Kolinerg farmakologi

Kolinerg farmakologi omfattar läkemedel som förstärker eller hämmar acetylkolins effekter vid muskarina och nikotina receptorer samt medel som påverkar transmittorns syntes, vesikulära lagring, frisättning och nedbrytning. Preparaten används bland annat inom anestesi, neurologi, oftalmologi, lungmedicin, urologi och toxikologi. Eftersom acetylkolin verkar i både autonoma nervsystemet, motorändplattan och centrala nervsystemet kan terapeutisk påverkan samtidigt ge omfattande och ibland livshotande biverkningar.

Översikt och farmakologisk indelning

Acetylkolin är transmittor i samtliga autonoma preganglionära neuron, i parasympatiska postganglionära neuron, i sympatiska sudomotoriska fibrer och vid den neuromuskulära synapsen. I CNS deltar kolinerga neuron bland annat i uppmärksamhet, minnesfunktion, arousal och motorisk reglering. Kolinerg farmakologi omfattar därför fler angreppspunkter än enbart receptoragonism och receptorblockad.

Läkemedlen kan indelas efter var i transmissionen de verkar:

Indirekt kolinerg stimulering genom acetylkolinesterashämning skiljer sig principiellt från direkt receptoragonism. Den indirekta effekten kräver fungerande kolinerga nervterminaler och ökar signaleringen vid både muskarina och nikotina synapser. En direkt agonist kan däremot aktivera receptorn även när den presynaptiska nervfunktionen är nedsatt.

Farmakologisk selektivitet är ofta relativ snarare än absolut. Atropin blockerar exempelvis samtliga muskarina receptorsubtyper i kliniskt relevanta koncentrationer, medan organselektivitet huvudsakligen uppnås genom lokal administrering, distributionsskillnader och vävnadens receptoruttryck. På motsvarande sätt påverkar höga nikotindoser flera neuronala receptorkombinationer och kan övergå från stimulering till desensitisering och funktionell blockad.

Kolinerg neurotransmission: syntes, frisättning och nedbrytning

Kolin tas upp i den presynaptiska nervterminalen via den natriumberoende hög-affinitetstransportören CHT1. Detta upptag är normalt det hastighetsbegränsande steget i acetylkolinsyntesen. I cytoplasman överför kolinacetyltransferas, ChAT, en acetylgrupp från acetylkoenzym A till kolin, varvid acetylkolin bildas. Acetylkoenzym A härrör i huvudsak från mitokondriell metabolism.

Det nybildade acetylkolinet transporteras in i synaptiska vesiklar av vesikulär acetylkolintransportör, VAChT. Transporten drivs av den protongradient som vesikulärt H⁺-ATPase upprätthåller. En aktionspotential öppnar spänningskänsliga kalciumkanaler i nervterminalen; intracellulärt Ca²⁺ aktiverar vesikeldockning och SNARE-medierad fusion med presynaptiskt membran. Acetylkolin frisätts därefter kvantalt till synapsklyftan.

Acetylkolinesteras, AChE, hydrolyserar acetylkolin till kolin och acetat med mycket hög katalytisk hastighet. Enzymet är koncentrerat nära kolinerga synapser, bland annat i motorändplattans basallamina. Kolinet återtas och återanvänds. Den snabba hydrolysen gör acetylkolins fysiologiska effekt kortvarig och förklarar varför exogent acetylkolin har mycket kort effektduration.

Butyrylkolinesteras, även kallat plasma- eller pseudokolinesteras, syntetiseras huvudsakligen i levern och finns i plasma samt flera vävnader. Enzymet har bredare substratspecificitet än AChE och hydrolyserar bland annat succinylkolin och mivakurium. Minskad enzymaktivitet kan ses vid genetiska BCHE-varianter, leversjukdom, graviditet, malnutrition och efter exponering för kolinesterashämmare.

