Hepatit, autoimmun

Sammanfattning

Autoimmun hepatit är en immunmedierad inflammatorisk leversjukdom som kan förekomma i alla åldrar. Sjukdomen varierar från asymtomatisk transaminasstegring till akut leversvikt. Diagnosen bygger på en samlad bedömning av leverprover, IgG, autoantikroppar, leverhistologi och uteslutning av andra orsaker. Normala IgG nivåer eller negativa autoantikroppar utesluter inte diagnosen, särskilt inte vid akut sjukdom. Leverbiopsi bör normalt utföras före immunhämmande behandling [1].

De flesta patienter ska behandlas. Förstahandsbehandling hos vuxna är vanligen prednisolon omkring 0,5 mg/kg dagligen, vanligen högst 40 mg, kombinerat med azatioprin, initialt omkring 1 mg/kg dagligen. Budesonid 9 mg dagligen kan övervägas hos utvalda vuxna utan cirros, men får inte användas vid cirros eller uttalad portal hypertension. Behandlingsmålet är normalisering av både aminotransferaser och IgG inom 6 månader. Otillräckligt svar kräver kontroll av diagnos, följsamhet och läkemedelsdosering samt specialistbedömning [1].

Akut svår autoimmun hepatit, definierad av ikterus och INR över 1,5 utan encefalopati, ska handläggas i nära samråd med transplantationscentrum. Encefalopati innebär akut leversvikt och kräver omedelbar transplantationsbedömning. Långvarig uppföljning behövs eftersom återfall är vanliga efter utsättning och cirros medför risk för portal hypertension och hepatocellulär cancer [1].

Bakgrund och epidemiologi

Autoimmun hepatit är en kronisk, vanligen fortskridande hepatit utan säkerställd enskild orsak. Den årliga globala incidensen har uppskattats till omkring 1,4 per 100 000 invånare och prevalensen till omkring 17 per 100 000. Europeiska populationsstudier har rapporterat högre prevalens, omkring 19 till 34 per 100 000. Kvinnor utgör ungefär 70 till 90 procent av vuxna patienter, men sjukdomen förekommer hos båda könen och i alla åldrar [1,2].

Förekomsten tycks öka. Detta kan avspegla både förbättrad diagnostik och en verklig ökning. Sjukdomen förekommer över hela världen, men epidemiologi, klinisk svårighetsgrad och genetiska associationer varierar mellan befolkningsgrupper [2].

Andra autoimmuna sjukdomar förekommer ofta samtidigt, framför allt:

• autoimmun tyreoideasjukdom
• celiaki
• typ 1 diabetes
• reumatoid artrit
• inflammatorisk tarmsjukdom
• Sjögrens syndrom
• systemisk lupus erythematosus

Förstagradssläktingar har förhöjd relativ risk, men den absoluta risken är låg. Rutinmässig familjescreening rekommenderas därför inte [1].

Klassifikation

Traditionellt indelas sjukdomen serologiskt:

• Typ 1: ANA och eller SMA positiva. Detta är den vanligaste formen hos vuxna.
• Typ 2: anti-LKM1, ibland tillsammans med anti-LC1. Denna form förekommer framför allt hos barn och unga och kan ha ett aggressivt förlopp.

Indelningen har begränsad betydelse för behandlingen. Båda formerna behandlas i princip på samma sätt.

Patofysiologi

Sjukdomen anses uppkomma genom förlust av immunologisk tolerans mot hepatocytära antigen hos en genetiskt predisponerad person. HLA varianter, framför allt HLA DRB103:01 och DRB104:01 i europeiska befolkningar, är associerade med typ 1 sjukdom. En utlösande faktor kan vara infektion, läkemedelsexponering eller annan miljöpåverkan, men någon specifik utlösare kan sällan identifieras [1].

Aktiverade T lymfocyter, makrofager, plasmaceller och autoantikroppsproducerande B celler medverkar till periportal inflammation och hepatocytskada. Bristande regulatorisk T cellsfunktion och frisättning av proinflammatoriska cytokiner bidrar till fortsatt inflammation, fibros och slutligen cirros [2].

Autoantikropparna är främst diagnostiska markörer. Det är inte klarlagt att de i sig orsakar leverskadan, och antikroppstitrar används normalt inte för att följa behandlingssvaret.

