Analgetika: opioider och icke-opioider

Analgetika påverkar nociception på flera nivåer, från perifer prostaglandinsyntes och nervledning till spinal transmission och central smärtmodulering. Säkert preparatval kräver kunskap om opioiders ekvianalgesi och andningsrisk, de icke-opioida medlens organspecifika toxicitet samt hur patientfaktorer förändrar effekt, distribution och clearance.

Analgesi i relation till smärtans fysiologi

Nociception börjar när mekaniska, termiska eller kemiska stimuli aktiverar jonkanaler och receptorer i fria nervändslut. Vävnadsskada frisätter bland annat prostaglandiner, bradykinin, ATP, vätejoner, cytokiner och nervtillväxtfaktor. Prostaglandiner aktiverar inte nödvändigtvis nociceptorn direkt men sänker dess retningströskel genom fosforylering av transduktionskanaler. Detta ger perifer sensitisering med spontan smärta och hyperalgesi. NSAID och coxiber minskar denna komponent genom att hämma prostaglandinsyntesen, medan lokalanestetika blockerar den efterföljande impulsfortledningen.

Snabb, väl lokaliserad smärta fortleds huvudsakligen i tunt myeliniserade Aδ-fibrer. Omyeliniserade C-fibrer leder långsammare, mer diffus, brännande eller molande smärta och svarar även på inflammatoriska mediatorer. Aktionspotentialerna når dorsalhornet, där primärafferenter frisätter glutamat och neuropeptider, framför allt substans P. Glutamat aktiverar AMPA-receptorer och, vid upprepad depolarisering, NMDA-receptorer. NMDA-aktivering med kalciuminflöde bidrar till wind-up och central sensitisering. Opioider minskar transmittorfrisättningen presynaptiskt och hyperpolariserar sekundärneuron postsynaptiskt; ketamin motverkar NMDA-medierad förstärkning.

Sekundärneuron korsar vanligen segmentellt och ascenderar i det anterolaterala systemet till thalamus, hjärnstam, hypothalamus, insula, somatosensorisk bark och limbiska strukturer. Smärtupplevelsen omfattar därför sensorisk diskrimination, autonom aktivering, affekt och kognitiv värdering. Descenderande banor från bland annat periaqueductal gray, rostroventrala medulla och locus coeruleus kan hämma eller facilitera dorsalhornets aktivitet via opioiderga, serotonerga och noradrenerga mekanismer. TCA och SNRI förstärker framför allt descenderande monoaminerg inhibition.

Smärtintensitet, funktion och opioidkänslighet är skilda utfall. En numerisk smärtskattning kan minska utan att gångförmåga, sömn eller arbetsförmåga förbättras; sedering kan dessutom sänka rapporterad smärta utan meningsfull funktionell vinst. Omvänt kan en måttlig intensitetsminskning möjliggöra mobilisering och vara kliniskt värdefull. Svår smärta är inte automatiskt opioidkänslig: neuropatisk och nociplastisk smärta kan vara intensiv men svara dåligt på doseskalering.

Klassifikation och plats i behandlingen

Analgetika bör klassificeras efter verkningsmekanism snarare än enbart efter uppfattad styrka. Opioider verkar huvudsakligen via opioidreceptorer; paracetamol är centralt analgetiskt och antipyretiskt; NSAID och coxiber hämmar cyklooxygenas; adjuvans riktas mot nervledning, central sensitisering eller descenderande kontroll.

Vid postoperativ eller traumatisk smärta kombineras regional anestesi, paracetamol och vid lämplig riskprofil NSAID; kortverkande opioid titreras till effekt när dessa inte räcker. Depotopioid bör normalt inte initieras för kortvarig akut smärta. Vid cancersmärta och palliativ vård kan opioid vara central behandling, men behandlingen kompletteras utifrån mekanism, exempelvis med NSAID vid skelettmetastaser eller adjuvans vid nervkompression.

