Hepatit B-reaktivering vid immunsuppression: screening och profylax

Sammanfattning

Hepatit B-reaktivering innebär att virusreplikationen tar fart igen när immunförsvaret försvagas hos en person med kronisk hepatit B (HBsAg-positiv) eller en tidigare genomgången infektion (HBsAg-negativ och anti-HBc-positiv). Följden kan vara ett hepatitskov, leversvikt och död, och cancerbehandlingen kan behöva avbrytas [1,2]. Det är en av få allvarliga läkemedelskomplikationer som går att förebygga i hög grad. Hos HBsAg-positiva patienter som får cytostatika mot solida tumörer minskade antiviral profylax risken för reaktivering kraftigt (oddskvot 0,12) [3].

Alla som ska starta immunsuppression bör testas före start med HBsAg, total anti-HBc och anti-HBs. AGA 2025 ger en stark rekommendation om testning av alla i riskzonen, och tre prov räcker för att placera patienten i rätt grupp [1,2,4]. Om HBsAg eller anti-HBc är positivt kompletteras med HBV-DNA, ALAT och en bedömning av leverfibros. Cancerbehandlingen ska inte försenas av provtagningen [5].

Risken beror på två saker: patientens serologi och läkemedlets styrka. Den är fem till åtta gånger högre vid positivt HBsAg än vid isolerat positivt anti-HBc [2]. Riskgrupperna är hög (över 10 procent), måttlig (1 till 10 procent) och låg (under 1 procent). Anti-CD20-antikroppar (rituximab, obinutuzumab) och stamcellstransplantation ger hög risk i båda serologiska grupperna. TNF-hämmare, JAK-hämmare, cytokinhämmare och tyrosinkinashämmare ger hög risk hos HBsAg-positiva men betydligt lägre hos HBsAg-negativa. Metotrexat, azatioprin och låga steroiddoser räknas som låg risk [4,6,7].

HBsAg-positiva patienter ska få antiviral profylax före eller senast samtidigt med start av immunsuppressionen. AASLD och ASCO rekommenderar det i alla lägen, medan AGA, EASL och APASL accepterar tät övervakning vid läkemedel med låg risk [1,4,5,9]. HBsAg-negativa, anti-HBc-positiva patienter får profylax vid hög risk, och vid måttlig risk är både profylax och tät övervakning rimliga alternativ. Vid låg risk räcker övervakning med ALAT och HBV-DNA var 1:a till 3:e månad [4]. Förstahandsläkemedel är entekavir, tenofovirdisoproxil eller tenofoviralafenamid (Vemlidy). Lamivudin ska inte användas [1,8]. Profylaxen pågår under hela immunsuppressionen och minst 6 till 12 månader efter, och minst 12 till 18 månader efter anti-CD20-behandling. Därefter följs patienten med ALAT och HBV-DNA i upp till 12 månader efter utsättning [1,9].

I primärvården handlar det om tre saker: att aldrig starta en längre steroidkur eller remittera till biologisk behandling utan känd HBV-serologi, att remittera varje HBsAg-positiv patient till hepatolog eller infektionsläkare, och att se till att någon har ansvaret för övervakningsproverna när patienten inte får profylax.

Bakgrund och epidemiologi

Definitioner

Reaktivering är ett laboratoriefynd, inte en diagnos som kräver symtom. Hepatitskovet kommer oftast senare. AASLD föreslår att man kopplar ihop reaktivering och skov för att definiera HBV-associerad hepatit, medan APASL och EASL definierar reaktiveringen virologiskt [1,2,9].

Ett hepatitskov definierar AASLD som ALAT minst tre gånger baslinjen och över 100 U/L. HBV-relaterad leversvikt definieras som minst ett av följande: nedsatt syntesfunktion (bilirubin över 3 mg/dL eller INR över 1,5), ascites, encefalopati eller död [1].

Hur reaktiveringen går till

Efter utläkt infektion finns viralt kovalent slutet cirkulärt DNA (cccDNA) kvar i levercellerna, och det förklarar varför risken kvarstår trots negativt HBsAg [2]. Reaktiveringen sker i två steg. Först ökar virusreplikationen och uttrycket av virusantigen i levern när läkemedlet hämmar det anti-HBV-inriktade immunsvaret. Sedan, när immunsuppressionen trappas ned eller immunförsvaret återhämtar sig, angriper immunsystemet de virusfyllda levercellerna och ger hepatit, ikterus och i värsta fall akut-på-kronisk leversvikt [2]. HBV-genomet innehåller dessutom ett steroidkänsligt element, vilket delvis förklarar den risk som långvarig kortikosteroidbehandling medför [2]. Detta förklarar två praktiska iakttagelser: att leverenzymerna ofta är normala när reaktiveringen först upptäcks (hos alla patienter i den prospektiva studien av Seto m.fl. var ALAT normalt vid reaktivering) [10], och att skov kan komma först efter avslutad behandling [2].

