Lipidsänkande läkemedel

Lipidsänkande läkemedel minskar den kumulativa exponeringen för aterogena, apolipoprotein B-innehållande lipoproteiner och därmed risken för hjärtinfarkt, ischemisk stroke och annan aterosklerotisk hjärt-kärlsjukdom. Statiner utgör basbehandling, medan ezetimib och PCSK9-riktade läkemedel möjliggör ytterligare LDL-sänkning. Fibrater används främst vid uttalad hypertriglyceridemi, särskilt när pankreatitrisken är kliniskt betydande.

Lipoproteinmetabolism och farmakologiska angreppspunkter

Dietära triglycerider och kolesterol absorberas i tunntarmen och packas tillsammans med apolipoprotein B-48 i kylomikroner. Dessa når cirkulationen via lymfan. I kapillärer i fettväv och skelettmuskel hydrolyserar lipoproteinlipas kylomikronernas triglycerider till fria fettsyror, vilka tas upp för lagring eller oxidation. När triglyceridinnehållet minskar återstår kolesterolrikare kylomikronrester, som tas upp av levern via receptormedierade mekanismer.

Det endogena flödet börjar i levern. Triglycerider och kolesterol utsöndras i VLDL-partiklar innehållande apoB-100. Lipoproteinlipas omvandlar successivt VLDL till remnantpartiklar och intermediärdensitetslipoprotein, IDL. En del IDL tas upp av levern, medan återstoden förlorar ytterligare triglycerider och blir LDL. Varje VLDL-, IDL- och LDL-partikel innehåller i regel en apoB-100-molekyl; apoB-koncentrationen avspeglar därför ungefär antalet cirkulerande aterogena partiklar.

LDL binder till LDL-receptorn på hepatocytens yta. Komplexet internaliseras i en endosom, där det sura pH-värdet separerar LDL från receptorn. LDL-partikeln förs till lysosomen och bryts ned, medan receptorn normalt återgår till cellytan och kan användas upprepade gånger. PCSK9 förändrar detta förlopp: när PCSK9 binder LDL-receptorn följer receptorn med till lysosomal nedbrytning i stället för att återvinnas. Minskad PCSK9-aktivitet ger således fler funktionella LDL-receptorer och snabbare plasmaclearance av LDL.

Intestinalt kolesterolupptag förmedlas bland annat av transportproteinet NPC1L1 i enterocytens borstbräm. Transportören tar upp både dietärt kolesterol och biliärt kolesterol som återförts till tarmen via gallan. Ezetimib hämmar NPC1L1. Gallsyrabindare verkar längre ned i samma kretslopp genom att förhindra återupptag av gallsyror och därmed öka leverns behov av kolesterol för nybildning av gallsyror.

Den hepatocytära kolesterolsyntesen utgår från acetyl-CoA. ATP-citratlyas bildar cytosoliskt acetyl-CoA, varefter HMG-CoA-reduktas katalyserar ett hastighetsbegränsande steg i mevalonatvägen. Bempedoinsyra hämmar ATP-citratlyas, medan statiner hämmar HMG-CoA-reduktas. Båda minskar hepatocytens kolesterolpool, aktiverar sterol regulatory element-binding proteins, SREBP, och ökar transkriptionen av LDL-receptorer.

Fibrater aktiverar den nukleära receptorn PPAR-α. Detta ökar transkriptionen av bland annat lipoproteinlipas och enzymer för fettsyraoxidation, samtidigt som apoC-III minskar. Eftersom apoC-III hämmar lipoproteinlipas och remnantclearance leder minskningen till effektivare katabolism av triglyceridrika partiklar. Resultatet blir lägre VLDL-produktion och snabbare eliminering av VLDL och kylomikroner.

