IMPROVE-IT 23 procent ytterligare LDL-sänkning, och ezetimib bör med dagens låga mål läggas till oftare. Vid sekundärprevention kan ezetimib sättas in direkt om första LDL-värdet är över 3,0 mmol/L [33]. Besluten om PCSK9-hämmare utgår från att patienten trots optimal statin och ezetimib ligger över 1,8 mmol/L vid sekundärprevention efter hjärtinfarkt, och över 2,6 mmol/L vid primärprevention vid familjär hyperkolesterolemi eller typ 2-diabetes med flera riskfaktorer [33]. Ezetimib är alltså en förutsättning för nästa steg i den svenska subventionen. Läs mer i kardiovaskulär riskskattning och primärprevention och sekundärprevention efter hjärtinfarkt.

Verkningsmekanism

Kolesterol i tarmen kommer både från födan och från gallan. Det tas upp i borstbrämen på tunntarmens enterocyter via transportproteinet Niemann-Pick C1-like 1 (NPC1L1), som också tar upp växtsteroler. Ezetimib verkar i borstbrämen och hämmar den transporten. Mindre kolesterol når levern via kylomikronrester, leverns kolesterolpool minskar och uttrycket av LDL-receptorer ökar, vilket sänker LDL i blodet [29]. I en tvåveckorsstudie på 18 patienter med hyperkolesterolemi hämmade ezetimib upptaget av tarmkolesterol med 54 procent jämfört med placebo [29]. Upptaget av triglycerider, fettsyror, gallsyror och de fettlösliga vitaminerna A och D påverkas inte [25,29].

flowchart TD
A["Kolesterol från föda och galla i tunntarmen"] --> B["NPC1L1 i enterocytens borstbräm"]
Z["Ezetimib hämmar NPC1L1"] --> B
B --> C["Upptag i enterocyten"]
C --> D["Kylomikroner och kylomikronrester till levern"]
D --> E["Mindre kolesterol i leverns pool"]
E --> F["Fler LDL-receptorer på hepatocyten"]
F --> G["Lägre LDL-kolesterol i blodet"]
H["Statin hämmar HMG-CoA-reduktas i levern"] --> E

Mekanismen kompletterar statinernas, som minskar kolesterolsyntesen i levern. Kombinationen ger därför en additiv effekt som i stort sett är oberoende av statindos och statintyp [24]. Ezetimib räknas tillsammans med kostbehandling, gallsyrabindare och ileal bypass till de interventioner som sänker LDL via ökat LDL-receptoruttryck [16]. Grunderna finns i lipoproteinmetabolism och kolesterolsyntes och reglering.

Humangenetiken ger oberoende stöd. I en sekvensering av NPC1L1 hos över 29 000 patienter med kranskärlssjukdom och drygt 83 000 kontroller var heterozygota bärare av inaktiverande mutationer (cirka 1 av 650 personer) 0,31 mmol/L lägre i LDL och hade en oddskvot för kranskärlssjukdom på 0,47 (95 % KI 0,25–0,87) [20]. I en faktoriell mendelsk randomiseringsstudie med 108 376 personer gav LDL-sänkande varianter i NPC1L1 och HMGCR ungefär samma riskminskning per enhet LDL, och effekterna adderades när båda fanns [21]. Slutsatsen är att risken följer den absoluta LDL-sänkningen och inte vilken väg den uppnås på, förutsatt att inga andra effekter motverkar nyttan [22].

Farmakokinetiken är enkel. Ezetimib glukuronideras i tarmvägg och lever till en aktiv metabolit, ezetimibglukuronid, som utgör 80 till 90 procent av totalmängden i plasma. Högsta koncentration nås efter 1 till 2 timmar för glukuroniden och 4 till 12 timmar för ezetimib. Halveringstiden är cirka 22 timmar på grund av enterohepatisk cirkulation, och cirka 78 procent av en dos utsöndras i avföringen och 11 procent i urinen. Proteinbindningen är 99,7 procent för ezetimib och 88 till 92 procent för glukuroniden. Substansen är praktiskt taget olöslig i vatten, så den absoluta biotillgängligheten kan inte bestämmas, men föda påverkar den inte, och ezetimib inducerar inte cytokrom P450 [25,29]. Vid upprepad dosering ansamlas ungefär dubbla mängden [25].

Evidens

Effekt på LDL

Ezetimib 10 mg som monoterapi sänkte LDL med 18,6 procent (95 % KI 17,5–19,7) jämfört med placebo i en metaanalys av åtta dubbelblinda 12-veckorsstudier med 2 722 patienter [23]. Produktresumén anger 19 procent i två 12-veckorsstudier med 1 719 patienter [29]. Som tillägg till pågående statinbehandling sänktes LDL med 25 procent mot 4 procent med placebo i en 8-veckorsstudie, och 72 procent mot 19 procent nådde sitt LDL-mål [29]. I en poolad analys av 27 studier med drygt 21 000 deltagare gav ezetimib plus statin större sänkning av LDL, non-HDL-kolesterol och apolipoprotein B än statin ensam vid varje jämförd statinpotens, och patientens kön, ålder, diabetes eller ras påverkade effekten bara marginellt [24].

