Antianginösa och antiarytmiska läkemedel

Nitrater minskar framför allt myokardiets syrgasbehov genom NO–cGMP-medierad venodilatation, medan antiarytmika påverkar automaticitet, retbarhet, konduktion och refraktäritet via jonkanaler, pumpar och autonoma receptorer. Den kliniska nyttan begränsas av hypotension, negativ inotropi, organtoxicitet och proarytmi, varför arytmimekanism, strukturell hjärtsjukdom, EKG och organfunktion måste styra preparatvalet.

Terapeutiska mål: myokardischemi, frekvenskontroll och rytmkontroll

Antianginös behandling syftar till att återställa balansen mellan myokardiets syrgasbehov och syrgastillförsel. Nitrater verkar främst genom att sänka preload och därmed vänsterkammarens slutdiastoliska volym, intraventrikulära tryck och väggspänning. Betablockerare minskar hjärtfrekvens och kontraktilitet, medan verapamil och diltiazem reducerar hjärtfrekvens, AV-överledning och kontraktilitet. Dessa preparat överlappar därför både den antianginösa och den antiarytmiska farmakologin.

Symtomlindring ska skiljas från prognospåverkan. Nitrater minskar angina och förbättrar arbetsförmågan men har inte visats förebygga infarkt eller förbättra långtidsöverlevnaden vid kronisk kranskärlssjukdom. Prognosmodifierande behandling omfattar i stället, beroende på kliniskt sammanhang, trombocythämning, intensiv lipidsänkning, blodtrycksbehandling, rökstopp, diabetesbehandling och revaskulariseringsbedömning. Betablockerare kan ha prognostisk betydelse efter hjärtinfarkt och vid HFrEF, men ska inte generellt likställas med prognosförbättrande antianginös behandling hos alla patienter med stabil angina.

Antiarytmisk behandling kan ha flera separata mål:

• akut terminering av en pågående takykardi
• farmakologisk konvertering till sinusrytm
• kontroll av kammarfrekvensen utan att förmaksarytmin termineras
• recidivprofylax efter spontan, elektrisk eller farmakologisk konvertering
• minskning av symtom, takykardiinducerad kardiomyopati och sjukhusinläggningar
• reduktion av adekvata eller inadekvata ICD-terapier.

Elektrisk eller farmakologisk arytmisuppression innebär inte automatiskt förbättrad överlevnad. Klass Ic-preparat kan exempelvis effektivt eliminera ventrikulära extraslag men öka mortaliteten efter hjärtinfarkt. Vid förmaksflimmer har traditionell läkemedelsbaserad rytmkontroll inte genomgående gett bättre överlevnad än adekvat frekvenskontroll. Antikoagulationsbehovet bestäms dessutom av tromboembolisk risk och försvinner inte enbart för att sinusrytm har återställts.

Normal elektrofysiologi och elektrokardiografiska korrelat

Aktionspotentialen i arbetsmyokard och Purkinjefibrer har fem faser. Vilopotentialen ligger omkring −90 mV och stabiliseras huvudsakligen av den inåtriktat rektifierande kaliumströmmen, (I_{K1}). När tröskelpotentialen nås öppnas snabba spänningsstyrda Na⁺-kanaler, framför allt Nav1.5, och fas 0 uppstår genom ett snabbt Na⁺-inflöde. Fas 0:s maximala uppslagshastighet bestämmer i hög grad konduktionshastigheten i förmak, kammare och His–Purkinjesystem.

Efter Na⁺-kanalernas inaktivering följer fas 1, där den transienta utåtgående K⁺-strömmen (I_{to}) ger en tidig repolarisationsnotch. Under fas 2 balanseras inflöde av Ca²⁺ genom L-typkanaler mot utåtgående K⁺-strömmar. Platån varar ungefär 200–300 ms och möjliggör Ca²⁺-inducerad Ca²⁺-frisättning från sarkoplasmatiskt retikel samt mekanisk kontraktion. Fas 3 domineras av (I_{Kr}) och (I_{Ks}), samtidigt som Ca²⁺-kanaler inaktiveras. K⁺-utflödet återför membranpotentialen mot vilonivån.