Klinisk bild

Vanliga presentationer

Autoimmun hepatit har ett brett kliniskt spektrum. Patienten kan vara helt asymtomatisk eller ha ospecifika symtom under månader eller år. Vanliga symtom är:

• trötthet
• sjukdomskänsla
• nedsatt aptit
• illamående
• obehag eller smärta under höger arcus
• klåda, särskilt vid samtidig kolestatisk sjukdom
• ledvärk
• ikterus
• amenorré hos yngre kvinnor

Omkring en fjärdedel till en tredjedel kan vara asymtomatiska när avvikande leverprover upptäcks. Avsaknad av symtom innebär inte att den histologiska inflammationen är lindrig [3].

Akut presentation

Sjukdomen kan debutera som akut hepatit med kraftigt förhöjda aminotransferaser, ikterus och koagulopati. Vid akut svår sjukdom kan ANA, SMA och IgG vara normala eller endast lätt avvikande. Diagnosen får därför inte avfärdas enbart på grund av negativ serologi [3].

Följande tillstånd kräver akut specialistbedömning:

• Akut svår autoimmun hepatit: ikterus och INR över 1,5 utan hepatisk encefalopati.
• Autoimmun hepatit med akut leversvikt: koagulopati och hepatisk encefalopati hos en patient utan tidigare känd dekompenserad kronisk leversjukdom.
• Akut försämring vid cirros: nytillkommen ascites, encefalopati, varixblödning, infektion eller snabbt försämrad syntesfunktion.

Kronisk och avancerad sjukdom

En betydande andel har avancerad fibros eller cirros redan vid diagnosen. Tecken kan vara splenomegali, trombocytopeni, ascites, perifera ödem, esofagusvaricer eller hepatisk encefalopati. Normala eller måttligt förhöjda aminotransferaser utesluter inte avancerad fibros.

Utredning och diagnostik

Diagnosen är klinisk och sannolikhetsbaserad. Ingen enskild laboratorieanalys eller histologisk förändring är patognomon.

När diagnosen ska misstänkas

Autoimmun hepatit bör övervägas vid:

• hepatocellulärt leverprovsmönster utan klar orsak
• akut hepatit efter negativ initial virusdiagnostik
• förhöjt IgG i kombination med förhöjda aminotransferaser
• ANA, SMA, anti-LKM1 eller anti-SLA i kombination med leverpåverkan
• kryptogen cirros
• annan autoimmun sjukdom och nytillkomna avvikande leverprover
• misstänkt läkemedelsutlöst hepatit med autoimmuna drag

Inledande laboratorieutredning

Följande prover bör vanligen tas:

• ALAT, ASAT, ALP, GT och bilirubin
• albumin och PK(INR)
• blodstatus inklusive trombocyter
• kreatinin och elektrolyter
• total-IgG
• ANA och SMA
• anti-LKM1
• AMA för att identifiera möjlig primär biliär kolangit
• anti-SLA och anti-LC1 om standardantikropparna är negativa men misstanken kvarstår

ANA och SMA är inte sjukdomsspecifika och kan förekomma vid andra leversjukdomar och hos friska. Anti-SLA har högre specificitet men begränsad sensitivitet. Omkring 10 procent av patienterna kan vara seronegativa vid den första bedömningen [2,3].

IgG är ofta förhöjt, ibland tydligt, men kan vara normalt vid akut presentation och hos en mindre andel med kronisk sjukdom.

Uteslut andra orsaker

Alla patienter bör genomgå en strukturerad utredning för alternativa eller samtidiga leversjukdomar:

• HBsAg och anti-HBc
• anti-HCV, kompletterat med HCV RNA när akut infektion är möjlig
• hepatit A och E vid akut eller ikterisk presentation
• EBV och CMV vid lämplig klinisk bild
• HIV
• transferrinmättnad och ferritin
• alfa-1-antitrypsin
• ceruloplasmin samt vid behov urinutsöndring av koppar och ögonundersökning, särskilt hos barn och yngre vuxna
• noggrann genomgång av alkohol, läkemedel, naturläkemedel, kosttillskott och droger
• metabol riskbedömning med avseende på metabol dysfunktionassocierad steatotisk leversjukdom

Ultraljud av lever och gallvägar bör göras hos alla. Vid uttalad kolestas, ikterus, klåda, inflammatorisk tarmsjukdom eller misstanke om gallgångssjukdom bör magnetisk resonanskolangiopankreatografi övervägas [1].