Hur vanligt är det

Frekvenserna varierar kraftigt med sjukdom, läkemedel och serologi, och definitionerna skiljer sig mellan studier:

• Vid cancerbehandling uppges reaktivering hos 41 till 53 procent av HBsAg-positiva och 8 till 18 procent av HBsAg-negativa, anti-HBc-positiva patienter utan profylax. Vid antireumatisk behandling är motsvarande siffror 12,3 respektive 1,7 procent [1].
• Hos HBsAg-positiva med solida tumörer varierade reaktiveringen utan profylax mellan 4 och 68 procent (median 25 procent). Hos HBsAg-negativa, anti-HBc-positiva låg risken mellan 0,3 och 9,0 procent [3].
• Efter stamcellstransplantation utan profylax rapporteras 45 till 100 procent reaktivering och cirka 15 procent leversvikt hos HBsAg-positiva i två små japanska och hongkongska material (2 respektive 20 patienter) [2].
• I en metaanalys av 68 studier med 8 034 HBsAg-negativa, anti-HBc-positiva patienter utan antiviral behandling var den sammanvägda reaktiveringsfrekvensen 4 procent (95 procents konfidensintervall 3 till 6 procent) med stor heterogenitet [11].
• I en systematisk översikt av HBsAg-positiva patienter som fick cancerbehandling var den sammanvägda frekvensen av leversvikt 13,9 procent [1].

Reaktivering är underdiagnostiserad eftersom testningen före behandling ofta uteblir. Riskbaserad testning hos cancerpatienter har rapporterats ske hos 19 till 55 procent [1].

Riskfaktorer

Tre grupper av faktorer samverkar [2]:

1. Patientfaktorer: manligt kön, hög ålder, cirros, samt grundsjukdomen (till exempel benmärgs- eller organtransplantation).
2. Virusfaktorer: positivt HBsAg, högt HBV-DNA, positivt HBeAg, avsaknad av anti-HBs vid genomgången infektion och samtidig infektion med HCV, HDV eller hiv.
3. Läkemedelsfaktorer: B-cellsdepleterande läkemedel, antracykliner, steroiddos och behandlingstid, steroidinnehållande cytostatikaregimer samt TNF-hämmare.

Bland HBsAg-positiva är nivån av HBV-DNA vid start den bästa prediktorn [2]. Se artikeln om kronisk hepatit B: utredning och stadieindelning för tolkningen av sjukdomsfaser.

Screening före immunsuppression

Vem ska testas och när

AASLD rekommenderar HBsAg och anti-HBc (total eller IgG) före all immunsuppressiv, cytostatisk eller immunmodulerande behandling [1]. AGA 2025 föreslår att alla som bedöms ligga i riskzonen testas, och att det inte längre behövs olika screeningstrategier efter riskgrad eftersom det amerikanska CDC rekommenderar HBV-screening av alla vuxna [4]. APASL anger att alla som planeras få immunsuppression ska testas [2]. ASCO förespråkar tre prov (HBsAg, total anti-HBc och anti-HBs) före all systemisk cancerbehandling, men betonar att cancerbehandlingen inte ska fördröjas [5].

Provtagningen ska ske före start. Under pågående immunsuppression kan antikroppsnivåerna vara lägre än de var tidigare, vilket gör att tidigare genomgången infektion kan missas eller anti-HBs underskattas [9].

Provpaket och uppföljande analyser

Anti-HBs-titer används inte för beslut av AGA, AASLD eller APASL [1,2,9]. EASL däremot använder titern som en del av riskbedömningen (se nedan).

Tolkning

Fördjupad tolkning av serologin finns i artikeln om viral hepatit: diagnostik och tolkning av serologi, och vaccination beskrivs i vaccination mot hepatit B.

flowchart TD
A["Planerad immunsuppression eller cytostatikabehandling"] --> B["Prov före start:<br>HBsAg, anti-HBc (total) och anti-HBs"]
B --> C["HBsAg positivt"]
B --> D["HBsAg negativt,<br>anti-HBc positivt"]
B --> E["HBsAg negativt,<br>anti-HBc negativt"]
C --> F["HBV-DNA, ALAT, HBeAg, anti-HDV,<br>fibrosbedömning, hiv-test.<br>Remiss till hepatolog eller infektionsläkare"]
D --> G["HBV-DNA och ALAT.<br>Riskstratifiera läkemedlet"]
E --> H["Anti-HBs under 10 mIE/ml:<br>vaccinera före start om möjligt"]
F --> I["Antiviral profylax före eller<br>senast samtidigt med start"]
G --> J["Hög risk eller påvisbart HBV-DNA: profylax.<br>Måttlig risk: profylax eller tät övervakning.<br>Låg risk: övervakning"]

Figur 1. Screening före immunsuppression och första handläggning efter serologi [1,2,4,5,9].

Fallgropar

• Negativt HBsAg utesluter inte risk. Anti-HBc måste ingå, eftersom cccDNA finns kvar hos den som läkt ut infektionen [2].
• Isolerat positivt anti-HBc kan bero på genomgången infektion med avtagande anti-HBs, ockult infektion eller ett falskt positivt prov. Behandla patienten som om infektionen är genomgången och mät HBV-DNA.
• Ett normalt ALAT och omätbart HBV-DNA före start ger ingen trygghet. I en randomiserad studie hade 62,5 procent av patienterna omätbart HBV-DNA, och reaktivering förekom både hos dem med och utan mätbart virus [12].
• Nydiagnostiserad kronisk hepatit B är en allmänfarlig sjukdom enligt smittskyddslagen (bilaga 1, hepatit A till E) och därmed anmälningspliktig och smittspårningspliktig [32]. Vaccination av mottagliga nära kontakter ska övervägas.

Riskstratifiering

Läkemedel och serologi

Kategorierna hög (över 10 procent), måttlig (1 till 10 procent) och låg (under 1 procent) har använts av AGA sedan 2015 och av EASL och APASL. De är en hjälp för beslut, inte exakta risktal [9,13]. Tabellen är en förenklad sammanställning. Riktlinjerna skiljer sig åt för enskilda läkemedelsgrupper, och där skillnader finns anges spannet [2,4,6,7,9].