SA- och AV-nodceller saknar en stabil fas 4 och har ett långsammare, Ca²⁺-beroende uppslag. Den spontana diastoliska depolarisationen drivs bland annat av den hyperpolarisationsaktiverade funny-strömmen (I_f), minskat K⁺-utflöde och successivt ökande Ca²⁺-inflöde. Sympatisk β₁-stimulering höjer cAMP och ökar både (I_f) och L-typ-Ca²⁺-strömmen; vagal stimulering ger motsatt effekt och ökar dessutom K⁺-konduktansen.

QT varierar med hjärtfrekvensen och bör därför anges som QTc. Bazetts formel, (QTc=QT/\sqrt{RR}), överkorrigerar ofta vid takykardi och underkorrigerar vid bradykardi. Fridericias formel, (QTc=QT/\sqrt[3]{RR}), är ofta mer robust vid avvikande frekvens. Automatiskt beräknat QTc måste granskas manuellt vid förmaksflimmer, breda QRS-komplex, U-vågor eller svårbestämd T-vågsslutpunkt. Vid grenblock eller kammarpacing förlängs QT delvis av depolarisationsfördröjningen, varför förändringen inte kan tolkas som ren repolarisationsförlängning.

Arytmimekanismer som farmakologiska måltavlor

Reentry kräver en sluten anatomisk eller funktionell ledningskrets, områden med olika konduktionsegenskaper, ett unidirektionellt block och tillräckligt långsam fortledning för att tidigare aktiverad vävnad ska hinna återfå retbarheten. Ett extraslag kan blockeras i den ena riktningen men ledas långsamt i den andra. När impulsen når kretsens ursprung från motsatt håll har vävnaden repolariserats, och impulsen kan fortsätta cirkulera.

Läkemedel kan bryta reentry genom att förlänga den effektiva refraktärperioden så att den cirkulerande vågfronten möter oretningsbar vävnad. Detta är en central effekt av klass III-medel. Na⁺-kanalblockad bromsar konduktionen och kan ibland blockera kretsen, men i heterogent, fibrotiskt eller ischemiskt myokard kan ytterligare konduktionsfördröjning i stället underlätta reentry. Vid AVNRT och ortodrom AVRT ingår AV-noden i kretsen; övergående AV-block med adenosin eller långsammare AV-nodal konduktion med betablockerare eller kalciumantagonist kan därför terminera arytmin.

Ökad automaticitet uppstår när fas 4-depolarisationen blir brantare, tröskelpotentialen sänks eller vilopotentialen blir mindre negativ. Katekolaminer, hypokalemi, ischemi och mekanisk belastning kan öka spontan impulsbildning i sinusnod, Purkinjefibrer eller ektopiska fokus. Betablockerare är särskilt effektiva när sympatikuspåslag är en central drivkraft.

Tidiga efterdepolarisationer uppstår under fas 2 eller 3 när repolarisationen är förlängd. Reaktivering av Ca²⁺- eller Na⁺-strömmar kan då utlösa extraslag och torsades de pointes. Risken ökar vid bradykardi, hypokalemi, hypomagnesemi, kongenitalt långt QT-syndrom och kombination av QT-förlängande läkemedel. Sena efterdepolarisationer uppstår efter fullbordad repolarisation vid intracellulär Ca²⁺-överbelastning, exempelvis under digitalistoxicitet eller kraftig katekolaminerg stimulering. Spontan Ca²⁺-frisättning driver Na⁺/Ca²⁺-utbytaren i framåtriktning och skapar en depolariserande nettoström.

Vaughan–Williams-systemet: principer, klinisk användbarhet och begränsningar

Vaughan–Williams-systemet grupperar läkemedlen efter dominerande elektrofysiologisk effekt. Det är pedagogiskt användbart eftersom EKG-förändringar och huvudsakliga risker ofta kan härledas från målstrukturen.

Klassifikationen beskriver inte adekvat användningsberoende blockad. Klass I-medel binder främst öppna eller inaktiverade kanaler och får därför större effekt vid hög frekvens. Flekainid kan ge måttlig QRS-effekt i vila men uttalad breddökning under takykardi eller arbete. Flera rena (I_{Kr})-blockerare uppvisar omvänt användningsberoende: repolarisationsförlängningen blir störst vid långsam hjärtfrekvens, vilket bidrar till bradykardiberoende torsadesrisk.