HDL deltar i omvänd kolesteroltransport genom att ta emot kolesterol från perifera celler och makrofager. Kolesterolet föresteras och kan transporteras till levern direkt eller överföras till apoB-partiklar. En hög HDL-kolesterolkoncentration är epidemiologiskt associerad med lägre risk, men koncentrationen beskriver inte nödvändigtvis HDL-partiklarnas funktion. Farmakologisk höjning av HDL-kolesterol har därför inte i sig visats vara ett tillräckligt behandlingsmål.

Lipidmått, dyslipidemins fenotyper och behandlingsbara orsaker

Lipidstatus behöver tolkas som ett mått på både kolesterolinnehåll, partikelantal och triglyceridomsättning. LDL-kolesterol anger mängden kolesterol i LDL-fraktionen, inte antalet LDL-partiklar. Två patienter med samma LDL-kolesterol kan därför ha olika apoB och olika antal aterogena partiklar.

Beräknat LDL-kolesterol kan bli missvisande vid uttalad hypertriglyceridemi, eftersom beräkningen förutsätter ett relativt konstant förhållande mellan triglycerider och kolesterol i VLDL. Den traditionella Friedewaldberäkningen är inte tillförlitlig vid triglycerider över cirka 4,5 mmol/L. Vid höga triglycerider bör direktmätt LDL, non-HDL-kolesterol eller apoB användas. Non-HDL-kolesterol är särskilt användbart eftersom provet även fångar kolesterol i VLDL och remnantpartiklar.

Sekundära orsaker ska identifieras eftersom behandling av grundsjukdomen ibland normaliserar lipidprofilen och alltid påverkar läkemedelsvalet. Hypotyreos minskar LDL-receptoraktiviteten och kan samtidigt försämra triglyceridclearance. Vid typ 2-diabetes och insulinresistens ökar flödet av fria fettsyror till levern, VLDL-produktionen stiger och LDL-partiklarna blir ofta mindre och mer kolesterolutarmade; apoB kan då vara högt trots ett måttligt LDL-kolesterol.

Alkoholöverkonsumtion kan ge kraftig VLDL- och triglyceridstegring. Nefrotiskt syndrom ökar syntesen och minskar clearancen av apoB-lipoproteiner, medan kronisk njursvikt ofta ger remnant- och triglyceridrik dyslipidemi. Kolestas kan ge uttalad kolesterolstegring genom ansamling av avvikande lipoproteiner. Läkemedelsorsaker omfattar bland annat glukokortikoider, retinoider, ciklosporin, vissa antipsykotika, proteashämmare, tiazider och vissa betablockerare. Fenotyp, tidsrelation och dosförändringar hjälper till att bedöma kausaliteten.

Indikationer, riskvärdering och behandlingsmål

I sekundärprevention behandlas patienter med etablerad aterosklerotisk hjärt-kärlsjukdom, exempelvis tidigare hjärtinfarkt, akut koronart syndrom, ischemisk stroke, transitorisk ischemisk attack av aterosklerotisk genes eller symtomgivande perifer artärsjukdom. Dessa patienter har hög recidivrisk, och intensiv LDL-sänkning bör normalt inledas utan att invänta långvariga livsstilsförsök.

Primärprevention avser behandling innan klinisk aterosklerotisk sjukdom har inträffat. Beslutet baseras på uppskattad totalrisk, ålder, blodtryck, rökning, diabetes, njurfunktion, ärftlighet och lipidnivåer. Familjär hyperkolesterolemi innebär hög livstidsexponering för LDL och motiverar tidig behandling även när korttidsrisken förefaller låg. Diabetes, kronisk njursjukdom, uttalad hyperkolesterolemi och subklinisk ateroskleros kan flytta patienten till en högre riskkategori.

Båda kriterierna vid mycket hög risk är kliniskt viktiga. En patient som sjunker från 5,0 till 1,8 mmol/L har fått en kraftig relativ reduktion men ligger fortfarande över målet 1,4 mmol/L. En patient som sjunker från 2,0 till 1,3 mmol/L når den absoluta målnivån men har inte fått 50 % reduktion. Behandlingen bör i båda fallen övervägas för ytterligare intensifiering.