Leverbiopsi

Leverbiopsi bör som huvudregel utföras före behandling, om blödningsrisken och det kliniska tillståndet tillåter. Biopsin används för att:

• stödja diagnosen
• bedöma inflammationsgrad och fibros
• identifiera cirros
• upptäcka steatohepatit eller läkemedelsskada
• bedöma möjlig primär biliär kolangit eller primär skleroserande kolangit
• utesluta andra diagnoser

Typiska fynd är interfacehepatit med lymfocytärt eller lymfoplasmacytärt infiltrat, lobulär hepatit, plasmaceller, hepatocytrosetter och emperipoles. Plasmaceller kan saknas och histologin måste alltid tolkas tillsammans med klinik, biokemi och serologi [1,3].

Vid koagulopati eller ascites kan transjugulär biopsi vara säkrare än perkutan biopsi. Vid akut leversvikt får biopsi inte fördröja transplantationsbedömning.

Förenklade diagnostiska kriterier

International Autoimmune Hepatitis Groups förenklade poängsystem kan användas som stöd när diagnosen är osäker. Det ersätter inte klinisk bedömning eller leverbiopsi [1,3].

Högst 2 poäng får räknas för autoantikroppar. Totalt minst 6 poäng talar för sannolik och minst 7 poäng för säker autoimmun hepatit. Sensitiviteten är lägre vid akut sjukdom, seronegativ sjukdom och överlappningssyndrom. Vid kvarstående misstanke kan det mer omfattande reviderade poängsystemet användas i samråd med hepatolog.

Bedöm svårighetsgrad

Vid diagnos ska följande särskilt dokumenteras:

• bilirubin, albumin och INR
• trombocytantal
• förekomst av ascites eller encefalopati
• tecken till portal hypertension
• fibrosstadium
• njurfunktion
• eventuell samtidig infektion
• MELD poäng vid avancerad eller akut svår sjukdom

Transient elastografi kan bidra till fibrosbedömningen, men aktiv inflammation kan ge falskt förhöjd leverstyvhet. Undersökningen är därför mest tillförlitlig efter att inflammationen har minskat.

Differentialdiagnoser

Läkemedelsutlöst autoimmunliknande hepatit

Nitrofurantoin, minocyklin, hydralazin, metyldopa, statiner och TNF hämmare hör till de läkemedel som har associerats med autoimmunliknande hepatit. Immunterapi mot cancer och andra moderna onkologiska behandlingar kan också orsaka immunmedierad hepatit.

Tillståndet kan inte alltid skiljas från idiopatisk autoimmun hepatit vid debuten. Båda kan ge förhöjt IgG, positiva autoantikroppar och interfacehepatit. Följande talar mer för läkemedelsutlöst sjukdom:

• tydligt tidsmässigt samband
• feber, hudutslag eller eosinofili
• förbättring efter utsättning
• avsaknad av avancerad fibros
• uteblivet återfall efter avslutad kortisonbehandling

Misstänkt läkemedel ska sättas ut. Om leverproverna inte förbättras, eller om ikterus eller syntespåverkan föreligger, bör leverbiopsi och kortikosteroidbehandling övervägas. Avancerad fibros eller återfall efter behandlingsutsättning talar för idiopatisk autoimmun hepatit som kan ha blottlagts av läkemedlet [4].

Överlappningssyndrom

Autoimmun hepatit kan förekomma tillsammans med drag av primär biliär kolangit eller primär skleroserande kolangit. Överlappning bör misstänkas vid:

• oproportionerligt högt ALP eller GT
• AMA positivitet
• klåda
• gallgångsskada i biopsi
• inflammatorisk tarmsjukdom
• avvikande kolangiografi
• otillräckligt svar på adekvat immunhämning

Diagnosen ska baseras på klinik, kolangiografi och leverbiopsi. Det förenklade poängsystemet för autoimmun hepatit är inte validerat för detta ändamål [1].

Behandling

Behandlingen bör initieras och följas i samråd med gastroenterolog eller hepatolog. Målen är att normalisera aminotransferaser och IgG, förhindra fibrosutveckling, minimera läkemedelsbiverkningar och bevara livskvalitet.