Många preparat är multikanalläkemedel. Amiodaron har egenskaper från samtliga fyra huvudklasser, sotalol kombinerar β-blockad med (I_{Kr})-blockad och vernakalant påverkar flera förmaksdominerande K⁺-strömmar samt Na⁺-kanaler. Vävnadsselektivitet, kanaltillstånd, dos och hjärtfrekvens avgör därför den kliniska effekten mer än klassnumret ensamt.

Sicilian Gambit utgår i stället från arytmins mekanism och dess sårbara parameter, exempelvis konduktionshastighet, refraktäritet eller automaticitet. Den moderniserade Oxfordklassifikationen utvidgar systemet med bland annat klass 0 för nodal automaticitet samt mål inom Ca²⁺-homeostas, mekanokänsliga kanaler, gap junctions och strukturell remodellering. Dessa system är mekanistiskt mer fullständiga men mindre lättanvända i akut klinik.

Klass I – Na⁺-kanalblockerare: Ia, Ib och Ic

Alla klass I-medel binder spänningsstyrda Na⁺-kanaler och minskar fas 0:s uppslagshastighet. Effekten är tillstånds- och användningsberoende: ju fler kanaler som befinner sig i öppet eller inaktiverat tillstånd, desto mer blockad. Skillnader i dissociationshastighet och samtidiga effekter på K⁺-strömmar förklarar indelningen.

Kinidin används numera begränsat på grund av diarré, cinchonism, QT-förlängning och interaktioner. Prokainamid kan ges intravenöst vid vissa stabila bredkomplextakykardier och preexciterade förmaksarytmier; metaboliten N-acetylprokainamid har klass III-effekt. Långtidsbehandling kan ge läkemedelsinducerad lupus. Disopyramid har negativ inotrop och antikolinerg effekt men kan genom sin negativa inotropi ha en selekterad roll vid hypertrof obstruktiv kardiomyopati.

Lidokain har störst effekt i depolariserat eller ischemiskt kammarmyokard och används intravenöst vid akuta ventrikulära arytmier, bland annat i samband med ischemi. Hepatisk clearance minskar vid leverinsufficiens, chock och lågt hjärtminutflöde. Ackumulation ger sluddrigt tal, parestesier, förvirring, tremor och kramper. Mexiletin är en peroral analog med nischanvändning vid recidiverande ventrikulär arytmi och vissa former av långt QT-syndrom.

Flekainid och propafenon kan användas för konvertering eller recidivprofylax vid förmaksflimmer när betydande ischemisk eller strukturell hjärtsjukdom saknas. Vid pill-in-the-pocket tas en i förväg prövad engångsdos tidigt under ett anfall. Samtidig AV-nodshämning med betablockerare eller verapamil/diltiazem behövs för att motverka organiserat förmaksfladder med 1:1-överledning. Njurfunktion är viktig för flekainid, medan propafenons CYP2D6-beroende metabolism ger betydande individuell variation. Båda ska undvikas efter hjärtinfarkt, vid uttalad vänsterkammardysfunktion och vid betydande ledningssjukdom utan pacemaker.

Klass II – betablockerare

β₁-receptorn är G(_s)-kopplad. Receptorblockad minskar adenylatcyklasaktiviteten, sänker cAMP och reducerar proteinkinas A-medierad fosforylering. Därmed minskar (I_f) i sinusnoden, L-typ-Ca²⁺-strömmen i nodal vävnad och Ca²⁺-omsättningen i arbetsmyokard. Resultatet blir lägre sinusfrekvens, långsammare AV-överledning, längre AV-nodal refraktärperiod och mindre katekolaminutlöst automaticitet eller triggered activity.

Metoprolol, bisoprolol och atenolol är relativt β₁-selektiva, medan propranolol och sotalol blockerar både β₁ och β₂. Selektiviteten är dosberoende och försvinner delvis vid högre doser. Esmolol ges intravenöst och har mycket kort effektduration genom snabb esterasmetabolism; det är användbart när effekten måste kunna titreras eller avbrytas snabbt. Propranolol är lipofilt och har etablerad användning vid flera ärftliga kanalopatier.

Betablockerare används för frekvenskontroll vid förmaksflimmer och förmaksfladder, för AV-nodsberoende supraventrikulär takykardi och mot sympatikusdrivna ventrikulära arytmier. De är centrala vid långt QT-syndrom och katekolaminerg polymorf ventrikeltakykardi samt kan minska ICD-terapier. Vid ischemisk hjärtsjukdom sänker de syrgasbehovet genom reducerad hjärtfrekvens, kontraktilitet och blodtryck; längre diastole kan samtidigt förbättra koronarperfusionen.