Tillägg av ezetimib sänker LDL mer än att dubblera statindosen. Enligt produktresumén för fastdoskombinationen med atorvastatin sänkte ezetimib plus atorvastatin 20 mg LDL med 31 procent mot 11 procent med atorvastatin 40 mg (TEMPO, 184 patienter, 6 veckor), och 74 procent mot 32 procent nådde målet 1,8 mmol/L med ezetimib plus atorvastatin 40 mg jämfört med atorvastatin 80 mg (EZ-PATH, 556 patienter) [30]. Jämförelserna kommer från tillverkarens studier och är korta, men de visar att dubblerad statindos gav bara cirka 11 procent extra sänkning.

IMPROVE-IT: ezetimib efter akut koronart syndrom

IMPROVE-IT (Cannon, NEJM 2015) är den stora utfallsstudie där ezetimib lagts till en statin och jämförts med statin ensam. Studien randomiserade 18 144 patienter som vårdats för akut koronart syndrom de senaste 10 dagarna, med LDL 1,3–2,6 mmol/L på lipidsänkande behandling eller 1,3–3,2 utan, till simvastatin 40 mg plus ezetimib 10 mg eller simvastatin 40 mg plus placebo. Medianuppföljningen var sex år [3].

Det tidsviktade medel-LDL var 1,4 mmol/L i kombinationsgruppen och 1,8 i kontrollgruppen. Primärt utfall (kardiovaskulär död, icke-fatal hjärtinfarkt, instabil angina som krävde sjukhusvård, revaskularisering efter minst 30 dagar eller icke-fatal stroke) inträffade hos 32,7 procent mot 34,7 procent vid sju år: absolut skillnad 2,0 procentenheter, HR 0,936 (95 % KI 0,89–0,99; p=0,016) [3]. Dödligheten var oförändrad [29]. Om man räknar alla händelser och inte bara den första blev minskningen 9 procent (RR 0,91; 0,85–0,97), driven av färre icke-fatala hjärtinfarkter (RR 0,87) och strokes (RR 0,77) [4]. Förekomsten av muskel-, gallblåse- och leverbiverkningar och cancer skilde sig inte [3].

Efter publiceringen har flera subgrupper analyserats. De är förspecificerade eller post hoc och ska läsas som hypotesgenererande, men bilden är enhetlig:

• Diabetes (27 procent av patienterna): HR 0,85 (0,78–0,94) med absolut riskminskning 5,5 procent hos patienter med diabetes jämfört med HR 0,98 (0,91–1,04) utan diabetes (p för interaktion 0,02). Hos patienter utan diabetes sågs nytta bara vid hög risk enligt TIMI Risk Score for Secondary Prevention [5]. Förekomst av perifer kärlsjukdom eller tidigare stroke eller TIA, med eller utan typ 2-diabetes, ändrade inte den relativa effekten, medan den absoluta nyttan var störst i de högsta riskgrupperna [10].
• Ålder 75 år och äldre (2 798 patienter): HR 0,80 (0,70–0,90) med absolut riskminskning 8,7 procent, medan HR var 0,97 respektive 0,96 under 65 och 65–74 år (p för interaktion 0,02). Biverkningarna ökade inte [6].
• Kön: HR 0,88 (0,79–0,99) hos kvinnor och 0,95 (0,90–1,01) hos män, utan signifikant interaktion (p=0,26). Biverkningsfrekvensen var lika [7].
• Stroke: ischemisk stroke minskade (HR 0,79; 0,67–0,94), medan hemorragisk stroke var 0,8 procent mot 0,6 procent (HR 1,38; 0,93–2,04, inte signifikant). Hos de få med stroke före inklusionen var risken för ny stroke 10,2 mot 18,8 procent (HR 0,60; 0,38–0,95) [8]. Produktresumén påpekar att risken för hemorragisk stroke med ezetimib i kombination med mer potenta statiner inte utvärderats [29].
• Utgångs-LDL: effekten var densamma oavsett om LDL vid inklusionen var 1,3–1,8, 1,8–2,6 eller 2,6–3,2 mmol/L (HR 0,92, 0,93 och 0,94; p för interaktion 0,95). Den normaliserade riskreduktionen per mmol/L uppnådd skillnad i LDL var 21, 16 och 13 procent [9].