Atypiska BCHE-varianter kan ge kraftigt förlängd apné och paralys efter en i övrigt normal dos succinylkolin eller mivakurium. Diagnostiken kan omfatta mätning av butyrylkolinesterasaktivitet och dibukaintal; ett lågt dibukaintal talar för en enzymvariant som hämmas dåligt av dibukain. Behandlingen är fortsatt sedering och mekanisk ventilation tills neuromuskulär funktion återkommer. Ytterligare doser av neuromuskulärt blockerande läkemedel ska undvikas, och fyndet bör dokumenteras inför framtida anestesier.

Normalfysiologisk organisation av kolinerga system

I det autonoma nervsystemet frisätter både sympatiska och parasympatiska preganglionära neuron acetylkolin till Nn-receptorer i autonoma ganglier. Binjuremärgens kromaffina celler fungerar som modifierade postganglionära neuron och aktiveras också via Nn-receptorer, vilket leder till frisättning av främst adrenalin och noradrenalin.

Parasympatiska postganglionära fibrer frisätter acetylkolin till muskarina receptorer i målorganen. Detta bidrar till låg vilopuls, ackommodation för närseende, mios, saliv- och tårsekretion, bronkialsekretion, gastrointestinal motilitet, detrusorkontraktion och relaxation av funktionella sfinktrar. De flesta sympatiska postganglionära neuron är adrenerga, men fibrerna till ekkrina svettkörtlar är kolinerga och aktiverar framför allt M3-receptorer.

Vid motorändplattan ger acetylkolin en snabb endplate-potential genom Nm-receptorer. Om tröskeln nås aktiveras spänningsstyrda natriumkanaler, muskelaktionspotentialen fortleds över sarkolemmat och T-tubuli, och Ca²⁺ frisätts från sarkoplasmatiskt retikel. Störd nikotinerg transmission ger därför muskelsvaghet eller paralys utan att i sig orsaka medvetslöshet eller analgesi.

Den autonoma grundtonusen avgör nettoeffekten av receptorblockad. Vagal tonus dominerar ofta i sinusknutan, varför atropin ger takykardi, medan sympatisk vasokonstriktortonus dominerar i de flesta resistanskärl, vilka har begränsad parasympatisk innervation. Äldre har ofta nedsatt baroreflex och kolinerg reserv samt högre känslighet för centrala antikolinerga effekter. Barn kan ha uttalad vagal respons vid luftvägsmanipulation men också större risk för hypertermi när svettningen hämmas.

Muskarina receptorer M1–M5

Muskarina receptorer är G-proteinkopplade receptorer. M1, M3 och M5 kopplas huvudsakligen till Gq/11, som aktiverar fosfolipas C. Fosfatidylinositol-4,5-bisfosfat spjälkas då till inositoltrisfosfat och diacylglycerol. IP₃ ökar frisättningen av Ca²⁺ från endoplasmatiskt retikel, medan diacylglycerol aktiverar proteinkinas C.

M2 och M4 kopplas främst till Gi/o. Detta hämmar adenylatcyklas och minskar intracellulärt cAMP. G-proteinets βγ-subenheter kan dessutom öppna G-proteinreglerade kaliumkanaler och hämma kalciumkanaler. Resultatet blir hyperpolarisering och minskad transmitterfrisättning eller excitabilitet.

I sinusknutan minskar M2-aktivering cAMP och därmed den hyperpolarisationsaktiverade pacemakerströmmen samt Ca²⁺-inflödet. Den diastoliska depolarisationen blir långsammare och hjärtfrekvensen sjunker. I AV-noden förlängs överledningstiden och refraktärperioden, vilket ger negativ dromotropi. Uttalad kolinerg stimulering kan orsaka sinusbradykardi eller AV-block.

M3-aktivering kontraherar bronkial, gastrointestinal och urogenital glatt muskulatur genom ökat intracellulärt Ca²⁺ och aktivering av myosinlättkedjekinas. I körtlar stimuleras saliv, tårar, bronkialsekret och svett. I intakt kärlendotel aktiverar M3-receptorer endotelial NO-syntas; NO diffunderar till kärlets glatta muskulatur, ökar cGMP och ger relaxation. Vid endotelial skada kan acetylkolin i stället nå vaskulära M3-receptorer på glatt muskulatur och orsaka paradoxal vasokonstriktion.