Anti-CD20-behandling

Anti-CD20-behandling är den enskilt viktigaste riskfaktorn hos HBsAg-negativa, anti-HBc-positiva patienter. Resultaten varierar med studiedesign och definition:

• Metaanalys av 578 patienter med lymfom (15 studier): klinisk reaktivering (ALAT över tre gånger normalvärdet och ökning av HBV-DNA eller återkommande HBsAg) hos 6,3 procent, 14,2 procent i prospektiva och 3,8 procent i retrospektiva studier [16].
• Prospektiv studie från Hongkong (63 patienter, HBV-DNA mättes var fjärde vecka): kumulativ reaktivering (påvisbart HBV-DNA) efter 2 år 41,5 procent, med median 23 veckor efter rituximab. Vid reaktivering hade samtliga normalt ALAT och HBV-DNA-nivåerna var låga (median 43 IE/ml) [10].
• GOYA och GALLIUM (326 patienter, obinutuzumab eller rituximab): reaktivering hos 10,8 procent av dem som inte fick profylax, mot 2,1 procent av dem som fick. Inga fick HBV-relaterad hepatit. Påvisbart HBV-DNA vid start var den starkaste riskfaktorn (justerad HR 18,2) [17].
• Ett rituximabrelaterat fall kan debutera sent: i en sammanställning av 183 fall inföll 29 procent mer än 6 månader efter sista dosen [18].
• Hos patienter med reumatoid artrit var reaktiveringsfrekvensen hos anti-HBc-positiva 9,0 procent med rituximab [14].

Behandlingen beskrivs i artiklarna om monoklonala antikroppar vid cancer och principer för lymfombehandling.

Steroider

Risken beror på dos och behandlingstid. AGA placerar prednisolonekvivalent på minst 10 mg/dygn i minst 4 veckor som hög risk hos HBsAg-positiva (och måttlig hos HBsAg-negativa), medan APASL kräver minst 20 mg och EASL över 20 mg [9]. Hos HBsAg-positiva cancerpatienter var reaktiveringen 26 till 72 procent med steroidinnehållande regimer mot 13 till 36 procent utan steroider [2]. Hos HBsAg-positiva patienter med reumatoid artrit ökade glukokortikoid risken, och kombinationen av glukokortikoid med biologiska och syntetiska DMARD hade den högsta risken (justerad HR 5,14) [19].

I en prospektiv kohort om 1 303 HBsAg-negativa, anti-HBc-positiva patienter (med eller utan glukokortikoider) steg risken för reaktivering eller hepatitskov stegvis med den tidsvägda medeldosen prednison. I den högsta kvartilen (över 20 mg per dygn) var incidensen 16,7 per 100 personår, medan övriga kvartiler låg under 10 [20]. Författarna klassar en tidsvägd medeldos över 20 mg/dygn som hög risk även vid genomgången infektion, vilket är strängare än AGA:s indelning. Se artikeln om kortikosteroider för preparat och dosering.

Anti-HBs som riskmodifierare

Hos HBsAg-negativa, anti-HBc-positiva patienter minskar anti-HBs risken, men skyddet är inte absolut:

• I en metaanalys av 20 studier (1 672 patienter med hematologisk malignitet, utan profylax) var reaktiveringen 14 procent vid isolerat anti-HBc och 5,0 procent vid även anti-HBs (OR 0,21) [21].
• I en metaanalys av patienter som fick rituximab var reaktiveringen 27,3 procent vid negativt anti-HBs, 13,8 procent vid titer mellan 10 och 100 mIE/ml och 3,5 procent vid titer över 100 mIE/ml (Figur 2) [22]. Titrarna anges i källan som IE/L, vilket är samma värde.
• Vid TNF-hämmare sågs kliniskt relevanta reaktiveringar främst vid negativt eller lågt anti-HBs [23].

{
  "$schema": "https://vega.github.io/schema/vega-lite/v5.json",
  "width": "container",
  "height": 200,
  "config": {"view": {"stroke": null}},
  "data": {"values": [
    {"grupp": "Anti-HBs negativt (under 10 mIE/ml)", "andel": 27.3, "etikett": "27,3 % (51 av 195)"},
    {"grupp": "Anti-HBs 10 till 100 mIE/ml", "andel": 13.8, "etikett": "13,8 % (47 av 379)"},
    {"grupp": "Anti-HBs över 100 mIE/ml", "andel": 3.5, "etikett": "3,5 % (8 av 339)"}
  ]},
  "encoding": {
    "y": {"field": "grupp", "type": "nominal", "sort": null, "title": null, "axis": {"labelFontSize": 13, "labelLimit": 240}},
    "x": {"field": "andel", "type": "quantitative", "scale": {"domain": [0, 40]}, "title": "Reaktivering vid rituximab utan profylax (%)", "axis": {"labelFontSize": 12, "titleFontSize": 13, "tickCount": 5, "grid": false}}
  },
  "layer": [
    {
      "mark": {"type": "bar", "cornerRadiusEnd": 3, "color": "#0e7490"},
      "encoding": {"tooltip": [{"field": "grupp", "type": "nominal", "title": "Grupp"}, {"field": "etikett", "type": "nominal", "title": "Reaktivering"}]}
    },
    {
      "mark": {"type": "text", "align": "left", "baseline": "middle", "dx": 5, "fontSize": 12, "color": "#101114"},
      "encoding": {"text": {"field": "etikett"}}
    }
  ]
}

Figur 2. Reaktivering av hepatit B vid rituximabbehandling utan antiviral profylax hos HBsAg-negativa, anti-HBc-positiva patienter, uppdelat efter anti-HBs vid start. Observationsdata ur en metaanalys [22].