Vid långvarig icke-malign smärta är långtidseffekten av opioider osäker och den genomsnittliga förbättringen av smärta och funktion liten. Behandling ska därför bygga på rehabilitering, fysisk aktivitet, psykologiska insatser och mekanismriktade icke-opioider. Multimodal behandling betyder att flera komplementära mekanismer används för bättre funktion och lägre opioidexponering, inte att många sederande läkemedel adderas utan tydligt mål.

Opioidsystemets normalfysiologi och receptorfarmakologi

De klassiska opioidreceptorerna μ/MOP, κ/KOP och δ/DOP samt nociceptinreceptorn NOP/ORL1 är G-proteinkopplade receptorer. β-endorfin, bildat från proopiomelanokortin, har betydande μ-aktivitet. Met- och leu-enkefalin bildas från proenkefalin och verkar särskilt vid δ-receptorer, medan dynorfiner från prodynorfin huvudsakligen aktiverar κ-receptorer. Nociceptin aktiverar NOP och kan beroende på anatomisk nivå både hämma och underlätta smärtbearbetning.

μ-receptorn medierar merparten av den kliniskt eftersträvade opioidanalgesin men också eufori, mios, obstipation och andningsdepression. κ-aktivering kan ge spinal analgesi, diures och dysfori. δ-receptorer deltar i antinociception och affektiv reglering. Receptorerna finns perifert, i dorsalhornet, periaqueductal gray, thalamus, limbiska systemet, hjärnstammens respiratoriska nätverk och enteriska nervsystemet.

Efter agonistbindning ändrar receptorn konformation och aktiverar Gi/o-proteinet. Gαi/o hämmar adenylatcyklas, vilket minskar cAMP och protein­kinas A-aktivitet. Gβγ öppnar postsynaptiska G-proteinreglerade inåtriktade kaliumkanaler, GIRK, så att kalium lämnar cellen och membranet hyperpolariseras. Samtidigt hämmas presynaptiska N- och P/Q-typens spänningsberoende kalciumkanaler. Lägre kalciuminflöde minskar vesikelfusion och frisättning av glutamat och substans P.

I dorsalhornet dämpas därmed överföringen från primärafferent till projektionsneuron. Supraspinalt aktiveras descenderande hämning, delvis genom att μ-receptorer på GABA-interneuron disinhiberar utgående inhibitoriska neuron. Perifera opioidreceptorer kan få ökad funktion i inflammerad vävnad. Samma signaleringsprincip i myenteriska plexat hämmar propulsiv motilitet och sekretion, vilket förklarar att analgesi och förstoppning inte kan separeras enbart genom dostitrering.

Opioider: agonism, potens och kliniska preparatprofiler

Affinitet beskriver hur starkt en ligand binder receptorn, medan intrinsisk aktivitet anger hur effektivt den bundna liganden aktiverar receptorn. Potens är den dos eller koncentration som krävs för en viss effekt och är inte detsamma som maximal effekt. Receptorreserv innebär att full vävnadseffekt kan uppnås utan att alla receptorer är ockuperade. En partiell agonist kan därför uppträda som effektiv agonist i ett system med stor receptorreserv men som funktionell antagonist mot en full agonist.

Fulla μ-agonister saknar en kliniskt säker takeffekt för analgesi eller andningsdepression: stigande dos kan ge mer effekt men också ökande toxicitet. Buprenorfin har en takeffekt för vissa effekter, särskilt andningsdepression, men allvarlig hypoventilation kan ändå uppstå, framför allt tillsammans med andra CNS-depressiva medel. Den höga affiniteten gör reversering och övergång från full agonist mer komplicerad.

μ-agonism i spinala och supraspinala smärtbanor ger analgesi; i ventrala tegmentområdet disinhiberas dopaminerga neuron och eufori kan uppstå. Aktivering i Edinger–Westphal-relaterade banor bidrar till mios, i tarmen till hypomotilitet och i medullära respirationsnätverk till hypoventilation. Potensskillnader innebär dosmässiga, inte principiella, säkerhetsskillnader: fentanyl är ungefär 50–100 gånger mer potent än morfin, men korrekt ekvianalgetisk dos kan ge liknande μ-biverkningar.