Non-HDL-kolesterol och apoB är särskilt värdefulla vid hypertriglyceridemi, diabetes, obesitas och metabolt syndrom. I dessa situationer kan LDL-partiklarna vara kolesterolutarmade, så att LDL-kolesterol underskattar partikelbördan. ApoB ger då en mer direkt uppskattning av antalet aterogena partiklar, medan non-HDL-kolesterol fångar deras samlade kolesterolinnehåll.

Effektmått och kardiovaskulär evidens

Ateroskleros drivs av retention av apoB-innehållande partiklar i artärens intima. Partiklarna binds till extracellulära matrixstrukturer, modifieras och tas upp av makrofager, som utvecklas till skumceller. Detta utlöser inflammation, nekrotisk kärnbildning och fibrotisk ombyggnad. Risken bestäms därför inte enbart av dagens LDL-kolesterol utan av koncentrationen multiplicerad med exponeringstiden.

Randomiserade studier och metaanalyser visar att cirka 1 mmol/L lägre LDL-kolesterol under ungefär fem år ger omkring 20–22 % relativ minskning av större vaskulära händelser. Effekten är i huvudsak proportionell mot den absoluta LDL-sänkningen och gäller för flera mekanistiskt skilda behandlingar. Detta stöder att minskningen av apoB-lipoproteiner, snarare än en unik så kallad pleiotrop läkemedelseffekt, är central.

Relativ riskreduktion måste skiljas från absolut riskreduktion. Om den relativa reduktionen är 22 % och en sekundärpreventiv patient har 20 % femårsrisk sjunker risken illustrativt till 15,6 %. Den absoluta riskreduktionen blir 4,4 procentenheter och number needed to treat, NNT, cirka 23 under perioden. Om en lågriskpatient har 2 % utgångsrisk sjunker den till 1,56 %, vilket motsvarar 0,44 procentenheters absolut reduktion och ett NNT på cirka 227.

Samma biologiska LDL-sänkning kan således ge likartad relativ effekt men mycket olika klinisk utdelning. Intensiv kombinationsbehandling blir mest kostnadseffektiv och ger störst absolut nytta hos patienter med hög recidivrisk, multipel kärlsjukdom, diabetes, njursjukdom eller kraftigt förhöjda obehandlade LDL-nivåer.

Statiner

Statiner är strukturella konkurrenter till HMG-CoA vid HMG-CoA-reduktas. Hämningen minskar mevalonatbildningen och därmed hepatocytens kolesterolsyntes. Den intracellulära kolesterolbristen aktiverar SREBP, vilket ökar transkriptionen av LDL-receptorn. Fler receptorer på hepatocytytan tar upp LDL och remnantpartiklar från plasma, vilket är den huvudsakliga förklaringen till LDL-sänkningen.

Den procentuella effekten varierar mellan individer. En dosfördubbling ger endast en begränsad ytterligare LDL-sänkning, medan byte till potentare statin eller tillägg av ezetimib ofta ger större effekt. Triglycerider sjunker vanligen med cirka 10–30 %, mest när utgångsvärdet är högt. HDL-kolesterol kan öka måttligt. Lipideffekten kan bedömas efter några veckor och är nära maximal inom 4–6 veckor.

Atorvastatin och simvastatin metaboliseras huvudsakligen via CYP3A4 och är därför känsliga för starka hämmare som vissa makrolider, azolantimykotika och proteashämmare. Rosuvastatin har mindre CYP3A4-beroende metabolism. Pravastatin har begränsad CYP-metabolism. Leverupptag via transportproteiner, särskilt OATP1B1, har betydelse för flera statiners plasmakoncentration.