IMPROVE-IT var inte en studie av ezetimib mot hög statindos. Simvastatin 40 mg är en medelintensiv behandling, och 27 procent i kontrollgruppen upptitrerades till 80 mg [29]. Studien visar att man kan nå ytterligare nytta genom att sänka LDL från redan låg nivå, men den visar inte hur ezetimib förhåller sig till rosuvastatin 20 mg eller atorvastatin 80 mg.

SHARP: kronisk njursjukdom

SHARP (Baigent, Lancet 2011) randomiserade 9 270 patienter med kronisk njursjukdom (3 023 i dialys), utan känd hjärtinfarkt eller revaskularisering, till simvastatin 20 mg plus ezetimib 10 mg eller placebo. LDL skilde 0,85 mmol/L mellan grupperna under 4,9 års medianuppföljning (följsamheten var ungefär två tredjedelar). Större aterosklerotiska händelser inträffade hos 11,3 mot 13,4 procent, en proportionell minskning med 17 procent (RR 0,83; 0,74–0,94). Icke-hemorragisk stroke minskade (RR 0,75) liksom revaskulariseringar (RR 0,79), medan hjärtinfarkt eller koronar död inte gjorde det statistiskt säkert (RR 0,92; 0,76–1,11). Den relativa effekten var likartad hos patienter i dialys och utan dialys. Myopati var sällsynt (9 mot 5 patienter), och det fanns ingen överrisk för hepatit, gallsten eller cancer [11].

Studien kan inte särskilja ezetimibens egen bidrag, eftersom kontrollgruppen fick placebo och inte simvastatin. Resultatet stöder att sänka LDL med denna kombination vid kronisk njursjukdom men inte att ezetimib är bättre än en statin ensam. Se kronisk njursjukdom.

RACING: måttligt intensiv statin plus ezetimib mot högintensiv statin

RACING (Kim, Lancet 2022) är en öppen, randomiserad non-inferiority-studie vid 26 centra i Sydkorea. Totalt 3 780 patienter med aterosklerotisk kärlsjukdom fick antingen rosuvastatin 10 mg plus ezetimib 10 mg (n=1 894) eller rosuvastatin 20 mg (n=1 886). Studien var sponsrad av tillverkaren Hanmi Pharmaceutical [12].

Primärt utfall efter tre år (kardiovaskulär död, större kardiovaskulära händelser eller icke-fatal stroke) inträffade hos 9,1 mot 9,9 procent, en skillnad på −0,78 procentenheter (90 % KI −2,39 till 0,83), vilket uppfyllde non-inferiority-marginalen på 2,0 procentenheter. LDL under 1,8 mmol/L (70 mg/dL) nåddes av 73, 75 och 72 procent i kombinationsgruppen vid ett, två och tre år, mot 55, 60 och 58 procent med rosuvastatin 20 mg. Avbrott eller dosreduktion på grund av intolerans förekom hos 4,8 respektive 8,2 procent [12].

RACING visar alltså att kombinationen inte är sämre än en högintensiv statin för kliniska händelser och att fler når LDL-målet med färre intoleransbesvär. Den visar inte överlägsenhet. Marginalen på 2 procentenheter är bred för en händelsefrekvens kring 9 procent, studien var öppen och utförd i en enda population, och uppföljningen var tre år. En individdatametaanalys av RACING och LODESTAR (8 180 patienter) fann för kombinationen eller målstyrd behandling jämfört med högintensiv statin HR 0,98 (0,84–1,15) för dödsfall, hjärtinfarkt, stroke eller revaskularisering, något lägre LDL (1,68 mot 1,77 mmol/L), mindre nydebuterad diabetes (10,2 mot 11,9 procent) och färre intoleransrelaterade avbrott (4,0 mot 6,7 procent) [13]. Diabetes- och intolerans-skillnaderna är sekundära fynd och ska tolkas därefter.

EWTOPIA 75: ezetimib utan statin hos personer över 75 år

EWTOPIA 75 (Ouchi, Circulation 2019) är en japansk, öppen studie med blindad utfallsbedömning vid 363 enheter. Totalt 3 796 personer, 75 år eller äldre, med förhöjt LDL men utan känd kranskärlssjukdom, fick ezetimib 10 mg dagligen eller sedvanlig vård. Medianuppföljningen var 4,1 år. Det primära utfallet (plötslig hjärtdöd, hjärtinfarkt, koronar revaskularisering eller stroke) hade HR 0,66 (0,50–0,86; p=0,002) för ezetimib. Sekundära kardiella händelser hade HR 0,60 och koronar revaskularisering HR 0,38, men stroke, total dödlighet och biverkningar skilde sig inte [14].

Författarna påpekar själva att resultatet bör tolkas försiktigt på grund av öppen design, förtida avslut och brister i uppföljningen, och omkring 10 procent i varje grupp exkluderades från huvudanalysen [14]. ESC/EAS 2025 lyfter ändå fram EWTOPIA 75 som nytt stöd för att ezetimib utan statin kan minska ASCVD-händelser hos äldre [2]. Det är det enda randomiserade underlaget för ezetimib som ensam primärpreventiv behandling.