Nikotina receptorer: Nn och Nm

Nikotina acetylkolinreceptorer är pentamera ligandstyrda katjonkanaler. Fem subenheter omger en central jonkanal. När två agonistbindningsställen aktiveras öppnas kanalen för framför allt Na⁺ och K⁺, och i varierande grad Ca²⁺. Inflödet av positiva joner ger en snabb depolarisation, till skillnad från den långsammare G-proteinmedierade muskarina signaleringen.

Neuronala Nn-receptorer utgörs av olika kombinationer av α- och β-subenheter och finns i autonoma ganglier, binjuremärg och CNS. Receptorer med α4β2- eller α7-sammansättning är centralt betydelsefulla och påverkas av nikotin. Gangliestimulering aktiverar både sympatiska och parasympatiska postganglionära neuron; nettoeffekten i ett organ avgörs av vilken autonom tonus som dominerar.

Nm-receptorn i den vuxna motorändplattan innehåller två α1-subenheter samt β1-, δ- och ε-subenheter. Agonistaktivering ger endplate-potential och muskelkontraktion. En ihållande agonisteffekt, såsom efter succinylkolin, förhindrar normal repolarisation och orsakar initiala fascikulationer följda av slapp paralys.

Nikotina receptorer desensitiseras vid kvarstående agonistexponering. Receptorn övergår då till ett agonistbundet men icke-ledande tillstånd. Detta förklarar varför nikotin kan ge initial autonom och central stimulering men vid hög eller långvarig exponering funktionell ganglieblockad. Vid motorändplattan bidrar desensitisering till övergången från fas I- till fas II-blockad efter långvarig succinylkolinexponering.

Direktverkande kolinerga agonister

Direkta agonister skiljer sig avseende receptorprofil och resistens mot kolinesteraser. Acetylkolin aktiverar både muskarina och nikotina receptorer men hydrolyseras på sekunder och saknar därför praktisk systemisk användning. Karbakol är resistent mot kolinesteraser och aktiverar både muskarina och nikotina receptorer. Metakolin och betanekol är framför allt muskarina agonister, medan pilokarpin och cevimelin är alkaloidliknande muskarina agonister.

Metakolin administreras som inhalation i stegvis stigande koncentration vid utredning av bronkiell hyperreaktivitet. Ett signifikant fall i FEV₁ talar för hyperreaktivitet men är inte specifikt för astma. Testet ska utföras med beredskap för bronkospasm och reverseras vid behov med inhalerad β₂-agonist. Uttalad luftvägsobstruktion, instabil kardiovaskulär sjukdom och oförmåga att genomföra reproducerbar spirometri är viktiga begränsningar.

Betanekol kan ges peroralt, ofta i dosområdet 10–50 mg flera gånger dagligen, vid icke-obstruktiv urinretention eller atoni, men användningen är begränsad. Pilokarpin vid xerostomi ges vanligen 5 mg tre till fyra gånger dagligen. Cevimelin används där preparatet är tillgängligt, ofta 30 mg tre gånger dagligen. Doser måste anpassas efter tolerans och lokala produktresuméer.

Typiska biverkningar är svettning, salivation, tårflöde, mios, synackommodationsspasm, buksmärta, diarré, urinträngningar, bradykardi och hypotension. Bronkospasm och ökad bronkialsekretion gör systemiska muskarina agonister olämpliga vid okontrollerad astma eller svår obstruktiv lungsjukdom. Mekanisk gastrointestinal eller urologisk obstruktion är kontraindikation eftersom ökad muskeltonus kan förvärra tryckstegring och smärta.