Opioider: farmakokinetik, metabolism och individuell variation

Administrationsvägen styr anslag, titrerbarhet och risken för fördröjd toxicitet. Intravenös tillförsel ger omedelbar systemisk exponering och lämpar sig för små, upprepade doser under monitorering. Subkutan tillförsel är långsammare och används ofta palliativt. Transmukosalt fentanyl absorberas snabbt men är avsett för särskilt selekterade, redan opioidtoleranta patienter. Depot- och transdermala beredningar är olämpliga för snabb dostitrering.

Morfins perorala biotillgänglighet är cirka 20–30 procent. UGT2B7 bildar morfin-3-glukuronid, som saknar analgetisk effekt och vid ackumulation kan vara neuroexcitatoriskt, samt morfin-6-glukuronid, som är en aktiv μ-agonist. Båda utsöndras renalt; njursvikt kan därför ge långvarig sedering, myoklonus och andningsdepression. Kodein måste O-demetyleras av CYP2D6 till morfin. Långsamma metaboliserare får liten analgesi, medan ultrasnabba metaboliserare kan få oväntat hög morfinexponering.

Oxikodon metaboliseras huvudsakligen via CYP3A4 till noroxikodon och via CYP2D6 till oxymorfon. Fentanyl metaboliseras via CYP3A4 till i huvudsak inaktiva metaboliter. Hämmare eller inducerare av CYP3A4 kan därför förändra exponeringen. Metadon har lång och starkt varierande eliminationshalveringstid; analgetisk duration är ofta kortare än eliminationsfasen, vilket skapar ackumulationsrisk vid upprepade doser.

Hög ålder medför ofta mindre distributionsvolym för vattenlösliga läkemedel, större känslighet i CNS och lägre njur- eller leverclearance. Obesitas ökar distributionsvolymen för lipofila opioider men motiverar inte okritisk dosering efter total kroppsvikt. Leversvikt kan minska first-pass-metabolism och clearance. Farmakogenetisk variation är särskilt kliniskt relevant för CYP2D6-substrat, men dosen måste alltid styras av faktisk effekt, vakenhet och ventilation.

Ekvianalgesi, morfinekvivalenter och opioidrotation

Ekvianalgetiska tabeller är populationsbaserade uppskattningar. De är inte exakta omräkningsnycklar och osäkerheten ökar vid höga doser, lång behandlingstid, organsvikt och byte av administrationsväg. Följande relationer är ungefärliga och ska kontrolleras mot lokal konverteringstabell.

Exempel: En patient får oxikodon 20 mg morgon och kväll samt i genomsnitt två extradoser om 5 mg. Total dygnsdos är 50 mg peroralt oxikodon. Med relationen 20 mg oxikodon ≈ 30 mg peroralt morfin blir morfinekvivalenten (50/20 \times 30 = 75) mg per dygn. Vid rotation till morfin reduceras den beräknade dosen vanligen med 25–50 procent på grund av ofullständig korstolerans. En 25-procentig reduktion ger cirka 56 mg/dygn, varefter en praktiskt administrerbar dos väljs och titreras kliniskt.

Total dygnsdos ska inkludera både schemalagda doser och faktiskt använda extradoser. Underhållsdosen är den planerade basbehandlingen; extradosen ordineras separat för genombrottssmärta och följs upp eftersom frekvent användning kan indikera otillräcklig basdos, ny smärtmekanism eller komplikation. Vid byte till plåster måste överlappning och fördröjt anslag planeras.

Metadon ska inte konverteras med ett fast linjärt förhållande. Dess relativa potens ökar vid högre tidigare opioiddoser, samtidigt som halveringstiden är lång och variabel. Rotation till eller från metadon bör därför göras av erfaren förskrivare med långsam titrering, kontroll av interaktioner och vid relevanta riskfaktorer EKG-bedömning.