Indikation

Immunhämmande behandling rekommenderas för de flesta patienter med aktiv sjukdom, även om symtom saknas. Exspektans kan undantagsvis övervägas vid mycket lindrig sjukdom, exempelvis ALAT under 50 E/L, ringa histologisk inflammation och fibrosstadium under 2. Ett sådant beslut kräver regelbunden biokemisk och klinisk uppföljning [1].

Förberedelser före behandling

Före immunhämning bör man:

• kontrollera blodstatus, leverstatus, albumin, INR, kreatinin och glukos
• mäta TPMT aktivitet eller analysera relevant genotyp om detta finns tillgängligt
• värdera hepatit B markörer och risk för reaktivering
• efterfråga graviditet eller graviditetsönskemål
• bedöma osteoporosrisk och överväga bentäthetsmätning
• uppdatera vaccinationer, helst före mer omfattande immunhämning
• behandla eller utesluta allvarlig infektion

Vaccination mot hepatit A och B bör ges till icke immuna patienter. Vaccinationsbehov mot influensa, pneumokocker, covid-19, bältros och humant papillomvirus bedöms individuellt. Levande vaccin ska undvikas under betydande immunhämning.

Förstahandsbehandling hos vuxna

Prednisolon och azatioprin är standardkombinationen. Kortikosteroiden trappas vanligen ned under 1 till 3 månader till 5 till 10 mg dagligen, styrt av aminotransferaser, IgG och kliniskt förlopp. Azatioprin kan successivt ökas mot 1 till 2 mg/kg dagligen om blodstatus och leverprover tillåter [1].

Azatioprin bör minskas eller sättas ut vid betydande benmärgshämning. Läkemedlet ska vanligen avslutas vid pankreatit eller annan allvarlig överkänslighetsreaktion. Homozygot TPMT brist innebär stor risk för svår myelotoxicitet och är kontraindikation mot normal azatioprindos.

Budesonid har omfattande första passage metabolism i levern och kan ge färre kosmetiska steroidbiverkningar. Det får inte användas vid cirros, portal hypertension eller akut svår sjukdom eftersom systemexponeringen då kan bli hög och effekten otillräcklig [1,2].

Kortikosteroid i monoterapi kan vara lämpligt vid akut svår sjukdom, dekompenserad cirros, osäker diagnos, pågående malignitet eller planerad kort behandling.

Akut svår autoimmun hepatit

Patienten ska vårdas på sjukhus och diskuteras tidigt med transplantationscentrum.

Om INR är över 1,5 men under 2,5, encefalopati saknas och sepsis har uteslutits kan prednisolon 40 mg dagligen prövas. Kliniskt tillstånd, INR, bilirubin, aminotransferaser, kreatinin och glukos ska följas tätt. Om förbättring uteblir ska behandlingen inte fördröja transplantation. Ungefär en tredjedel av patienter med akut svår sjukdom kan behöva tidig levertransplantation trots kortikosteroider [1].

Encefalopati innebär akut leversvikt. Patienten ska omedelbart överföras eller remitteras till transplantationscentrum. Effekten av kortikosteroider är osäker vid avancerad akut leversvikt, samtidigt som behandlingen kan öka infektionsrisken.

Behandlingsmål och otillräckligt svar

Komplett biokemiskt svar innebär normalisering av både ALAT eller ASAT och IgG. Detta bör uppnås senast inom 6 månader.

Otillräckligt svar definieras praktiskt som:

• mindre än 50 procents minskning av aminotransferaser efter 1 månad
• kvarstående förhöjda aminotransferaser eller IgG efter 6 månader

Vid otillräckligt svar ska följande bedömas innan behandlingen byts:

1. Är diagnosen korrekt?
2. Tar patienten läkemedlen enligt ordination?
3. Är doserna tillräckliga?
4. Finns samtidig steatohepatit, alkoholöverkonsumtion, virusinfektion eller gallgångssjukdom?
5. Har patienten läkemedelstoxicitet?
6. Finns avancerad fibros eller dekompensation?

Mätning av tiopurinmetaboliter kan vara användbar vid misstänkt bristande följsamhet, leukopeni eller otillräckligt svar, men behövs inte rutinmässigt [1].