Pravastatin och rosuvastatin brukar beskrivas som relativt hydrofila, medan simvastatin och atorvastatin är mer lipofila. Skillnaden kan ibland utnyttjas vid muskelsymtom, men hydrofilicitet garanterar inte tolerans. Statiner har den mest omfattande dokumentationen för minskad hjärtinfarkt, stroke, revaskularisering och, i flera högriskpopulationer, mortalitet. Högsta tolererade dos är därför utgångspunkt även när kompletterande läkemedel behövs.

Ezetimib

Ezetimib hämmar NPC1L1 i tunntarmens borstbräm. Mindre dietärt och biliärt kolesterol tas därmed upp i enterocyten och mindre kolesterol levereras till levern via kylomikronrester. Den hepatocytära kolesterolpoolen minskar, SREBP-systemet aktiveras och LDL-receptoruttrycket ökar.

Standarddosen är 10 mg en gång dagligen, med eller utan föda. Monoterapi sänker LDL-kolesterol med omkring 15–25 %. Vid tillägg till statin uppnås en ytterligare sänkning inom ungefär samma storleksordning räknat från nivån under statinbehandling. Kombinationen är rationell eftersom statinen hämmar syntes samtidigt som ezetimib minskar absorption.

I IMPROVE-IT studerades fler än 18 000 patienter efter akut koronart syndrom. Ezetimib i kombination med simvastatin gav lägre LDL-kolesterol och en relativ minskning av det sammansatta kardiovaskulära effektmåttet på 6,4 % jämfört med simvastatin ensamt. Den måttliga relativa effekten motsvarade den relativt begränsade ytterligare LDL-sänkningen och gav viktig evidens för att även icke-statinmedierad LDL-reduktion förbättrar utfall.

Ezetimib är särskilt användbart när LDL-målet inte nås med statin, när hög statindos inte tolereras eller när ett enkelt peroralt kombinationssteg önskas före injektionsbehandling. Effekten är däremot otillräcklig som ensam terapi vid mycket höga LDL-nivåer eller mycket hög kardiovaskulär risk.

PCSK9-riktad behandling

Alirokumab och evolokumab är monoklonala antikroppar som binder cirkulerande PCSK9. Därmed förhindras PCSK9 från att binda LDL-receptorn. Efter internalisering av LDL-receptorkomplexet kan receptorn återföras till hepatocytytan i stället för att brytas ned lysosomalt. Antalet fungerande receptorer ökar, vilket accelererar LDL-clearance.

Antikropparna administreras subkutant varannan vecka eller månadsvis, beroende på preparat och dosregim. Som tillägg till statin, ofta tillsammans med ezetimib, sänker de LDL-kolesterol med ungefär 50–60 %. Lp(a) minskar vanligen med cirka 20–30 %, men detta är mindre än LDL-effekten och preparaten används i första hand för LDL-sänkning.

FOURIER inkluderade patienter med etablerad aterosklerotisk hjärt-kärlsjukdom och visade att evolokumab ovanpå statin minskade kardiovaskulära händelser; LDL-kolesterol sjönk i genomsnitt med 59 %. ODYSSEY-programmet har på motsvarande sätt visat utfallsnytta av alirokumab hos högriskpatienter, bland annat efter akut koronart syndrom. Den absoluta nyttan är störst när utgångsrisken och kvarvarande LDL-nivå är höga.

Inclisiran är inte en antikropp utan ett litet interfererande RNA. Molekylen är kopplad till GalNAc, som binder receptorer på hepatocyter och ger selektivt leverupptag. Intracellulärt inkorporeras siRNA-strängen i RISC-komplexet, som känner igen och klyver PCSK9-mRNA. Proteinsyntesen minskar således innan PCSK9 frisätts till plasma.

Inclisiran ges subkutant vid behandlingsstart, efter tre månader och därefter var sjätte månad. LDL-sänkningen är omkring 50 %. Det långa intervallet kan underlätta säkerställd behandlingstillförsel, men den kardiovaskulära utfallsdokumentationen är inte lika etablerad som för evolokumab och alirokumab. PCSK9-riktad behandling används främst vid etablerad ASCVD eller familjär hyperkolesterolemi när målet inte nås trots högsta tolererade statin och ezetimib.