Kolinerg urtikaria är inte en generell farmakologisk kolinerg överdos, men illustrerar kopplingen mellan sudomotorisk acetylkolinfrisättning, svettning och mastcellsaktivering. Värme, fysisk aktivitet eller metakolin kan hos predisponerade personer provocera små kliande kvaddlar. Detta ska skiljas från den diffusa svettning och flush som ingår i ett systemiskt kolinergt syndrom.

Acetylkolinesterashämmare

Acetylkolinesterashämmare ökar acetylkolinkoncentrationen vid samtliga innerverade kolinerga synapser. Effekten omfattar därför muskarina målorgan, autonoma ganglier och motorändplattor. Kortverkande hämmare binder reversibelt utan kovalent modifiering, karbamater karbamylerar enzymet reversibelt och organofosfater fosforylerar enzymet med potentiellt irreversibel hämning.

Neostigmin och pyridostigmin är kvartära ammoniumföreningar och passerar blod–hjärnbarriären dåligt. Pyridostigmin används vid myasthenia gravis, ofta 30–60 mg peroralt med dosintervall omkring 4–6 timmar, individualiserat efter symtom och biverkningar. Neostigmin används för reversering av icke-depolariserande neuromuskulär blockad och ibland vid uttalad tarm- eller kolonatoni. Eftersom neostigmin samtidigt orsakar bradykardi och sekretion kombineras det vid anestesi med atropin eller glykopyrron.

Fysostigmin är en tertiär amin och når CNS. Det kan i selekterade fall reversera agitation, delirium och perifera symtom vid ren antimuskarin förgiftning. Det ska ges långsamt under EKG-övervakning; bradykardi, kramper och ledningsstörningar kan uppträda. Vid misstänkt tricyklisk antidepressiv förgiftning, breddökade QRS-komplex eller blandintoxikation är fysostigmin olämpligt.

Donepezil används vanligen i dos 5–10 mg en gång dagligen. Rivastigmin ges peroralt eller som depotplåster, och galantamin vanligen i total dygnsdos 8–24 mg. Preparaten kan ge måttlig symtomatisk effekt på kognition eller vardagsfunktion men ändrar inte säkert den neurodegenerativa grundprocessen. Illamående, diarré, viktnedgång, synkope och bradyarytmi är kliniskt viktiga biverkningar, särskilt hos sköra äldre eller vid samtidig behandling med frekvenssänkande läkemedel.

Muskarina antagonister

Muskarina antagonister konkurrerar med acetylkolin vid M-receptorer. De skiljer sig främst genom administrationsväg, halveringstid och förmåga att passera blod–hjärnbarriären. Tertiära aminer som atropin, skopolamin, tropikamid, cyklopentolat, oxybutynin och benztropin kan ge CNS-effekter. Kvartära substanser som glykopyrron, ipratropium och tiotropium har begränsad CNS-penetration.

Atropin häver vagalt medierad bradykardi och AV-nodal hämning men har liten effekt vid infranodal blockering eller transplanterat, denerveterat hjärta. Glykopyrron används när perifer antimuskarin effekt önskas utan central sedering eller delirium. Inhalerat ipratropium är kortare verkande, medan tiotropium dissocierar långsamt från framför allt M1- och M3-receptorer och ger långvarig bronkdilatation.

Tropikamid ger relativt kortvarig mydriasis och cykloplegi och lämpar sig för diagnostisk ögonundersökning. Cyklopentolat har mer uttalad cykloplegisk effekt. Båda kan utlösa akut tryckstegring hos personer med anatomiskt trång kammarvinkel. Systemiskt upptag, särskilt hos barn och äldre, kan ge takykardi, muntorrhet, agitation och konfusion.

Oxybutynin har uttalad antimuskarin effekt men är ofta begränsat av muntorrhet, förstoppning och CNS-biverkningar. Tolterodin och solifenacin har större funktionell blåselektivitet men kan fortfarande orsaka urinretention och kognitiv påverkan. Risken ökar vid prostataobstruktion, förstoppning, samtidig opioidbehandling och hög total antikolinerg läkemedelsbörda.