Opioider: vanliga och akuta biverkningar

Sedering och kognitiv påverkan är dosberoende och uttalas efter insättning eller dosökning. Illamående och kräkning orsakas av stimulering av area postrema, ökad vestibulär känslighet och fördröjd ventrikeltömning. Pruritus kan vara centralt μ-medierad och behöver inte innebära allergi; morfin kan dessutom frisätta histamin. Urinretention orsakas av förändrad autonom kontroll och ökad sfinktertonus.

Hypotension kan följa av minskat sympatiskt utflöde, vagal påverkan och histaminmedierad vasodilatation. Opioider ökar sfinktertonus i gallvägarna och kan utlösa gallvägsspasm. Snabb intravenös tillförsel av höga doser potent opioid, särskilt fentanylderivat, kan ge thorax- och käkmuskelrigiditet som försvårar ventilation. Myoklonus och neuroexcitation bör väcka misstanke om höga doser eller metabolitackumulation.

Opioidinducerad förstoppning är en förutsägbar perifer μ-effekt med hämmad propulsiv peristaltik, minskad sekretion och ökad vätskeabsorption. Pålitlig tolerans utvecklas inte. Vid regelbunden behandling bör ett osmotiskt laxermedel, exempelvis makrogol, och/eller ett tarmstimulerande medel som senna eller bisakodyl övervägas från början. Bulkmedel ensamt kan förvärra symtomen vid uttalad hypomotilitet.

Om förstoppningen kvarstår trots adekvat konventionell behandling kan perifert verkande μ-antagonister, exempelvis naloxegol, naldemedin eller metylnaltrexon, övervägas. De minskar opioidverkan i tarmen med begränsad passage över blod–hjärnbarriären. Mekaniskt hinder måste uteslutas, och buksmärta eller diarré kan begränsa behandlingen.

Andningsdepression, överdos och naloxon

μ-receptoraktivering i pre-Bötzingerkomplexet och andra medullära respirationsområden minskar rytmgenereringen och ventilatoriskt svar på stigande koldioxid. Patienten blir först sederad, därefter sjunker andningsfrekvens och minutventilation. En andningsfrekvens under 8 andetag/minut är ett allvarligt varningstecken, men normal frekvens utesluter inte hypoventilation om tidalvolymen är låg eller övre luftvägen obstruerad.

Progressionen är hypoventilation, hyperkapni, respiratorisk acidos, hypoxi, medvetandesänkning och apné. Pulsoximetri kan reagera sent, särskilt under syrgastillförsel; kapnografi kan tidigare visa stigande koldioxid eller apné. Risken ökar vid opioidnaivitet, snabb intravenös dosering, hög ålder, obstruktiv sömnapné, njursvikt och ackumulation. Bensodiazepiner, gabapentinoider, alkohol och andra sedativa förstärker depressionen additivt eller synergistiskt.

Handläggningen prioriterar fri luftväg, stimulation, assisterad ventilation och syrgas vid behov. Naloxon ges titrerat med målet att återställa adekvat spontan ventilation, inte nödvändigtvis full vakenhet eller fullständig analgetisk reversering. Små intravenösa doser kan upprepas under monitorering; vid samhällsöverdos används ofta intranasal eller intramuskulär administrering enligt tillgängligt preparat.

Naloxon verkar kortare än många opioider. Upprepade doser eller infusion kan krävas efter metadon, depotberedningar, buprenorfin eller stora mängder långverkande opioid. Patienten måste observeras för renarkotisering. Hos fysiskt beroende patient kan för snabb eller fullständig antagonism utlösa akut abstinens med agitation, kräkning, diarré, takykardi, hypertension och svår smärta.

Tolerans, beroende, opioidbrukssyndrom och hyperalgesi

Farmakologisk tolerans innebär att samma dos ger mindre effekt eller att högre dos krävs för samma effekt. Fysisk beroendeutveckling innebär neuroadaptation med abstinens vid abrupt dosminskning eller antagonism. Opioidbrukssyndrom är däremot ett beteendemässigt och kliniskt syndrom med kontrollförlust, tvångsmässig användning och fortsatt bruk trots skada. Tolerans och fysisk beroendeutveckling under ordinerad behandling är inte i sig opioidbrukssyndrom.