Anti-HBs är alltså en markör för lägre risk men ersätter inte profylax vid anti-CD20-behandling. AASLD rekommenderar profylax vid anti-CD20-behandling till alla anti-HBc-positiva, och AGA och APASL använder inte titern i riskbedömningen. EASL tar däremot hänsyn till titern, med lägre risk vid anti-HBs på minst 100 mIE/ml [1,9]. Författarna till metaanalysen föreslår att patienter med titer över 100 mIE/ml kan betraktas som lägre risk, med fortsatt övervakning och antiviral behandling om titern sjunker under 100 [22].

Profylax eller övervakning

Evidens

Antiviral profylax minskar reaktivering, hepatit och avbrott i cancerbehandlingen:

• Hos HBsAg-positiva med non-Hodgkin-lymfom gav lamivudinprofylax från första cytostatikakuren reaktivering hos 11,5 procent mot 56 procent hos dem som fick lamivudin först vid ALAT-stegring. Hepatit förekom hos 7,7 respektive 48 procent, och svår hepatit (ALAT över 10 gånger övre normalgräns) hos 0 respektive 36 procent [24].
• I en metaanalys av 26 observationsstudier och randomiserade studier vid solida tumörer minskade profylax reaktivering (OR 0,12), HBV-relaterad hepatit (OR 0,18) och avbrott i cytostatikabehandlingen (OR 0,10) [3].
• Entekavir var bättre än lamivudin hos HBsAg-positiva med DLBCL som fick R-CHOP (121 patienter). Hepatit förekom hos 0 mot 13,3 procent, reaktivering hos 6,6 mot 30 procent och avbrott i cytostatikabehandlingen hos 1,6 mot 18,3 procent [8]. Detta är skälet till att lamivudin inte ska användas som profylax. Lamivudinprofylax räckte inte heller för att undvika sena dödsfall: i Hsu 2008 avslutades den två månader efter cytostatikan, och två patienter i profylaxgruppen dog av reaktiveringshepatit cirka sex månader efter avslutad behandling [24].
• Hos HBsAg-negativa, anti-HBc-positiva patienter med CD20-positivt lymfom (80 patienter) fick 2,4 procent reaktivering med entekavirprofylax, mot 17,9 procent i kontrollgruppen som fick entekavir först vid reaktivering (medeluppföljning 18 månader) [12].
• I Preblin-studien (61 patienter, rituximab) fick ingen av 33 patienter med tenofovirdisoproxilprofylax reaktivering, mot 3 av 28 under övervakning (10,7 procent, p = 0,091, studien var liten) [25].
• I GOYA och GALLIUM förebyggde HBV-DNA-styrd övervakning med omedelbar behandling HBV-hepatit, även om 10,8 procent utan profylax fick en reaktivering [17].

En beslutsanalys (decision curve analysis) tyder på att nyttan av profylax är störst vid cytostatika kombinerat med rituximab. Antalet patienter som behöver behandlas för att undvika en reaktivering (NNT) beräknades till 8 till 24 för cytostatika plus rituximab, 12 till 24 för målriktade cancerbehandlingar och 13 till 39 för immunmedierade sjukdomar [11].

{
  "$schema": "https://vega.github.io/schema/vega-lite/v5.json",
  "width": "container",
  "height": 300,
  "config": {"view": {"stroke": null}},
  "data": {"values": [
    {"studie": "Hsu 2008 (HBsAg-positiv, lamivudin)", "grupp": "Kontroll", "v": 56, "e": "56 %"},
    {"studie": "Hsu 2008 (HBsAg-positiv, lamivudin)", "grupp": "Profylax", "v": 11.5, "e": "11,5 %"},
    {"studie": "Huang 2013 (anti-HBc-positiv, entekavir)", "grupp": "Kontroll", "v": 17.9, "e": "17,9 %"},
    {"studie": "Huang 2013 (anti-HBc-positiv, entekavir)", "grupp": "Profylax", "v": 2.4, "e": "2,4 %"},
    {"studie": "Preblin 2017 (anti-HBc-positiv, tenofovir)", "grupp": "Kontroll", "v": 10.7, "e": "10,7 %"},
    {"studie": "Preblin 2017 (anti-HBc-positiv, tenofovir)", "grupp": "Profylax", "v": 0, "e": "0 %"},
    {"studie": "GOYA och GALLIUM 2019 (anti-HBc-positiv)", "grupp": "Kontroll", "v": 10.8, "e": "10,8 %"},
    {"studie": "GOYA och GALLIUM 2019 (anti-HBc-positiv)", "grupp": "Profylax", "v": 2.1, "e": "2,1 %"}
  ]},
  "encoding": {
    "y": {"field": "studie", "type": "nominal", "sort": null, "title": null, "axis": {"labelFontSize": 12, "labelLimit": 260}},
    "yOffset": {"field": "grupp", "type": "nominal", "sort": ["Kontroll", "Profylax"]},
    "x": {"field": "v", "type": "quantitative", "scale": {"domain": [0, 70]}, "title": "Reaktivering (%)", "axis": {"labelFontSize": 12, "titleFontSize": 13, "tickCount": 7, "grid": false}}
  },
  "layer": [
    {
      "mark": {"type": "bar", "cornerRadiusEnd": 2},
      "encoding": {
        "color": {"field": "grupp", "type": "nominal", "title": null, "scale": {"domain": ["Kontroll", "Profylax"], "range": ["#b0442c", "#149e61"]}, "legend": {"orient": "top", "labelFontSize": 12}}
      }
    },
    {
      "mark": {"type": "text", "align": "left", "baseline": "middle", "dx": 4, "fontSize": 12, "color": "#101114"},
      "encoding": {"text": {"field": "e"}}
    }
  ]
}