Metaanalyser

• Cochrane (Zhan 2018, 26 RCT, 23 499 deltagare): ezetimib plus statin jämfört med statin ensam minskade större kardiovaskulära händelser (RR 0,94; 0,90–0,98), icke-fatal hjärtinfarkt (RR 0,88) och icke-fatal stroke (RR 0,83), men inte total dödlighet (RR 0,98) eller kardiovaskulär död (RR 1,00). IMPROVE-IT hade 41,5 till 98,4 procents vikt i analyserna, och evidensen för primärprevention och för monoterapi bedömdes som begränsad [17].
• Nätverksmetaanalys i BMJ (Khan 2022, 14 studier, 83 660 vuxna): ezetimib tillagt till statin minskade hjärtinfarkt (RR 0,87; 0,80–0,94) och stroke (RR 0,82; 0,71–0,96), inte död. Vid mycket hög risk motsvarade det 14 färre strokes och 11 färre hjärtinfarkter per 1 000 behandlade under fem år; minskningen av hjärtinfarkt nådde inte panelens gräns för minsta betydelsefulla skillnad (12 per 1 000). Vid måttlig eller låg risk blev nyttan liten eller obefintlig [18].
• Meta-regression (Silverman, JAMA 2016, 49 studier, 312 175 deltagare): RR för större vaskulära händelser per 1 mmol/L LDL-sänkning var 0,77 för statiner och 0,75 för interventioner som verkar via ökat LDL-receptoruttryck, där ezetimib ingår, utan skillnad mellan grupperna (p=0,72) [16].
• Äldre (Gencer, Lancet 2020, 29 studier, varav 21 492 av 244 090 patienter var 75 år eller äldre): hos de äldre gav LDL-sänkning RR 0,74 per mmol/L för större vaskulära händelser, utan skillnad mellan statin och icke-statin [15].
• Tidig insättning vid akut koronart syndrom (Mahajan 2024, 11 studier, 20 291 patienter): ezetimib gav lägre LDL redan efter sju dagar och färre hjärtinfarkter och ischemiska strokes. Heterogeniteten var stor för LDL-utfallen (I² 81–92 procent), och IMPROVE-IT dominerar händelseanalysen [28].

Vad som inte är visat

• Ingen minskning av total eller kardiovaskulär dödlighet [17,18].
• Ingen utfallsstudie jämför ezetimib mot ökad statindos eller visar nytta av ezetimib ovanpå rosuvastatin 20 mg eller atorvastatin 80 mg. RACING ger utfallsdata för en lägre statindos plus ezetimib, inte för ezetimib som tillägg till högintensiv statin.
• Underlaget för monoterapi vid statinintolerans bygger på LDL-effekt. EWTOPIA 75 är den enda utfallsstudien utan statin.
• I ENHANCE (720 patienter med heterozygot familjär hyperkolesterolemi) ökade intima-mediatjockleken i halsartärerna inte mindre med ezetimib plus simvastatin 80 mg än med simvastatin 80 mg ensamt, trots större LDL-sänkning. Markören är en ytmarkör som inte förutsäger kliniska händelser, och IMPROVE-IT och SHARP har sedan dess visat utfallsnytta [29].
• Nytta vid låg eller måttlig risk i primärprevention är inte visad [17,18].

Indikationer och förskrivning i Sverige

Enligt produktresumén för Ezetrol (revision 2021-10-01) är indikationerna [29]:

• Primär hyperkolesterolemi (icke-familjär och heterozygot familjär): tillsammans med statin när statin enbart inte ger tillräcklig kontroll. Som monoterapi när statin är olämplig eller inte tolereras.
• Homozygot familjär hyperkolesterolemi: tillsammans med statin.
• Homozygot sitosterolemi (fytosterolemi).
• Förebyggande av kardiovaskulära händelser hos patienter med kranskärlssjukdom och akut koronart syndrom i anamnesen. Ezetimib kan läggas till pågående statinbehandling eller sättas in samtidigt som statinen, med en statin med visad kardiovaskulär effekt.

Ezetimib ingår i högkostnadsskyddet och är utbytbart: TLV inrättade en utbytesgrupp för ezetimib i april 2018, och Läkemedelsverket har bedömt Ezetrol och generika som utbytbara [32,35]. Den ursprungliga subventionen 2009 gällde bara patienter som provat simvastatin utan att nå målet eller inte tålde statiner [34]. Om begränsningen från 2009 fortfarande gäller framgår inte av FASS, som anger att läkemedlet ingår i högkostnadsskyddet [32]. I Sverige finns enligt FASS (version 2026-10-23) Ezetrol, Ezetimib Actavis, Krka, Medical Valley, Sandoz, STADA, Accord, Viatris och Zentiva [32].