Kronisk receptoraktivering medför GRK-medierad fosforylering, rekrytering av β-arrestin, desensitisering och varierande receptorinternalisering. Cellen kompenserar för långvarigt hämmad adenylatcyklas genom uppreglering av cAMP-systemet. När opioiden försvinner exponeras en cAMP-översvängning med neuronal och autonom hyperaktivitet. Abstinensen omfattar oro, dysfori, gäspningar, lakrimation, rinorré, mydriasis, piloerektion, svettning, myalgi, buksmärta, diarré och kräkning.

Beroendeframkallande förstärkning uppkommer bland annat när μ-agonism hämmar GABA-interneuron i ventrala tegmentområdet. Dopaminerga neuron disinhiberas och dopaminfrisättningen ökar i nucleus accumbens. Upprepad exponering förändrar belöningsinlärning, stressystem och prefrontal kontroll, särskilt hos genetiskt och psykosocialt sårbara personer.

Opioidinducerad hyperalgesi innebär paradoxalt sänkt smärttröskel under pågående exponering. Föreslagna mekanismer är NMDA-aktivering, ökad glutamaterg transmission, descenderande facilitering, dynorfinpåslag, gliaaktivering och neuroinflammation. Smärtan blir ofta mer diffus och mindre anatomiskt bunden. Tolerans ger främst avtagande analgesi som åtminstone initialt kan förbättras av dosökning; hyperalgesi kan förvärras. Differentialdiagnoser är utsättningssmärta, ny vävnadsskada, sjukdomsprogression och obehandlad neuropatisk komponent.

Opioider: långtidskomplikationer, uppföljning och utsättning

Långvarig μ-agonism kan hämma pulsatil GnRH-frisättning och därmed LH, FSH, testosteron och östrogen. Kliniska konsekvenser är minskad libido, erektil dysfunktion, menstruationsrubbning, infertilitet och energibrist. Hämning av hypotalamus–hypofys–binjureaxeln kan mer sällan ge binjurebarksvikt med trötthet, illamående, hypotension och hyponatremi. Hypogonadism, fall och möjliga direkta effekter på benomsättningen bidrar till osteoporos och frakturer.

Sömnrelaterad hypoventilation, central sömnapné och försämring av obstruktiv sömnapné förekommer. Kognitiv påverkan, yrsel och reaktionsnedsättning ökar fall-, trafik- och arbetsrisk, särskilt efter insättning eller dosändring och vid kombination med sedativa. Immunologiska effekter har beskrivits, men deras kliniska betydelse varierar mellan preparat och patientgrupper.

Före insättning dokumenteras smärtdiagnos, mätbara funktionsmål, förväntad duration, tidigare behandlingar och riskfaktorer. Effekt, biverkningar, extradoser och tecken på problematiskt bruk bör omprövas tidigt efter insättning eller dosändring och därefter regelbundet. Fortsättning kräver relevant nettovinst i funktion eller symtomkontroll, inte endast oförändrad receptförnyelse.

Långvarig behandling ska inte abruptutsättas utan akut säkerhetsskäl. Nedtrappningen individualiseras och görs ofta långsamt, med mindre steg ju lägre dosen blir. Pauser kan behövas vid uttalad abstinens eller funktionsförsämring. Samtidigt optimeras icke-opioid analgesi, rehabilitering, sömn och behandling av psykisk samsjuklighet.

Paracetamol

Paracetamol är huvudsakligen centralt analgetiskt och antipyretiskt och har svag perifer antiinflammatorisk effekt. Mekanismen är inte fullständigt klarlagd. Begränsad central cyklooxygenashämning, förstärkt descenderande serotonerg modulation och metaboliten AM404 har föreslagits bidra. AM404 kan påverka anandamidsignalering och TRPV1-relaterade processer.