Fibrater och behandling av hypertriglyceridemi

Fibrater, exempelvis fenofibrat och bezafibrat, aktiverar PPAR-α. Detta ökar lipoproteinlipas, minskar apoC-III, stimulerar hepatisk och muskulär fettsyraoxidation och minskar tillgången på fettsyror för triglyceridsyntes. Hepatisk VLDL-produktion sjunker samtidigt som clearance av VLDL och kylomikroner förbättras.

Vid svår hypertriglyceridemi kan LDL-kolesterol initialt stiga när mycket stora VLDL-partiklar effektivare omvandlas till LDL. Detta behöver inte innebära ökat antal apoB-partiklar, varför apoB och non-HDL-kolesterol kan vara mer informativa än LDL-kolesterol under denna fas.

Fibrater har inte visat samma generella kardiovaskulära utfallsnytta som statiner. De ska därför inte ersätta statin när LDL-medierad risk är behandlingsmålet. En möjlig nytta har observerats i vissa subgrupper med höga triglycerider och lågt HDL, men detta motiverar inte rutinmässig fibratbehandling av alla statinbehandlade patienter med måttligt förhöjda triglycerider.

Den tydligaste indikationen är uttalad hypertriglyceridemi för att minska pankreatitrisken. Risken blir särskilt relevant vid triglycerider över 10 mmol/L, där behandlingen kombineras med omedelbar alkoholabstinens, kraftigt minskat fettintag, optimerad diabeteskontroll och korrigering av sekundära orsaker. Vid mycket höga nivåer kan handläggningen behöva ske skyndsamt, särskilt vid buksmärta eller tidigare hypertriglyceridemisk pankreatit.

Kombinationsbehandling och praktisk behandlingsalgoritm

Behandlingen börjar med riskklassificering, identifiering av sekundära orsaker och uppskattning av obehandlat LDL-kolesterol. Vid hög eller mycket hög risk används normalt en högintensiv statin direkt, om kontraindikation saknas. Hos patienter långt från målet kan kombinationsbehandling inledas tidigt i stället för att invänta flera sekventiella dosjusteringar.

En praktisk ordning är:

1. Sätt in högsta tolererade statindos.
2. Kontrollera lipidstatus efter 4–12 veckor.
3. Lägg till ezetimib 10 mg dagligen om mål och erforderlig procentuell reduktion inte nåtts.
4. Lägg till PCSK9-riktad behandling vid kvarstående otillräcklig effekt hos lämplig högriskpatient.
5. Utred följsamhet, interaktioner och sekundära orsaker före slutsatsen att behandlingen saknar effekt.
6. Behandla kvarstående svår hypertriglyceridemi separat, vid behov med fibrat.

Procentuella effekter ska multipliceras sekventiellt och inte adderas direkt. Om en statin minskar LDL med 50 % återstår 50 % av utgångsvärdet. Om ezetimib därefter minskar den kvarvarande nivån med 20 % återstår 40 % av utgångsvärdet, alltså 60 % total reduktion. Om en PCSK9-hämmare sedan sänker den kvarvarande nivån med 60 % återstår 16 % av utgångsvärdet, motsvarande cirka 84 % total reduktion.

Exempelvis kan LDL 5,0 mmol/L teoretiskt sjunka till 2,5 med högintensiv statin, till 2,0 efter ezetimib och till omkring 0,8 mmol/L efter en behandling som reducerar den kvarvarande nivån med 60 %. Individuell respons varierar, och uppmätt effekt ska alltid jämföras med det dokumenterade obehandlade utgångsvärdet.