Andrahandsbehandling

Mykofenolatmofetil är ett vanligt alternativ vid intolerans mot azatioprin. En vanlig vuxendos är 500 mg två gånger dagligen, med ökning till 1 000 mg två gånger dagligen efter tolerans och kliniskt behov. Behandlingen ska skötas av specialist.

Mykofenolat är teratogent och får inte användas under graviditet. Säker antikonception krävs, och läkemedlet måste sättas ut i god tid före planerad graviditet enligt aktuell produktinformation.

Takrolimus kan övervägas vid otillräckligt svar trots optimerad standardbehandling. Doseringen styrs av dalkoncentration, njurfunktion, blodtryck och biverkningar. Underlaget för både mykofenolat och takrolimus består främst av små och heterogena observationsstudier. En metaanalys fann biokemisk remission hos omkring 60 procent med mykofenolat och 69 procent med takrolimus, men evidensens kvalitet bedömdes som mycket låg [5].

Ciklosporin, merkaptopurin, rituximab och andra behandlingar kan användas i särskilda fall, men kräver erfarenhet från specialistcentrum.

Underhållsbehandling och utsättning

När komplett biokemiskt svar har uppnåtts och bekräftats kan prednisolon trappas ut långsamt, vanligen över omkring 3 månader. Målet är om möjligt underhåll med enbart azatioprin eller annat steroidsparande läkemedel.

Utsättning av all immunhämning kan övervägas hos utvalda vuxna efter stabil normalisering av aminotransferaser och IgG under minst 3 till 4 år. Leverbiopsi före utsättning behöver inte göras rutinmässigt men kan vara värdefull vid osäkerhet. Patienten måste informeras om den betydande återfallsrisken och ha tillgång till tät provtagning [1].

Återfall behandlas vanligen genom att prednisolon återinsätts och det steroidsparande läkemedlet återupptas eller optimeras. Efter återfall finns starkare skäl för långvarig, ibland livslång, underhållsbehandling.

Biverkningsprofylax

Långvariga kortikosteroider kan orsaka osteoporos, diabetes, hypertoni, viktuppgång, katarakt, hudförändringar och psykiska symtom. Förebyggande åtgärder omfattar:

• adekvat kalciumintag
• vitamin D vid brist eller risk för brist
• fysisk aktivitet med belastning
• rökstopp
• bentäthetsmätning vid relevant risk
• bisfosfonat vid hög frakturrisk
• regelbunden kontroll av blodtryck och glukos

Långvarig immunhämning ökar risken för infektioner och vissa maligniteter. Patienten bör följa nationellt screeningprogram för livmoderhalscancer och vara observant på nytillkomna hudförändringar.

Graviditet och amning

Graviditet bör om möjligt planeras när sjukdomen varit i stabil biokemisk remission. Prednisolon och azatioprin kan vanligen fortsätta under graviditet, eftersom ett sjukdomsskov innebär större risk för mor och foster än fortsatt standardbehandling. Mykofenolat är kontraindicerat [1].

Sjukdomsaktiviteten minskar ofta under graviditeten men återfall är vanligare efter förlossningen. I en metaanalys var risken för biokemiskt skov lägre under graviditeten än efter förlossningen. Prematur förlossning var vanligare än i bakgrundsbefolkningen, särskilt vid portal hypertension eller om remission inte hade uppnåtts före befruktningen [6].

Leverprover och IgG bör därför följas under graviditeten och tätare under de första 3 månaderna efter förlossningen. Prednisolon och azatioprin är i allmänhet förenliga med amning.

Barn och ungdomar

Barn ska handläggas tillsammans med barnhepatolog. Prednisolondosen är ofta högre räknat per kilogram än hos vuxna, upp till 2 mg/kg dagligen med högst 40 mg per dag, och azatioprin används ofta i dosen 2 till 2,5 mg/kg dagligen [1].

Barn har oftare typ 2 sjukdom och överlappning med skleroserande kolangit. Magnetisk resonanskolangiopankreatografi bör därför övervägas frikostigt, särskilt vid kolestas eller inflammatorisk tarmsjukdom. Behandlingsutsättning ska göras restriktivt och efter diskussion med specialistcentrum.