För hyperlipidemi som kräver mer än statin och ezetimib, se familjär hyperkolesterolemi, där PCSK9-hämmare ofta behövs. Vid diabetes, se diabetesdyslipidemi.

Dosering

Inga dosjusteringar behövs för äldre, kvinnor, njurinsufficiens eller lätt leverpåverkan [29]. Vid behandling av barn gäller att insättning ska ske under översyn av specialist [29].

Skillnader mellan preparat och kombinationer

Substansen är densamma i alla preparat, och det som skiljer är statinkomponenten, tablettformen och tillgången. Tabellen sammanfattar vad underlaget visar.

Bevisläget bakom tabellen:

• Effekten på LDL skiljer sig inte mellan separata tabletter och fast kombination. Bioekvivalensen för atorvastatin/ezetimib är visad, och någon randomiserad jämförelse av kliniska utfall mellan fast kombination och två tabletter ingår inte i underlaget. Vinsten med en fast kombination är praktisk (färre tabletter), men bättre följsamhet eller bättre utfall är inte belagt.
• Skillnaden mellan statinerna sitter i statinen. Valet av statin styr interaktionsprofilen (se nästa avsnitt) och intensiteten. Ezetimib bidrar med ungefär samma relativa extra sänkning oavsett vilken statin det kombineras med [24].
• Rosuvastatin och ezetimib finns därför bara som separata tabletter i Sverige. Rosuvastatins AUC ökar cirka 1,2 gånger vid samtidigt intag av ezetimib 10 mg, vilket inte bedöms kliniskt betydelsefullt men enligt rosuvastatins produktresumé inte kan uteslutas som farmakodynamisk interaktion [37].
• Bempedoinsyra och ezetimib. Kombinationen (se bempedoinsyra och Nustendi) har studerats på LDL, inte på kliniska händelser. CLEAR Outcomes med bempedoinsyra ensam hos 13 970 statinintoleranta patienter minskade större kardiovaskulära händelser (HR 0,87; 0,79–0,96) med förekomst av gikt och gallsten högre än med placebo (3,1 mot 2,1 procent respektive 2,2 mot 1,2 procent) [27]. Ezetimibs bidrag till de utfallen går inte att läsa ur studien. Enligt Nilemdos produktresumé får simvastatin högst 20 mg (40 mg vid svår hyperkolesterolemi och hög risk) tillsammans med bempedoinsyra, eftersom exponeringen för simvastatinsyra fördubblas, och exponeringen för atorvastatin, pravastatin och rosuvastatin ökar 1,4 till 1,5 gånger [31].

Biverkningar och säkerhet

I kliniska studier med upp till 112 veckors behandling fick 2 396 patienter ezetimib ensamt, 11 308 tillsammans med statin och 185 tillsammans med fenofibrat. Total förekomst av biverkningar och utsättning på grund av biverkningar var jämförbar med placebo [29]. Frekvenserna enligt produktresumén:

Källa: produktresumén för Ezetrol [29].

Lever. I kontrollerade studier var kliniskt relevanta transaminasstegringar (≥3 gånger övre normalgränsen vid upprepade prov) 0,5 procent med ezetimib ensamt mot 0,3 med placebo, och 1,3 procent med ezetimib plus statin mot 0,4 med statin ensam. I IMPROVE-IT var siffrorna 2,5 mot 2,3 procent [29]. Leverprover tas inför insättning tillsammans med statin och därefter enligt statinens rekommendationer [29].

Muskler. Myopati och rabdomyolys har rapporterats efter marknadsintroduktionen, oftast samtidigt med statin. I IMPROVE-IT var myopati 0,2 mot 0,1 procent och rabdomyolys 0,1 mot 0,2 procent; i SHARP 0,2 mot 0,1 procent. CK mäts vid muskelsymtom, och vid CK över 10 gånger övre normalgränsen ska ezetimib och statin sättas ut [29].

Gallsten och cancer. Gallblåserelaterade biverkningar var 3,1 mot 3,5 procent i IMPROVE-IT, med kolecystektomi hos 1,5 procent i båda grupper, och cancer 9,4 mot 9,5 procent i både IMPROVE-IT och SHARP [11,29]. I Cochrane-översikten fanns ingen skillnad i cancer, gallblåsesjukdom eller utsättning på grund av biverkningar [17]. Produktresumén uppger att en litogen risk inte kan uteslutas [29].

Hemorragisk stroke. I IMPROVE-IT var hemorragisk stroke numeriskt vanligare med ezetimib (0,8 mot 0,6 procent, inte signifikant) [8]. Riskerna hos patienter som får starkare statiner är inte studerade [29].

Diabetes. I individdatametaanalysen av RACING och LODESTAR hade patienter på måttlig statin plus ezetimib mindre ny diabetes än patienter på högintensiv statin (10,2 mot 11,9 procent) [13]. Det är en sekundär jämförelse i öppna studier.