Fibrat kan läggas till om triglyceriderna förblir kraftigt förhöjda trots korrigerade sekundära orsaker. Däremot bör läkemedel inte ordineras enbart för att höja HDL-kolesterol. Studier av niacin och andra HDL-inriktade strategier visar att gynnsamma förändringar i HDL-koncentration inte automatiskt medför färre kardiovaskulära händelser.

Biverkningar, interaktioner och kontraindikationer

Statinassocierade muskelsymtom omfattar myalgi, kramper, stelhet och svaghet, ofta symmetriskt i stora proximala muskelgrupper. Symtom utan CK-stegring är betydligt vanligare än farmakologiskt orsakad myopati. Myopati med tydlig CK-stegring är sällsynt, och rabdomyolys är mycket sällsynt men kan orsaka myoglobinuri, hyperkalemi och akut njurskada.

Risken ökar vid hög statindos, hög ålder, låg kroppsmassa, hypotyreos, nedsatt njur- eller leverfunktion samt läkemedelsinteraktioner. Starka CYP3A4-hämmare kan kraftigt öka exponeringen för simvastatin och atorvastatin. Hämmat hepatocytupptag via OATP1B1 ökar också plasmakoncentrationen. Gemfibrozil hämmar statinmetabolism och transport och bör i regel inte kombineras med statin; om fibrat behövs föredras oftast fenofibrat efter bedömning av njurfunktionen.

Lindrig, asymtomatisk transaminasstegring kan förekomma. Uttalad eller kvarstående stegring kräver omvärdering och utredning av andra orsaker. Kliniskt betydande leverskada är sällsynt. Statiner är också förenade med en liten ökning av risken för nydebuterad diabetes, framför allt hos predisponerade patienter, men den kardiovaskulära nyttan överväger normalt denna risk.

Ezetimib kan ge gastrointestinala symtom och ibland transaminasstegring, särskilt i kombination med statin. PCSK9-antikroppar och inclisiran ger främst lokala injektionsreaktioner. Systemiska biverkningar är vanligen lindriga och myotoxicitet är inte en framträdande klasseffekt.

Fibrater kan höja kreatinin, särskilt vid nedsatt njurfunktion, och dosen måste njuranpassas. De ökar gallans kolesterolmättnad och därmed risken för kolelitiasis. Myotoxicitet kan förekomma, framför allt i kombination med statin, vid njursvikt eller vid användning av gemfibrozil. Aktiv leversjukdom och svår njurfunktionsnedsättning begränsar användningen.

Statinintolerans och avvikande behandlingssvar

Partiell statinintolerans innebär att patienten tolererar en statin eller dos, men inte tillräckligt intensiv behandling för att nå behandlingsmålet. Komplett intolerans innebär att kliniskt användbar statinbehandling inte tolereras trots systematiska försök med mer än ett preparat och lämpliga dosregimer. Enstaka symtom under ett första behandlingsförsök är inte tillräckligt för diagnosen.

Vid misstänkta muskelsymtom görs en strukturerad dechallenge–rechallenge. Statinen pausas tills symtomen avtagit, varefter behandling återinsätts med lägre dos, annan statin eller intermittent dosering av ett långverkande preparat. Tidsrelation, symtomens lokalisation och återkomst vid återinsättning stärker kausaliteten. Samtidigt kan ezetimib eller annan icke-statinbehandling användas för att begränsa tiden med högt LDL.

Differentialdiagnoser omfattar hypotyreos, inflammatorisk muskelsjukdom, polymyalgia rheumatica, neuropati, artros, intensiv fysisk aktivitet, infektion, D-vitaminbrist och andra läkemedel. CK tas vid uttalade symtom, muskelsvaghet eller hög risk, men normalt CK utesluter inte myalgi. CK över tio gånger övre referensgränsen talar för allvarlig muskelskada och motiverar utsättning samt bedömning av njurfunktion och myoglobinuri.