Vanlig vuxendos är 0,5–1 g med minst 4–6 timmars intervall. Högst 4 g per dygn kan användas hos utvalda friska vuxna under begränsad tid, men lägre maximaldos krävs ofta vid låg kroppsvikt, hög ålder, malnutrition, långvarig fasta, alkoholöverkonsumtion eller leverpåverkan. Alla kombinationspreparat måste räknas in i totaldosen.

Vid terapeutisk dos konjugeras merparten genom glukuronidering och sulfatering. En mindre del oxideras till den reaktiva metaboliten NAPQI, huvudsakligen via CYP2E1. NAPQI detoxifieras normalt av glutation. Vid överdos mättas huvudvägarna, glutationförråden töms och NAPQI binder hepatocellulära proteiner, framför allt centrilobulärt, med risk för fulminant leversvikt.

Acetylcystein återställer glutationkapacitet och är mest effektivt när det ges tidigt, men kan vara indicerat även sent. Rumack–Matthew-nomogrammet gäller en känd, enstaka akut ingestion av snabbfrisättande paracetamol med prov taget tidigast fyra timmar efter intaget. Det ska inte okritiskt användas vid upprepade supraterapeutiska doser, okänd tidpunkt, fördröjd absorption eller redan etablerad leverskada.

NSAID och selektiva COX-2-hämmare

Fosfolipas A₂ frisätter arakidonsyra från membranfosfolipider. COX-1 och COX-2 omvandlar arakidonsyra till prostaglandinintermediärer som vidare bildar bland annat PGE₂, prostacyklin och tromboxan. COX-1 uttrycks konstitutivt och bidrar till magslemhinneskydd, trombocytfunktion och njurhomeostas. COX-2 induceras vid inflammation men har även konstitutiva funktioner, bland annat i njuren och kärlendotelet.

NSAID minskar prostaglandinsyntesen och därmed nociceptorsensitisering, feber och inflammation. Effekten har en takeffekt; dosökning över rekommenderat intervall ger främst mer toxicitet. Doseringen beror på indikation och beredning, men vanliga vuxenintervall illustreras nedan.

Gastrointestinal ulceration och blödning beror på minskat prostaglandinskydd och lokal slemhinneskada. Risken ökar med ålder, ulcusanamnes, hög dos samt samtidig behandling med glukokortikoid, SSRI, trombocythämmare eller antikoagulantia. Coxiber ger mindre övre gastrointestinal skada än oselektiva NSAID men eliminerar inte risken; protonpumpshämmare kan vara motiverad hos riskpatient.

I njuren upprätthåller prostaglandiner dilatation av afferenta arteriolen, särskilt vid låg effektiv cirkulerande volym. COX-hämning kan därför ge afferent konstriktion, sänkt glomerulär filtration och akut njurskada. Hyperkalemi, natrium- och vätskeretention, blodtrycksstegring och försämrad hjärtsvikt kan följa. Kombinationen NSAID, RAAS-hämmare och diuretikum innebär särskilt hög njurrisk.

COX-2-selektivitet och vissa oselektiva preparat rubbar balansen mellan endotelialt prostacyklin och trombocytärt tromboxan i protrombotisk riktning. Diklofenak och coxiber är därför problematiska vid etablerad kardiovaskulär sjukdom; naproxen betraktas ofta som mindre trombotiskt belastande men har gastrointestinal och renal risk. Acetylsalicylsyra hämmar trombocyter irreversibelt under deras återstående livstid, medan övriga NSAID hämmar reversibelt.

NSAID kan utlösa bronkospasm vid NSAID-överkänslighet genom förskjutning mot leukotriensyntes. Under graviditet kan prostaglandinhämning påverka fostrets njurfunktion, fostervattenmängd och ductus arteriosus samt fördröja förlossning och öka blödningsrisk. Behandling ska därför bedömas utifrån graviditetsvecka och undvikas när riskerna är relevanta, särskilt sent i graviditeten.