Interaktioner

Ezetimib metaboliseras inte via cytokrom P450 och ger få interaktioner. Dessa är dokumenterade:

Cimetidin ändrade inte ezetimibs biotillgänglighet, och ezetimib påverkade inte farmakokinetiken för digoxin, perorala preventivmedel, glipizid, tolbutamid, dapson, dextrometorfan eller midazolam [29]. Fullständig översikt av statininteraktioner finns i lipidsänkande läkemedel.

Särskilda patientgrupper

Njursjukdom. Ingen dosjustering krävs. AUC för total ezetimib var cirka 1,5 gånger högre vid kreatininclearance under 30 ml/min/1,73 m², vilket inte bedömdes kliniskt betydelsefullt [29]. SHARP stöder kombinationen simvastatin och ezetimib vid kronisk njursjukdom inklusive dialys [11]. Vid ciklosporinbehandling efter njurtransplantation gäller försiktighet. Se läkemedelsdosering vid njursvikt.

Lever. Vid lätt nedsatt leverfunktion (Child-Pugh 5–6) är AUC cirka 1,7 gånger högre, utan krav på dosändring. Vid måttlig nedsättning (Child-Pugh 7–9) är AUC ungefär fyra gånger högre, och Ezetrol rekommenderas inte vid måttlig eller svår leverfunktionsnedsättning [29]. Kombination med statin är kontraindicerad vid aktiv leversjukdom eller oförklarat kvarstående förhöjda transaminaser [29].

Äldre. Plasmanivåerna är cirka två gånger högre över 65 år, men LDL-effekt och säkerhet skiljer sig inte, och ingen dosjustering behövs [29]. Nyttan i IMPROVE-IT var störst hos patienter över 75 år [6].

Graviditet och amning. Kombination av ezetimib och statin är kontraindicerad under graviditet och amning [29]. Ezetimib som enda läkemedel bör enligt produktresumén bara ges till gravida om det är absolut nödvändigt, eftersom kliniska data saknas, medan djurstudier inte visat skada. Ezetimib bör inte användas vid amning: substansen utsöndras i modersmjölk hos råtta och är inte undersökt hos människa [29]. Kvinnor i fertil ålder som får fast kombination med atorvastatin ska använda preventivmedel [30].

Barn. Produktresumén anger att insättning ska ske under översyn av specialist, och att säkerhet och effekt hos barn 6–17 år inte har fastställts och ingen doseringsrekommendation kan ges. I en studie på 138 barn i åldern 6–10 år med heterozygot familjär eller icke-familjär hyperkolesterolemi sänkte ezetimib LDL med 28 procent mot 1 procent med placebo under 12 veckor, och hos 248 ungdomar sänkte ezetimib plus simvastatin LDL med 49 procent mot 34 procent för simvastatin ensamt [29]. Behandling av barn sker alltså inom specialistvården.

Diabetes. Nyttan av ezetimib i IMPROVE-IT var tydligast hos patienter med diabetes [5]. Se diabetesdyslipidemi.

Uppföljning

• Lipidstatus kontrolleras cirka 8 veckor (4 till 12) efter ändrad behandling [1]. Fast kombination kan justeras med minst fyra veckors intervall [30].
• Leverprover vid insättning tillsammans med statin och därefter enligt statinens anvisningar. CK bara vid muskelsymtom [29].
• Följsamhet till statinen kontrolleras vid varje besök. Ezetimib ersätter inte statinen.
• Om LDL-målet inte nås på maximalt tolererad statin och ezetimib är nästa steg PCSK9-hämmare eller inklisiran. Villkoren i Sverige finns i lipidsänkande läkemedel.
• Efter akut koronart syndrom bör behandlingen intensifieras under vårdtiden. Se instabil kranskärlssjukdom och LDL-kolesterol, analys.

Vanliga frågor

Hur mycket sänker ezetimib LDL-kolesterol?

Cirka 19 procent som ensam behandling och 20 till 25 procent som tillägg till en statin. I IMPROVE-IT var skillnaden mellan grupperna 0,4 mmol/L i tidsviktat medel (1,4 mot 1,8) [3,23,29].

Kan ezetimib ges ensamt?

Ja, om en statin är olämplig eller inte tolereras, enligt produktresumén. Effekten på LDL är väl dokumenterad, men utfallsdata för monoterapi saknas utom i EWTOPIA 75 hos äldre utan känd kranskärlssjukdom [14,29]. Innan monoterapi väljs bör en strukturerad omprövning av statinen göras, med lägre dos eller annan statin.

Är en fast kombination bättre än två tabletter?

Effekten på LDL är densamma. Bioekvivalens är visad för atorvastatin/ezetimib [30]. Fördelen är färre tabletter. I Sverige finns kombinationer med atorvastatin och simvastatin men inte med rosuvastatin [32].