Figur 3. Reaktivering med och utan antiviral profylax i fyra studier. Definitionerna av reaktivering och kontrollgruppernas behandling skiljer sig åt (Hsu och Huang: randomiserade, kontroll fick antiviral behandling först vid reaktivering; Preblin: randomiserad, liten; GOYA och GALLIUM: icke-randomiserad jämförelse) [12,17,24,25].

Vad riktlinjerna rekommenderar

Tabellen bygger på en jämförande översikt av AGA 2025, EASL 2025 och APASL 2021 [2,4,6,9]. AASLD och ASCO är enklare. AASLD rekommenderar profylax till alla HBsAg-positiva och övervakning av HBsAg-negativa, anti-HBc-positiva utom vid anti-CD20-behandling och stamcellstransplantation, där profylax rekommenderas [1]. ASCO rekommenderar profylax till alla HBsAg-positiva som får systemisk cancerbehandling (hormonbehandling ensam undantagen) och till patienter med genomgången infektion vid anti-CD20 eller stamcellstransplantation [5].

Läkemedelsval och dosering

Entekavir, tenofovirdisoproxil och tenofoviralafenamid (Vemlidy) är förstahandsval på grund av hög potens och hög resistensbarriär, och AASLD och APASL föredrar dem framför lamivudin [1,2]. Lamivudin har lägre resistensbarriär och bör inte användas när andra läkemedel finns [2,8]. Vilket av de tre läkemedlen som väljs beror på njurfunktion, skelettstatus och tidigare antiviral exponering. Hos patienter med risk för njur- eller skelettpåverkan föredras entekavir eller tenofoviralafenamid (Vemlidy). En detaljerad jämförelse finns i artikeln om behandlingsindikationer och läkemedel vid kronisk hepatit B.

Doserna för tenofovirdisoproxil avser 245 mg tenofovirdisoproxil, vilket motsvarar 300 mg tenofovirdisoproxilfumarat i studierna. Doserna är hämtade ur produktresuméerna [26,27,33].

Starttid

Profylaxen ska starta före immunsuppressionen eller senast samtidigt. I studierna gavs antivirala läkemedel oftast sju dagar före start, och AASLD rekommenderar att behandlingen sätts in oavsett utgångsvärdet för HBV-DNA [1]. Att vänta tills ALAT stiger fungerar sämre. I Hsu 2008 minskade lamivudin som sattes in först vid ALAT-stegring inte hepatitens svårighetsgrad jämfört med en motsvarande lamivudinnaiv grupp [24].

Behandlingstid

Profylaxen fortsätter under hela immunsuppressionen och en tid efter. Riktlinjerna anger olika minimitid:

Uppgifterna för AGA och EASL kommer från en jämförande översikt, de övriga från riktlinjerna själva [1,2,5,9].

I praktiken väljs den längre tiden, särskilt efter rituximab och obinutuzumab. Reaktivering mer än 12 månader efter avslutad behandling har rapporterats, särskilt efter anti-CD20 [1]. Efter utsättning av profylaxen ska HBV-DNA och ALAT följas i upp till 12 månader [1]. ASCO anger ALAT minst varje månad under de tre första månaderna efter utsättning och därefter var tredje månad, eftersom skov kan komma när behandlingen upphör [5]. Patienter som uppfyller kriterierna för behandling av kronisk hepatit B oberoende av immunsuppressionen (till exempel avancerad fibros eller hög HBV-DNA-nivå) ska fortsätta med antiviral behandling, och beslut om utsättning fattas av hepatolog [2].

Övervakning utan profylax

Övervakning kräver rutin och snabbt svar. AGA anger HBV-DNA och ALAT var 1:a till 3:e månad [4]. AASLD anger HBV-DNA var 1:a till 3:e månad [1]. ASCO anger HBsAg och ALAT var 3:e månad, med start av behandling om HBsAg återkommer eller om ALAT stiger och HBV-DNA överstiger 1 000 IE/ml [5,9]. APASL anger ALAT var 3:e månad och HBsAg och HBV-DNA vid ALAT över dubbla baslinjevärdet [2]. I GOYA och GALLIUM mättes HBV-DNA varje månad under behandlingen och 1 år efter sista dos [17].