Övriga icke-opioida analgetika och adjuvans

Lokalanestetika binder intracellulärt i spänningsberoende natriumkanaler och stabiliserar deras inaktiverade tillstånd. Blockaden är användnings- och frekvensberoende, vilket gör snabbt aktiva nociceptiva fibrer känsliga. Preparaten används för infiltration, perifera nervblockader, intravenös regional anestesi och neuraxial anestesi. Systemtoxicitet kan ge perioral parestesi, tinnitus, metallsmak, agitation, kramper, medvetandepåverkan, ledningsblock och ventrikulär arytmi. Handläggning omfattar avbruten tillförsel, luftvägs- och cirkulationsstöd, krambehandling och intravenös lipidemulsion enligt lokalt protokoll.

Ketamin är en icke-kompetitiv NMDA-receptorantagonist som minskar central sensitisering och wind-up. Subanestetiska doser kan vara opioidbesparande vid svår akut smärta, större kirurgi eller opioidtolerans. Psykomimetiska reaktioner, dysfori, hallucinationer, illamående och sympatikuspåslag med takykardi och hypertension är centrala risker. Vid katekolaminuttömning kan den direkta myokarddepressiva effekten bli kliniskt relevant.

Gabapentin och pregabalin binder α₂δ-subenheten på presynaptiska spänningsberoende kalciumkanaler och minskar excitatorisk transmittorfrisättning. De är användbara vid vissa neuropatiska smärttillstånd men ger inte generell effekt vid all smärta. Yrsel, ataxi, perifera ödem och sedering är vanliga. Renal eliminering kräver dosanpassning, och kombination med opioid ökar risken för CNS- och andningsdepression.

TCA hämmar återupptag av noradrenalin och serotonin och förstärker descenderande inhibition; amitriptylin används bland annat vid neuropatisk smärta. Antikolinerg belastning, ortostatism, sedering och natriumkanalrelaterad kardiotoxicitet begränsar användningen, särskilt hos äldre och vid överdos. SNRI, exempelvis duloxetin, kan användas vid vissa polyneuropatier och andra långvariga smärttillstånd, med risk för illamående, blodtryckspåverkan och serotonerga interaktioner.

Preparatval, kombinationer och särskilda patientgrupper

Valet bör vara mekanismbaserat. Bedöm smärttyp, intensitet, inflammatorisk komponent, förväntad duration, tidigare behandling och konkreta funktionsmål. En linjär smärttrappa är otillräcklig: svår inflammatorisk smärta kan svara bättre på NSAID än på opioid, medan neuropatisk smärta kan kräva gabapentinoid, TCA eller SNRI. Regional anestesi kan vara överlägsen systemisk doseskalering vid avgränsad kirurgisk eller traumatisk smärta.

Vid njursvikt är fentanyl ofta farmakokinetiskt mer förutsägbart än morfin, men även fentanyl kan ge långvarig effekt efter upprepade doser. Vid leversvikt måste både metabolism och proteinbindning beaktas. Hos äldre bör sederande och antikolinerga kombinationer minimeras. Under graviditet och amning ska indikation, preparat, dos och behandlingstid bedömas individuellt; långvarig opioidexponering kan ge neonatal abstinens.

Vanliga läkemedelsfel är dubbelmedicinering med paracetamol i flera kombinationspreparat, samtidig användning av flera NSAID och doseskalering av depotopioid innan steady state har nåtts. Tramadol tillsammans med SSRI, SNRI, TCA, MAO-hämmare eller andra serotonerga medel kan utlösa serotonergt syndrom med agitation, klonus, hyperreflexi, autonom instabilitet och hypertermi. Tramadol sänker även kramptröskeln.

Additiv CNS-depression är särskilt viktig vid kombination av opioid med bensodiazepin, gabapentinoid, sedativ antihistamin, alkohol eller annat hypnotikum. Multimodal analgesi ska minska toxicitet genom komplementära mekanismer, inte skapa en osystematisk polyfarmaci. Varje komponent ska ha dokumenterad indikation, mätbart mål, planerad behandlingstid och en plan för uppföljning eller utsättning.

Källor

• Opioid
• Opioid
• Opioid
• Bild: File:Mu opioid receptor.png — Bensaccount at English Wikipedia, Public domain