Dosberoende toxicitet omfattar mydriasis, cykloplegi, torr varm hud, minskad svettning, hypertermi, takykardi, urinretention och ileus. Centralt uppträder rastlöshet, hallucinationer, konfusion, delirium, kramper och i svåra fall koma. Hos äldre kan en terapeutisk dos utlösa delirium, fall eller försämrad kognition utan tydliga perifera antimuskarina tecken.

Nikotina agonister, partiella agonister och gangliepåverkande läkemedel

Nikotin aktiverar neuronala nikotinreceptorer i autonoma ganglier, binjuremärg och CNS. Akut exponering kan öka frisättningen av katekolaminer och ge takykardi, blodtrycksstegring och ökad vakenhet. Samtidigt aktiveras parasympatiska ganglier, vilket kan öka salivation och gastrointestinal aktivitet. Organets dominerande autonoma tonus avgör nettoeffekten.

Vid hög dos eller långvarig exponering desensitiseras receptorerna. Toxicitet kan då övergå från illamående, kräkning, svettning, tremor och hypertension till hypotension, bradyarytmi, muskelsvaghet, kramper och andningssvikt. Nikotinersättningsmedel som plåster, tuggummi, sugtablett och munhålesprej ger långsammare och lägre nikotintoppar än rökning och används för att minska abstinens och röksug.

Vareniklin är en partiell agonist vid främst α4β2-receptorer. Den ger tillräcklig receptoraktivering för att dämpa abstinens men minskar samtidigt nikotinets belönande effekt. Cytisin har en liknande partiell agonistprofil och används i vissa behandlingsprogram. Illamående, sömnstörning och livliga drömmar är vanliga; neuropsykiatriska symtom ska bedömas kliniskt snarare än automatiskt tillskrivas läkemedlet.

Historiska ganglieblockerare som trimetafan och mekamylamin hämmar Nn-medierad överföring i både sympatiska och parasympatiska ganglier. Blockaden ger uttalad ortostatisk hypotension genom förlust av sympatisk kärltonus, men också muntorrhet, cykloplegi, förstoppning, urinretention och sexuell dysfunktion genom parasympatisk blockad. Den bristande organselektiviteten har gjort preparatgruppen obsolet i rutinbehandling.

Neuromuskulärt blockerande läkemedel

Icke-depolariserande muskelrelaxantia är kompetitiva antagonister vid Nm-receptorn. Rokuronium och vekuronium är aminosteroider, medan atrakurium och cisatrakurium är bensylisokinoliner. Läkemedlen orsakar skelettmuskelparalys men saknar hypnotisk, analgetisk och amnestisk effekt. Adekvata doser anestetika och analgetika är därför obligatoriska.

Rokuronium elimineras huvudsakligen hepatobiliärt, med viss renal komponent. Vekuroniums effekt kan förlängas vid lever- och njursvikt. Atrakurium och cisatrakurium genomgår i varierande grad organoberoende Hofmann-nedbrytning, vilket är fördelaktigt vid svår organinsufficiens. Atrakurium frisätter mer histamin än cisatrakurium och kan ge hypotension eller bronkospasm.

Succinylkolin är en depolariserande Nm-agonist. Vid fas I-blockad kvarstår motorändplattan depolariserad, initialt med fascikulationer och därefter paralys. Upprepad eller långvarig exponering kan ge fas II-blockad, där membranet repolariseras men receptorer och efterföljande signalering är desensitiserade. Succinylkolin hydrolyseras i plasma av butyrylkolinesteras, inte av synaptiskt AChE.

Succinylkolin kan orsaka hyperkalemi, särskilt vid brännskada efter den initiala fasen, denervation, långvarig immobilisering eller neuromuskulär sjukdom med uppreglerade extrajunktionella receptorer. Andra risker är bradykardi, myalgi, tryckstegring och utlösning av malign hypertermi hos genetiskt predisponerade. BCHE-brist ger förlängd paralys.