Enligt AASLD och APASL sätts behandling med entekavir eller tenofovir in direkt när HBV-DNA blir påvisbart eller HBsAg återkommer [1,2], och ASCO accepterar ett högre tröskelvärde (över 1 000 IE/ml i samband med ALAT-stegring) hos patienter med låg risk [5]. En rutin utan namngiven ansvarig för provsvaret är ingen övervakning.

flowchart TD
A["HBsAg-positiv"] --> D["Profylax före eller senast samtidigt med start:<br>entekavir, tenofovirdisoproxil eller Vemlidy"]
B["HBsAg-negativ, anti-HBc-positiv,<br>hög risk (anti-CD20, stamcellstransplantation)<br>eller påvisbart HBV-DNA"] --> D
C["HBsAg-negativ, anti-HBc-positiv,<br>måttlig risk"] --> E["Profylax föreslås.<br>Tät övervakning kan accepteras om<br>uppföljningen är säker"]
F["Låg risk"] --> G["Övervakning: ALAT och HBV-DNA<br>var 1:a till 3:e månad"]
E --> G
D --> H["Fortsätt under behandlingen och minst 6 till 12 månader efter.<br>Minst 12 till 18 månader efter anti-CD20"]
G --> I["HBV-DNA påvisbart eller HBsAg återkommer:<br>starta antiviral behandling direkt"]
H --> J["Följ ALAT och HBV-DNA i upp till 12 månader efter utsättning"]

Figur 4. Val mellan profylax och övervakning efter serologi och risknivå [1,2,4,6].

Handläggning vid påvisad reaktivering

Behandla varje patient med påvisad reaktivering med entekavir, tenofovirdisoproxil eller tenofoviralafenamid (Vemlidy), även om ALAT är normalt och oavsett om patienten tidigare stått på profylax. Vänta inte på ALAT-stegring, eftersom 25 till 50 procent av patienterna med reaktivering kan utveckla svår hepatit och leversvikt [9]. Enligt riktlinjerna används bara nukleos(t)idanaloger, inte interferon, vid reaktivering [9].

Praktisk handläggning:

1. Bekräfta med ett nytt prov: HBV-DNA (kvantitativt), HBsAg, ALAT, bilirubin och INR. Anti-HBc IgM kan vara positivt vid kraftig reaktivering och betyder inte alltid ny infektion.
2. Starta antiviral behandling samma dag som reaktiveringen bekräftas. Hos HBsAg-negativa kan nivån av HBV-DNA vara låg och ALAT normalt. Entekavir kontrollerade reaktiveringen hos alla patienter i den prospektiva hongkongstudien [10].
3. Kontakta hepatolog eller infektionsläkare. Beslutet om att pausa immunsuppressionen fattas tillsammans med den behandlande specialisten. I GOYA och GALLIUM hölls immunokemoterapin inne vid bekräftad reaktivering och återupptogs när HBV-DNA var omätbart [17].
4. Vid ikterus, koagulopati eller encefalopati ska patienten bedömas för inläggning och kontakt med levertransplantationscentrum.
5. Uteslut andra orsaker till leverpåverkan: läkemedelsutlöst leverskada, HCV, HDV, HEV och autoimmun hepatit.

Behandlingen fortsätter därefter som profylax enligt avsnittet ovan, eller som behandling av kronisk hepatit B om indikation finns.

Särskilda situationer

Reumatologi

HBV-reaktivering är väl dokumenterad vid reumatiska sjukdomar, men risken beror mycket på läkemedlet [28]. I en studie av 123 HBsAg-positiva patienter med reumatoid artrit utan profylax fick 24,4 procent reaktivering. Glukokortikoid ökade risken, och rituximab hade störst risk bland de biologiska läkemedlen (justerad HR 16,5) [19]. Hos HBsAg-negativa, anti-HBc-positiva patienter med reumatoid artrit var den sammanvägda reaktiveringen 2,0 procent: 9,0 procent med rituximab, 6,0 procent med abatacept, 1,0 procent med JAK-hämmare och 0 procent med IL-6- och TNF-hämmare. Anti-HBs-negativa patienter hade högre risk (OR 4,56) [14]. En metaanalys av IL-17-, IL-12/23- och IL-23-hämmare samt JAK-hämmare vid psoriasisartrit fann låg risk (under 6 procent), högre vid kronisk infektion (14,4 procent) än vid genomgången (5,1 procent) [15].

Praktiskt innebär det att HBsAg-positiva patienter med reumatiska sjukdomar bör få profylax vid biologisk behandling, JAK-hämmare och långvarig steroidbehandling. HBsAg-negativa, anti-HBc-positiva patienter kan vid TNF-, IL-6-, IL-17- eller JAK-hämmare övervakas, medan rituximab motiverar profylax. Abatacept ligger däremellan (6,0 procent i metaanalysen) och hör till den måttliga risknivån, där både profylax och övervakning kan väljas [4,9,14]. Se artiklarna om reumatoid artrit och immunsuppressiv behandling.

Inflammatorisk tarmsjukdom

Hos 191 patienter med IBD och kronisk eller genomgången HBV-infektion som behandlades med TNF-hämmare fick 7,3 procent leverpåverkan av reaktivering. Hos dem med kronisk infektion var andelen 26 procent utan profylax och 8 procent med profylax (OR 0,16), medan bara en patient med genomgången infektion fick leverpåverkan [29]. Tiopuriner och metotrexat räknas som låg risk [4,9]. Se inflammatorisk tarmsjukdom. Testa alla inför start av biologisk behandling och vaccinera de mottagliga, eftersom vaccinsvaret är bättre före immunsuppressionen.

Hematologi och onkologi

Lymfom och stamcellstransplantation är de högriskmiljöer där reaktivering först beskrevs [2]. Vid solida tumörer är risken av samma storleksordning som vid annan immunsuppression, och profylax rekommenderas vid kronisk infektion [3]. Enbart hormonell cancerbehandling innebär ingen betydande reaktiveringsrisk, och patienten följs då enligt ordinarie hepatit B-handläggning [5]. Immunkontrollpunktshämmare har låg sammanvägd reaktiveringsfrekvens (1,3 procent i en metaanalys av 7 126 patienter), men högre hos HBsAg-bärare och vid hepatocellulär cancer, och riktlinjerna är oeniga om risknivån [9,30].