När ska statin och ezetimib sättas in samtidigt?

ESC/EAS 2025 anger att kombinationen bör övervägas från start efter akut koronart syndrom när LDL-målet sannolikt inte nås med enbart statin [2]. Region Stockholms expertgrupp anger att ezetimib kan sättas in direkt vid sekundärprevention om första LDL är över 3,0 mmol/L [33].

Kan man ta ezetimib under graviditet eller amning?

Kombinationen med statin är kontraindicerad. Ezetimib ensamt bör bara användas under graviditet om det är absolut nödvändigt, och inte vid amning [29].

Fördjupning

Övriga artiklar om lipidsänkande behandling:

• Lipidsänkande läkemedel
• Statiner: evidens, doser och biverkningar
• PCSK9-hämmare: evolokumab (Repatha) och alirokumab (Praluent)
• Inklisiran (Leqvio): siRNA-behandling av hyperkolesterolemi
• Bempedoinsyra (Nilemdo) och kombinationen med ezetimib (Nustendi)
• Triglyceridsänkande behandling: fibrater, omega-3 och ikosapentetyl
• Statinintolerans och statinbiverkningar: utredning och alternativ

Källor

1. Mach F m.fl. 2019 ESC/EAS Guidelines for the management of dyslipidaemias: lipid modification to reduce cardiovascular risk. European Heart Journal 2020. PMID: 31504418
2. Mach F m.fl. 2025 Focused Update of the 2019 ESC/EAS Guidelines for the management of dyslipidaemias. European Heart Journal 2025. PMID: 40878289
3. Cannon CP m.fl. Ezetimibe Added to Statin Therapy after Acute Coronary Syndromes. New England Journal of Medicine 2015. PMID: 26039521
4. Murphy SA m.fl. Reduction in Total Cardiovascular Events With Ezetimibe/Simvastatin Post-Acute Coronary Syndrome: The IMPROVE-IT Trial. Journal of the American College of Cardiology 2016. PMID: 26821621
5. Giugliano RP m.fl. Benefit of Adding Ezetimibe to Statin Therapy on Cardiovascular Outcomes and Safety in Patients With Versus Without Diabetes Mellitus: Results From IMPROVE-IT. Circulation 2018. PMID: 29263150
6. Bach RG m.fl. Effect of Simvastatin-Ezetimibe Compared With Simvastatin Monotherapy After Acute Coronary Syndrome Among Patients 75 Years or Older. JAMA Cardiology 2019. PMID: 31314050
7. Kato ET m.fl. Efficacy and Safety of Adding Ezetimibe to Statin Therapy Among Women and Men: Insight From IMPROVE-IT. Journal of the American Heart Association 2017. PMID: 29151034
8. Bohula EA m.fl. Prevention of Stroke with the Addition of Ezetimibe to Statin Therapy in Patients With Acute Coronary Syndrome in IMPROVE-IT. Circulation 2017. PMID: 28972004
9. Oyama K m.fl. Baseline Low-Density Lipoprotein Cholesterol and Clinical Outcomes of Combining Ezetimibe With Statin Therapy in IMPROVE-IT. Journal of the American College of Cardiology 2021. PMID: 34620406
10. Bonaca MP m.fl. Polyvascular disease, type 2 diabetes, and long-term vascular risk: a secondary analysis of the IMPROVE-IT trial. Lancet Diabetes & Endocrinology 2018. PMID: 30396865
11. Baigent C m.fl. The effects of lowering LDL cholesterol with simvastatin plus ezetimibe in patients with chronic kidney disease (Study of Heart and Renal Protection): a randomised placebo-controlled trial. Lancet 2011. PMID: 21663949
12. Kim BK m.fl. Long-term efficacy and safety of moderate-intensity statin with ezetimibe combination therapy versus high-intensity statin monotherapy in patients with atherosclerotic cardiovascular disease (RACING): a randomised, open-label, non-inferiority trial. Lancet 2022. PMID: 35863366
13. Lee YJ m.fl. Alternative LDL Cholesterol-Lowering Strategy vs High-Intensity Statins in Atherosclerotic Cardiovascular Disease: A Systematic Review and Individual Patient Data Meta-Analysis. JAMA Cardiology 2025. PMID: 39565634
14. Ouchi Y m.fl. Ezetimibe Lipid-Lowering Trial on Prevention of Atherosclerotic Cardiovascular Disease in 75 or Older (EWTOPIA 75): A Randomized, Controlled Trial. Circulation 2019. PMID: 31434507
15. Gencer B m.fl. Efficacy and safety of lowering LDL cholesterol in older patients: a systematic review and meta-analysis of randomised controlled trials. Lancet 2020. PMID: 33186535
16. Silverman MG m.fl. Association Between Lowering LDL-C and Cardiovascular Risk Reduction Among Different Therapeutic Interventions: A Systematic Review and Meta-analysis. JAMA 2016. PMID: 27673306