Neuromuskulär funktion följs med perifer nervstimulator. Vid train-of-four ges fyra stimuli och svaret bedöms som antal kontraktioner och amplitudförhållandet mellan den fjärde och första kontraktionen. Fade talar för icke-depolariserande eller fas II-blockad. Före extubation eftersträvas kvantitativ TOF-kvot på minst 0,9; kliniska tester ensamma utesluter inte residualblockad.

Neostigmin kan reversera måttlig icke-depolariserande blockad men har takeffekt och ska kombineras med antimuskarint läkemedel. Sugammadex kapslar in rokuronium och vekuronium och kan reversera även djupare blockad utan att öka acetylkolinhalten. Det är inte verksamt mot atrakurium, cisatrakurium eller succinylkolin.

Presynaptisk hämning och experimentella angreppspunkter

Botulinumtoxin tas upp i kolinerga nervterminaler och dess lätta kedja fungerar som zinkberoende endopeptidas. Olika serotyper klyver olika SNARE-proteiner, exempelvis SNAP-25, synaptobrevin eller syntaxin. Vesikeln kan då inte fusionera normalt med cellmembranet, vilket hämmar acetylkolinfrisättning.

Efter lokal injektion utvecklas en kemisk denervering med minskad muskelaktivitet eller körtelsekretion. Effekten kvarstår i månader tills nervterminalen återfår funktion genom nybildning av synaptiska komponenter och axonal sprouting. Kliniska användningsområden omfattar fokal dystoni, spasticitet, blefarospasm, kronisk migrän, hyperhidros och överaktiv urinblåsa.

Biverkningarna beror på lokal spridning och dos. Dysfagi kan uppstå efter injektion i halsmuskulatur, ptos efter periokulär behandling och urinretention efter detrusorinjektion. Systemisk spridning är ovanlig men kan ge generaliserad svaghet och andningspåverkan. Patienter med störd neuromuskulär transmission kan vara särskilt känsliga.

Hemikolinium hämmar CHT1 och minskar därmed återupptaget av kolin och på sikt acetylkolinsyntesen. Vesamikol blockerar VAChT och förhindrar vesikulär lagring. α-Latrotoxin från änkespindelgift stimulerar massiv transmitterfrisättning från nervterminaler. Dessa ämnen är främst experimentella verktyg men tydliggör att kolinerg transmission kan påverkas före receptorsteget.

Kolinerg och antikolinerg toxicitet

Organofosfater och karbamater hämmar kolinesteraser och ger ett kombinerat muskarint, nikotint och centralt syndrom. Muskarina manifestationer är mios, tårflöde, salivation, svettning, kräkning, diarré, urinavgång, bradykardi, bronkospasm och bronkorré. Bronkialsekretion och andningsmuskelsvaghet är centrala dödsorsaker.

Nikotina tecken omfattar initiala fascikulationer, muskelkramper, därefter svaghet och slapp paralys. Gangliepåverkan kan ge takykardi och hypertension trots samtidig muskarin stimulering. CNS-påverkan ger oro, konfusion, kramper, koma och central andningsdepression. Organofosfater kan efter den akuta fasen orsaka intermediärt syndrom med proximal, kranial och respiratorisk muskelsvaghet efter ett till flera dygn.

Behandlingen prioriterar personlig skyddsutrustning, avlägsnande från exponering, klädavtagning, hudtvätt och tidig luftvägskontroll. Sekret ska sugas och oxygenation samt ventilation säkras. Atropin titreras upprepat efter klinisk effekt, framför allt minskad bronkorré och förbättrad ventilation; pupillstorlek och puls är mindre tillförlitliga behandlingsmål. Mycket stora kumulativa doser kan krävas.

Oximer, exempelvis obidoxim eller pralidoxim, kan reaktivera fosforylerat AChE om de ges innan enzym–organofosfatkomplexet har genomgått så kallat åldrande. Effekten varierar mellan olika organofosfater. Kramper behandlas vanligen med bensodiazepin. Kontaminerad ventrikel- eller tarminnehållshantering kräver försiktighet eftersom sekundär exponering av personal kan förekomma.