Behandling av hepatit C

Hos patienter med samtidig HBV och HCV kan behandling med direktverkande antivirala läkemedel ge HBV-reaktivering. FDA fick 29 rapporter om HBV-reaktivering under DAA-behandling, varav två patienter dog och en transplanterades. Diagnos och behandling försenades i minst sju fall trots känd HBV-status [31]. Testa HBsAg och anti-HBc före DAA-behandling och följ HBV-DNA och ALAT. Själva hepatit C-behandlingen beskrivs i artikeln om antiviral behandling vid kronisk hepatit C. AGA placerar HBsAg-positiva i hög och anti-HBc-positiva i låg risk [9].

Hiv

Patienter med hiv och HBV bör ha en antiretroviral regim med två läkemedel som är aktiva mot HBV. Entekavir ska inte ges som enda behandling till en patient med obehandlad hiv [26]. Hiv-status ska därför vara känd innan profylax startas [9]. Behandlingen av samtidig hiv och hepatit B beskrivs i artikeln om hepatit B hos personer med hiv.

Patienter utan tecken på tidigare infektion

HBsAg-negativa och anti-HBc-negativa patienter med anti-HBs under 10 mIE/ml bör vaccineras före start av immunsuppression, eftersom vaccinsvaret är bättre då. Uppföljning av vaccinsvar och revaccination beskrivs i artikeln om vaccination mot hepatit B. Om vaccination av patienter med isolerat anti-HBc kan förebygga reaktivering är inte tillräckligt studerat [9].

När remittera och vem gör vad

Den som ordinerar immunsuppressionen ansvarar för att HBV-serologin är känd. Den som tar emot en patient med känd HBV ska se till att profylax eller övervakning finns på plats och att provtagningen fortsätter efter avslutad behandling.

Vanliga frågor

Räcker det med HBsAg?

Nej. HBsAg missar patienter med genomgången infektion, som också kan reaktivera. Testa HBsAg och total anti-HBc, och helst anti-HBs [1,4]. Positivt anti-HBc med negativt HBsAg ska följas av HBV-DNA.

Behöver alla som får prednisolon testas?

AASLD rekommenderar testning före all immunsuppression. Risken är liten vid kortvarig behandling: AGA räknar kurer på högst en vecka och intraartikulära injektioner som låg risk. Vid minst 4 veckors behandling med minst 10 mg prednisolonekvivalent per dygn bör HBV-serologin vara känd, och det gäller även vanliga primärvårdsdiagnoser som polymyalgia reumatica [1,9].

Ska man ge profylax till alla anti-HBc-positiva som får TNF-hämmare?

Inte nödvändigtvis. Hos HBsAg-negativa, anti-HBc-positiva patienter är risken med TNF-hämmare låg och de flesta riktlinjer tillåter övervakning med ALAT och HBV-DNA. Hos HBsAg-positiva ska profylax ges [4,7,29].

Hur länge ska profylaxen pågå efter rituximab?

Minst 12 månader (AASLD, AGA, ASCO) och helst 18 månader (EASL) efter sista dosen. Reaktivering har rapporterats även senare [1,9,18].

Kan jag vänta med behandling tills HBV-DNA blir påvisbart?

Hos anti-HBc-positiva med låg eller måttlig risk är det ett godkänt alternativ om övervakningen är säker och snabb. Vid hög risk och hos HBsAg-positiva är profylax bättre: i en randomiserad studie fick 56 procent reaktivering med behandling först vid ALAT-stegring, mot 11,5 procent med profylax [24].