17. Zhan S m.fl. Ezetimibe for the prevention of cardiovascular disease and all-cause mortality events. Cochrane Database of Systematic Reviews 2018. PMID: 30480766
18. Khan SU m.fl. PCSK9 inhibitors and ezetimibe with or without statin therapy for cardiovascular risk reduction: a systematic review and network meta-analysis. BMJ 2022. PMID: 35508321
19. Cholesterol Treatment Trialists' (CTT) Collaboration. Efficacy and safety of more intensive lowering of LDL cholesterol: a meta-analysis of data from 170,000 participants in 26 randomised trials. Lancet 2010. PMID: 21067804
20. Stitziel NO m.fl. Inactivating mutations in NPC1L1 and protection from coronary heart disease. New England Journal of Medicine 2014. PMID: 25390462
21. Ference BA m.fl. Effect of naturally random allocation to lower low-density lipoprotein cholesterol on the risk of coronary heart disease mediated by polymorphisms in NPC1L1, HMGCR, or both: a 2 × 2 factorial Mendelian randomization study. Journal of the American College of Cardiology 2015. PMID: 25770315
22. Ference BA m.fl. Low-density lipoproteins cause atherosclerotic cardiovascular disease. 1. Evidence from genetic, epidemiologic, and clinical studies. A consensus statement from the European Atherosclerosis Society Consensus Panel. European Heart Journal 2017. PMID: 28444290
23. Pandor A m.fl. Ezetimibe monotherapy for cholesterol lowering in 2,722 people: systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. Journal of Internal Medicine 2009. PMID: 19141093
24. Morrone D m.fl. Lipid-altering efficacy of ezetimibe plus statin and statin monotherapy and identification of factors associated with treatment response: a pooled analysis of over 21,000 subjects from 27 clinical trials. Atherosclerosis 2012. PMID: 22410123
25. Kosoglou T m.fl. Ezetimibe: a review of its metabolism, pharmacokinetics and drug interactions. Clinical Pharmacokinetics 2005. PMID: 15871634
26. Ballantyne CM m.fl. Bempedoic acid plus ezetimibe fixed-dose combination in patients with hypercholesterolemia and high CVD risk treated with maximally tolerated statin therapy. European Journal of Preventive Cardiology 2020. PMID: 31357887
27. Nissen SE m.fl. Bempedoic Acid and Cardiovascular Outcomes in Statin-Intolerant Patients. New England Journal of Medicine 2023. PMID: 36876740
28. Mahajan K m.fl. Impact of early initiation of ezetimibe in patients with acute coronary syndrome: A systematic review and meta-analysis. European Journal of Internal Medicine 2024. PMID: 38336550
29. Läkemedelsverket och Organon. Ezetrol 10 mg tabletter, produktresumé (revision 2021-10-01), FASS, hämtad 4 november 2026. https://fass.se/health/product/20030404000010/smpc
30. Läkemedelsverket och Organon respektive KRKA. Atozet (ezetimib/atorvastatin), produktresumé (revision 2023-07-25), och Ezetimib/Atorvastatin Krka, produktresumé (revision 2026-02-10), FASS, hämtade 4 november 2026. https://fass.se/health/product/20131009000044/smpc
31. Läkemedelsverket och Organon. Nilemdo (bempedoinsyra) 180 mg, produktresumé (revision 01/2026), FASS, hämtad 4 november 2026. https://fass.se/health/product/20190213000011/smpc
32. FASS. ATC-register C10AX09 (ezetimib), C10BA02, C10BA05, C10BA06 och C10BA10, version 20261023, hämtade 4 november 2026. https://fass.se/health/atc/c10ax09
33. Region Stockholms läkemedelskommitté, expertgruppen för hjärt- och kärlsjukdomar. Statiner och tilläggsbehandlingar för kardiovaskulär prevention hos högriskpatienter med ordinära till måttligt förhöjda lipidnivåer (uppdaterad 2025-04-23). Janusinfo. https://janusinfo.se
34. Tandvårds- och läkemedelsförmånsverket. Beslut 2009-02-12: Ezetrol ingår i högkostnadsskyddet med begränsning. https://www.tlv.se
35. Tandvårds- och läkemedelsförmånsverket. Ezetimib ny utbytesgrupp, 2018-04-18. https://www.tlv.se
36. Tandvårds- och läkemedelsförmånsverket. Nilemdo ingår inte i högkostnadsskyddet, beslut 2025-12-23. https://www.tlv.se
37. Läkemedelsverket och Teva. Rosuvastatin Teva, produktresumé, avsnitt Interaktioner (ezetimib), FASS, hämtad 4 november 2026. https://fass.se/health/product/20131001000059/smpc