Levertransplantation

Indikationer är i princip desamma som vid andra leversjukdomar:

• akut leversvikt
• dekompenserad cirros
• fortskridande syntessvikt
• terapiresistent sjukdom
• hepatocellulär cancer inom transplantationskriterier

Autoimmun hepatit kan återkomma efter transplantation. Diagnosen baseras på leverprover, IgG, autoantikroppar och transplantatbiopsi, och behandlas genom optimerad immunhämning.

Uppföljning och prognos

Provtagning

Under induktionsbehandling följs leverstatus, bilirubin, albumin, INR och blodstatus tätt, vanligen varje eller varannan vecka initialt. Efter stabilisering kan intervallet förlängas till varje månad och därefter till var tredje eller sjätte månad.

Vid azatioprinbehandling behövs särskilt tät kontroll av blodstatus under de första behandlingsveckorna och efter dosökning. IgG bör följas tillsammans med aminotransferaser eftersom normalisering av båda utgör behandlingsmålet.

Även efter avslutad behandling krävs långvarig uppföljning. Återfall upptäcks vanligen genom stigande ALAT eller ASAT, ibland tillsammans med stigande IgG. Leverbiopsi behövs normalt inte för att bekräfta ett typiskt återfall [1].

Fibros och cirros

Icke invasiv fibrosbedömning, exempelvis transient elastografi, kan övervägas ungefär vartannat till vart tredje år. Resultaten ska tolkas med hänsyn till aktuell inflammationsgrad.

Patienter med cirros ska följas enligt etablerade principer för cirros, inklusive bedömning av:

• esofagusvaricer och portal hypertension
• ascites
• njurfunktion
• hepatisk encefalopati
• nutrition och sarkopeni
• transplantationsbehov

Övervakning av hepatocellulär cancer

Patienter med autoimmun hepatit och cirros bör genomgå ultraljud av levern var sjätte månad. I en systematisk översikt var incidensen av hepatocellulär cancer omkring 10 per 1 000 patientår hos patienter med cirros. Nästan alla som utvecklade cancer hade cirros vid eller före cancerdiagnosen [7].

Rutinmässig cancerövervakning rekommenderas inte vid autoimmun hepatit utan cirros, om inte andra riskfaktorer föreligger.

Prognos

Med tidig diagnos, komplett biokemiskt svar och bibehållen remission kan många patienter få en förväntad livslängd nära den i bakgrundsbefolkningen. Sämre prognos är associerad med:

• cirros vid diagnosen
• akut leversvikt
• kvarstående förhöjda aminotransferaser eller IgG
• återkommande skov
• fördröjd diagnos
• bristande följsamhet
• samtidig metabol eller alkoholrelaterad leverskada
• dekompenserad leversjukdom

Trötthet och nedsatt livskvalitet kan kvarstå trots biokemisk remission. Uppföljningen bör därför även omfatta läkemedelsbiverkningar, psykisk hälsa, fysisk aktivitet, sömn och social funktion.

Källor

1. Gleeson D, Bornand R, Brownlee A m.fl. British Society of Gastroenterology guidelines for diagnosis and management of autoimmune hepatitis. Gut 2025. PMID: 40169244
2. Reau NS, Lammert CS, Weinberg EM. Autoimmune hepatitis: Current and future therapies. Hepatology Communications 2024. PMID: 38836863
3. Czaja AJ. Diagnosis and Management of Autoimmune Hepatitis: Current Status and Future Directions. Gut and Liver 2016. PMID: 26934884
4. Tan CK, Ho D, Wang LM m.fl. Drug-induced autoimmune hepatitis: A minireview. World Journal of Gastroenterology 2022. PMID: 35979160
5. Abdollahi M, Ekrami NK, Ghojazadeh M m.fl. Tacrolimus and mycophenolate mofetil as second-line treatment in autoimmune hepatitis: Is the evidence of sufficient quality to develop recommendations? World Journal of Gastroenterology 2020. PMID: 33132643
6. Si T, Huang Z, Hegarty R m.fl. Systematic review with meta-analysis: outcomes of pregnancy in patients with autoimmune hepatitis. Alimentary Pharmacology & Therapeutics 2022. PMID: 35393675
7. Tansel A, Katz LH, El-Serag HB m.fl. Incidence and Determinants of Hepatocellular Carcinoma in Autoimmune Hepatitis: A Systematic Review and Meta-analysis. Clinical Gastroenterology and Hepatology 2017. PMID: 28215616