Noceboeffekten är betydande: symtom kan uppstå genom förväntan och förekommer även under placebo. Ett validerande men strukturerat samtal förbättrar möjligheten att hitta en tolererad regim. Genetiska varianter i SLCO1B1 kan minska OATP1B1-medierat leverupptag och öka myopatirisken, särskilt för simvastatin, men genetisk testning krävs inte rutinmässigt.

Utebliven LDL-sänkning beror oftare på bristande följsamhet, felaktigt utgångsvärde, sekundär dyslipidemi eller interaktion än på biologisk resistens. Kontrollera receptuttag, dosering, behandlingsavbrott, hypotyreos och nefrotiskt syndrom. Immunmedierad nekrotiserande myopati med anti-HMGCR är ett mycket sällsynt undantag där svaghet och kraftig CK-stegring kvarstår trots statinutsättning; tillståndet kräver specialistutredning och immunosuppressiv behandling.

Provtagning och uppföljning

Före behandling tas lipidstatus med total-, LDL- och HDL-kolesterol samt triglycerider. ApoB, non-HDL-kolesterol och Lp(a) används efter klinisk frågeställning. Lp(a) behöver vanligen bara mätas en gång eftersom nivån huvudsakligen är genetiskt bestämd, men akuta inflammatoriska tillstånd kan påverka tolkningen.

CK behöver inte mätas rutinmässigt hos en asymtomatisk lågriskpatient. Ett baslinjevärde kan däremot vara värdefullt vid tidigare muskelsjukdom, tidigare statinreaktion, njursvikt eller samtidig medicinering som ökar myopatirisken. ALAT kontrolleras på nytt vid symtom eller klinisk misstanke om leverpåverkan snarare än genom täta rutinmässiga mätningar hos alla.

Vid uppföljningen bedöms absolut LDL-nivå, procentuell reduktion från obehandlat värde, måluppfyllelse, triglycerider, följsamhet och biverkningar. Efter stabilisering sker kontroll vanligen med 3–12 månaders intervall. Tätare kontroller behövs efter akut koronart syndrom, vid svår dyslipidemi, under titrering och när njurfunktionsberoende läkemedel används.

Ett oväntat behandlingssvar ska leda till kontroll av hur och när läkemedlet tas, om receptet hämtats ut och om provet representerar ett stabilt tillstånd. Viktförändring, alkohol, glukoskontroll, sköldkörtelfunktion och nytillkomna läkemedel kan förklara förändringar som annars felaktigt tillskrivs preparatet.

Särskilda patientgrupper

Vid heterozygot familjär hyperkolesterolemi föreligger vanligen kvarvarande LDL-receptoraktivitet. Tidig högintensiv statinbehandling kombineras ofta med ezetimib och vid behov PCSK9-riktad behandling. Kaskadscreening av förstagradssläktingar är central eftersom behandling före utvecklad ateroskleros kraftigt minskar livstidsexponeringen.

Homozygot familjär hyperkolesterolemi ger mycket höga LDL-nivåer och tidig kärlsjukdom. Effekten av statiner, ezetimib och PCSK9-hämmare beror delvis på fungerande LDL-receptorer och kan därför vara begränsad vid receptornegativ sjukdom. Receptoroberoende alternativ som evinakumab och lomitapid samt LDL-aferes kan behövas inom specialistvård.

Vid diabetes prioriteras LDL-sänkning eftersom den absoluta kardiovaskulära risken ofta är hög. Hypertriglyceridemi förbättras i första hand genom glukoskontroll, viktreduktion och minskat alkoholintag. ApoB eller non-HDL-kolesterol kan bättre avspegla den aterogena partikelbördan än LDL-kolesterol ensamt.

Kronisk njursjukdom ökar kardiovaskulär risk och påverkar läkemedelssäkerheten. Statin med eller utan ezetimib används ofta före dialysstadium, medan behandlingsbeslut vid etablerad dialys är mer individualiserade. Fibrat måste dosanpassas efter eGFR och undvikas vid uttalad njurfunktionsnedsättning på grund av ackumulation och myotoxicitet.