Plasmabutyrylkolinesteras är känsligt men påverkas av leverfunktion, graviditet, nutrition och genetiska varianter. Erytrocyt-AChE avspeglar bättre synaptisk AChE-aktivitet men är inte alltid snabbt tillgängligt. Normalt eller endast måttligt avvikande prov utesluter inte kliniskt relevant förgiftning; behandling ska styras av toxidrom och exponering.

Antimuskarint syndrom ger i stället torr hud och torra slemhinnor, mydriasis, urinretention, ileus, takykardi och hypertermi, ofta med agiterat delirium. Avsaknad av svettning och bronkorré skiljer det från kolinerg toxicitet. Fysostigmin kan övervägas vid svår, sannolikt ren antimuskarin toxicitet, men understödjande behandling och bensodiazepiner är ofta säkrare vid oklar blandintoxikation.

Klinisk individualisering, interaktioner och särskilda riskgrupper

Äldre och patienter med kognitiv svikt är känsliga för antikolinerg läkemedelsbörda. Kombinationer av blåsspasmolytika, sederande antihistaminer, tricykliska antidepressiva, antipsykotika och antiparkinsonmedel kan ge additiv konfusion, förstoppning, urinretention och fallrisk. En nytillkommen kognitiv försämring bör därför föranleda strukturerad läkemedelsgenomgång.

Muskarina antagonister kan förvärra trångvinkelglaukom, prostatarelaterad avflödesobstruktion och paralytisk ileus. Muskarina agonister och kolinesterashämmare kan förvärra astma, bronkial hypersekretion, ulcussymtom och bradyarytmi. Vid KOL är inhalerade antimuskarina läkemedel däremot centrala eftersom lokal tillförsel ger bronkdilatation med begränsad systemisk exponering.

Vid myasthenia gravis kan för låg pyridostigmindos ge myasten försämring, medan överdosering kan ge kolinerg svaghet tillsammans med diarré, svettning och salivation. Klinisk differentiering är viktig eftersom ytterligare kolinesterashämmare förvärrar en kolinerg kris. Infektion, kirurgi, magnesium, aminoglykosider och flera antiarytmika kan försämra neuromuskulär transmission.

Magnesium minskar presynaptiskt Ca²⁺-beroende acetylkolinfrisättning och reducerar postsynaptisk excitabilitet. Aminoglykosider kan också hämma transmitterfrisättning och förstärka neuromuskulär blockad. Kombinationerna är särskilt riskfyllda vid myasteni, njursvikt eller samtidig behandling med muskelrelaxantia.

Njursvikt förlänger effekten av flera neuromuskulära blockerare och aktiva metaboliter. Leversvikt kan minska syntesen av butyrylkolinesteras och förändra eliminationen av rokuronium och vekuronium. Atrakurium eller cisatrakurium kan vara lämpligare när organoberoende elimination eftersträvas, men även då krävs kvantitativ neuromuskulär monitorering.

CYP-hämmare eller CYP-inducerare kan påverka bland annat donepezil, galantamin, tolterodin och vissa antimuskarina läkemedel. Rökstopp minskar induktionen av CYP1A2 som orsakas av förbränningsprodukter i tobaksrök; detta beror inte på nikotinet. Koncentrationerna av exempelvis klozapin eller olanzapin kan därför stiga efter rökstopp, även om nikotinersättning används.

Slutligen måste sjukdomseffekt skiljas från läkemedelsbiverkan. Bradykardi och synkope hos en demenspatient kan bero på kolinesterashämmare snarare än neurodegeneration. Förstoppning och konfusion kan felaktigt tillskrivas ålder när orsaken är antikolinerg belastning. Svaghet efter anestesi kan vara residual neuromuskulär blockad, opioidpåverkan, metabol rubbning eller neurologisk sjukdom; TOF-mätning och systematisk klinisk bedömning är avgörande.

Källor

• Cholinergic urticaria
• Cholinergic urticaria