Källor

1. Terrault NA m.fl. Update on prevention, diagnosis, and treatment of chronic hepatitis B: AASLD 2018 hepatitis B guidance. Hepatology 2018. PMID: 29405329
2. Lau G m.fl. APASL clinical practice guideline on hepatitis B reactivation related to the use of immunosuppressive therapy. Hepatol Int 2021. PMID: 34427860
3. Paul S m.fl. Hepatitis B Virus Reactivation and Prophylaxis During Solid Tumor Chemotherapy: A Systematic Review and Meta-analysis. Ann Intern Med 2016. PMID: 26595058
4. Ali FS m.fl. AGA Clinical Practice Guideline on the Prevention and Treatment of Hepatitis B Virus Reactivation in At-Risk Individuals. Gastroenterology 2025. PMID: 39863345
5. Hwang JP m.fl. Hepatitis B Virus Screening and Management for Patients With Cancer Prior to Therapy: ASCO Provisional Clinical Opinion Update. J Clin Oncol 2020. PMID: 32716741
6. European Association for the Study of the Liver. EASL Clinical Practice Guidelines on the management of hepatitis B virus infection. J Hepatol 2025. PMID: 40348683
7. Papatheodoridis GV m.fl. Hepatitis B virus reactivation associated with new classes of immunosuppressants and immunomodulators: A systematic review, meta-analysis, and expert opinion. J Hepatol 2022. PMID: 35850281
8. Huang H m.fl. Entecavir vs lamivudine for prevention of hepatitis B virus reactivation among patients with untreated diffuse large B-cell lymphoma receiving R-CHOP chemotherapy: a randomized clinical trial. JAMA 2014. PMID: 25514302
9. Elharabi Z, Saba J, Akin H. Navigating the Latest Hepatitis B Virus Reactivation Guidelines. Diseases 2025. PMID: 41294895
10. Seto WK m.fl. Hepatitis B reactivation in patients with previous hepatitis B virus exposure undergoing rituximab-containing chemotherapy for lymphoma: a prospective study. J Clin Oncol 2014. PMID: 25287829
11. Celsa C m.fl. What is the benefit of prophylaxis to prevent HBV reactivation in HBsAg-negative anti-HBc-positive patients? Meta-analysis and decision curve analysis. Liver Int 2024. PMID: 39206573
12. Huang YH m.fl. Randomized controlled trial of entecavir prophylaxis for rituximab-associated hepatitis B virus reactivation in patients with lymphoma and resolved hepatitis B. J Clin Oncol 2013. PMID: 23775967
13. Reddy KR m.fl. American Gastroenterological Association Institute guideline on the prevention and treatment of hepatitis B virus reactivation during immunosuppressive drug therapy. Gastroenterology 2015. PMID: 25447850
14. Hong X m.fl. Risk of hepatitis B reactivation in HBsAg-/HBcAb+ patients after biologic or JAK inhibitor therapy for rheumatoid arthritis: A meta-analysis. Immun Inflamm Dis 2023. PMID: 36840482
15. Androutsakos T m.fl. Hepatitis B reactivation in PsA patients: an SLR and meta-analysis for IL-17, IL-23 and JAK inhibitors. Rheumatology (Oxford) 2025. PMID: 39153010
16. Mozessohn L m.fl. Hepatitis B reactivation in HBsAg-negative/HBcAb-positive patients receiving rituximab for lymphoma: a meta-analysis. J Viral Hepat 2015. PMID: 25765930
17. Kusumoto S m.fl. Risk of HBV reactivation in patients with B-cell lymphomas receiving obinutuzumab or rituximab immunochemotherapy. Blood 2019. PMID: 30341058
18. Evens AM m.fl. Rituximab-associated hepatitis B virus (HBV) reactivation in lymphoproliferative diseases: meta-analysis and examination of FDA safety reports. Ann Oncol 2011. PMID: 21115603
19. Chen MH m.fl. Hepatitis B Virus Reactivation in Rheumatoid Arthritis Patients Undergoing Biologics Treatment. J Infect Dis 2017. PMID: 28011918
20. Zhong Z m.fl. Average corticosteroid dose and risk for HBV reactivation and hepatitis flare in patients with resolved hepatitis B infection. Ann Rheum Dis 2022. PMID: 34933869
21. Paul S m.fl. Role of surface antibody in hepatitis B reactivation in patients with resolved infection and hematologic malignancy: A meta-analysis. Hepatology 2017. PMID: 28128861
22. Poola S m.fl. Meta-Analysis: High anti-HBs Titers are Associated with Significantly Reduced Risk of Hepatitis B Virus Reactivation During Rituximab Treatment. Aliment Pharmacol Ther 2026. PMID: 41390946
23. Poola S m.fl. Size Matters! Anti-HBs Titer and HBV Reactivation During Anti-TNF Therapy. Dig Dis Sci 2023. PMID: 37891440
24. Hsu C m.fl. A revisit of prophylactic lamivudine for chemotherapy-associated hepatitis B reactivation in non-Hodgkin's lymphoma: a randomized trial. Hepatology 2008. PMID: 18302293
25. Buti M m.fl. Randomized prospective study evaluating tenofovir disoproxil fumarate prophylaxis against hepatitis B virus reactivation in anti-HBc-positive patients with rituximab-based regimens to treat hematologic malignancies: The Preblin study. PLoS One 2017. PMID: 28898281
26. Baraclude (entekavir) filmdragerade tabletter, produktresumé. FASS (Läkemedelsverket). https://fass.se/health/product/20041007000017/fass-text (hämtad 2026-11-09)
27. Vemlidy (tenofoviralafenamid) filmdragerade tabletter, produktresumé. FASS (Läkemedelsverket). https://fass.se/health/product/20160130000166/fass-text (hämtad 2026-11-09)
28. Koutsianas C, Thomas K, Vassilopoulos D. Reactivation of hepatitis B virus infection in rheumatic diseases: risk and management considerations. Ther Adv Musculoskelet Dis 2020. PMID: 32206094
29. Lee JM m.fl. Clinical Course of Hepatitis B Viral Infection in Patients Undergoing Anti-Tumor Necrosis Factor α Therapy for Inflammatory Bowel Disease. Gut Liver 2022. PMID: 34593670
30. Xia Z m.fl. Hepatitis B reactivation in cancer patients receiving immune checkpoint inhibitors: a systematic review and meta-analysis. Infect Dis Poverty 2023. PMID: 37736699
31. Bersoff-Matcha SJ m.fl. Hepatitis B Virus Reactivation Associated With Direct-Acting Antiviral Therapy for Chronic Hepatitis C Virus: A Review of Cases Reported to the U.S. Food and Drug Administration Adverse Event Reporting System. Ann Intern Med 2017. PMID: 28437794
32. Smittskyddslag (2004:168), bilaga 1 (allmänfarliga sjukdomar: hepatit A-E). Riksdagen. https://www.riksdagen.se/sv/dokument-och-lagar/dokument/svensk-forfattningssamling/smittskyddslag-2004168_sfs-2004-168/ (hämtad 2026-11-09)
33. Viread (tenofovirdisoproxil) 245 mg filmdragerade tabletter, produktresumé. European Medicines Agency. https://www.ema.europa.eu/sv/documents/product-information/viread-epar-product-information_sv.pdf (hämtad 2026-11-09)