Hög ålder är inte i sig en kontraindikation. Förväntad återstående livslängd, skörhet, polyfarmaci, interaktioner och patientens prioriteringar vägs mot absolut risk. I sekundärprevention är nyttan ofta betydande även hos äldre, medan primärpreventiv nyinsättning hos mycket sköra patienter kräver individuell bedömning.

Vid stabil kronisk leversjukdom kan statin ofta användas med klinisk uppföljning. Aktiv allvarlig leversjukdom eller oförklarad uttalad transaminasstegring kräver däremot utredning före behandling. Under graviditet och amning pausas systemisk lipidsänkande behandling vanligen efter individuell riskbedömning. Gallsyrabindare absorberas inte systemiskt och kan i särskilda fall övervägas, medan kvinnor med extrem risk, exempelvis svår familjär hyperkolesterolemi, bör handläggas multidisciplinärt.

Övriga och framväxande lipidsänkande behandlingar

Gallsyrabindare som kolestyramin och kolesevelam är icke-absorberbara resiner som binder gallsyror i tarmen. Den enterohepatiska återcirkulationen bryts, levern omvandlar mer kolesterol till gallsyror och LDL-receptoruttrycket ökar. LDL kan sjunka med ungefär 15–30 %, men gastrointestinala biverkningar, stor tablett- eller pulvervolym och påverkan på absorptionen av andra läkemedel begränsar användningen. Triglycerider kan stiga.

Bempedoinsyra hämmar ATP-citratlyas uppströms om HMG-CoA-reduktas. Preparatet är en prodrug som aktiveras främst i levern och inte i skelettmuskel, vilket ger en biologisk förklaring till den relativt låga frekvensen muskelsymtom. Dosen 180 mg dagligen sänker LDL ungefär 15–25 %, med större effekt i kombination med ezetimib. CLEAR Outcomes visade kardiovaskulär nytta hos statinintoleranta högriskpatienter. Hyperurikemi, gikt och sällsynt senpåverkan är relevanta biverkningar.

Renad högdos-EPA i form av icosapent etyl är inte utbytbart mot vanliga fiskoljekapslar eller blandningar av EPA och DHA. I REDUCE-IT minskade 4 g dagligen kardiovaskulära händelser hos statinbehandlade högriskpatienter med förhöjda triglycerider. Indikationen gäller således en selekterad population och bör inte generaliseras till kosttillskott.

Lomitapid hämmar mikrosomalt triglyceridtransferprotein och minskar bildningen av apoB-innehållande VLDL och kylomikroner. Behandlingen kan sänka LDL oberoende av LDL-receptorn men medför risk för leversteatos, transaminasstegring och gastrointestinala biverkningar. Den används inom specialistvård vid homozygot familjär hyperkolesterolemi.

Evinakumab är en monoklonal antikropp mot ANGPTL3. Neutralisering av ANGPTL3 ökar aktiviteten hos lipoproteinlipas och endotelialt lipas och kan ge omkring 50 % LDL-sänkning vid homozygot familjär hyperkolesterolemi. Effekten är till stor del oberoende av LDL-receptorn, vilket gör läkemedlet särskilt värdefullt vid receptornegativ sjukdom.

Niacin kan sänka triglycerider och LDL samt höja HDL, men tillägg till effektiv statinbehandling har inte minskat kardiovaskulära händelser i större moderna studier. Flushing, hyperglykemi och levertoxicitet begränsar dessutom användningen. Kosttillskott som rött jästris, berberin och blandade omega-3-produkter har varierande innehåll, osäker långtidsnytta och kan inte ersätta standardiserade läkemedel med dokumenterade kardiovaskulära utfall. Detsamma gäller strategier vars främsta mål är att höja HDL-kolesterol.

Källor

• Lipid-lowering agent
• Lipid-lowering agent