Bradykardi, hypotension och AV-block är dosbegränsande. Akut dekompenserad HFrEF kan försämras av negativ inotropi, även om vissa betablockerare förbättrar prognosen vid stabil kronisk HFrEF. Oselektiva preparat kan ge bronkospasm och ska användas restriktivt vid aktiv astma. Abrupt utsättning efter kronisk behandling kan genom uppreglerade β-receptorer ge reboundtakykardi, hypertoni, angina eller ischemi; dosen bör normalt trappas ned.

Klass III – repolarisationsförlängande läkemedel

Klass III-medel blockerar framför allt (I_{Kr}), ibland även (I_{Ks}), och bromsar fas 3. Aktionspotentialen och den effektiva refraktärperioden förlängs, vilket kan bryta reentry. Samma mekanism minskar repolarisationsreserven och möjliggör tidiga efterdepolarisationer. QT-förlängning, bradykardi, hypokalemi, hypomagnesemi, kvinnligt kön, njursvikt och samtidig behandling med flera QT-förlängande läkemedel ökar torsadesrisken.

Amiodaron är effektivt mot både förmaks- och kammararytmier och har lägre torsadesrisk än graden av QT-förlängning antyder, sannolikt genom mer homogen multikanalblockad. Läkemedlet ackumuleras i fettväv och organ, vilket ger långsam insättning peroralt, behov av laddningsdos och kvarstående effekter långt efter utsättning. Det hämmar flera CYP-enzymer och P-glykoprotein och kan höja koncentrationerna av bland annat warfarin, digoxin och vissa statiner.

Sotalol och andra mer renodlade (I_{Kr})-blockerare har större frekvensberoende torsadesrisk, särskilt vid bradykardi och njursvikt. Dosintervall och lämplighet måste baseras på kreatininclearance, inte enbart serumkreatinin. Insättning eller dosökning kräver strukturerad EKG-övervakning och lokala rutiner kan föreskriva sjukhusövervakning.

Dronedaron ger mindre vävnadsackumulation än amiodaron men är också mindre effektivt. Det får inte betraktas som ett riskfritt amiodaron. Ibutilid används för övervakad akut konvertering, särskilt av typiskt förmaksfladder. Vernakalant har störst effekt vid nyligen debuterat förmaksflimmer och påverkar förmaken mer än kamrarna, men patientselektionen måste beakta blodtryck, hjärtsvikt, klaffsjukdom och aktuell ischemi.

Klass IV – verapamil och diltiazem

Verapamil och diltiazem blockerar L-typ-Ca²⁺-kanaler. I AV-noden minskar därmed lutningen och hastigheten i den Ca²⁺-beroende fas 0, konduktionen bromsas och refraktärperioden förlängs. PQ-tiden ökar, medan QRS normalt inte påverkas direkt eftersom kammarmyokardiets fas 0 är Na⁺-beroende.

Intravenös behandling kan terminera AVNRT och vissa ortodroma AVRT genom att blockera AV-noden. Preparaten kan också sänka kammarfrekvensen vid förmaksflimmer eller förmaksfladder. De konverterar däremot vanligen inte själva förmaksarytmin. Peroral behandling används för långvarig frekvenskontroll när betablockerare är olämpliga och vänsterkammarfunktionen är bevarad.

Negativ inotropi, vasodilatation och nodal blockad kan ge hypotension, bradykardi och höggradigt AV-block. Verapamil ger ofta förstoppning. Kombination med betablockerare ökar risken för uttalad bradykardi, AV-block och cirkulationssvikt, särskilt vid intravenös administrering eller underliggande ledningssjukdom.

Preparaten ska undvikas vid HFrEF och får inte ges empiriskt vid bredkomplextakykardi av oklar genes. Vid preexciterat förmaksflimmer kan AV-nodblockad styra fler impulser via accessorisk bana, ge extrem kammarfrekvens och utlösa ventrikelflimmer. Samma försiktighet gäller digoxin, betablockerare och adenosin i denna situation.

Övriga antiarytmika: adenosin, digoxin, magnesium och selektiva nodala medel

Adenosin aktiverar A₁-receptorer kopplade till G(_i). Minskad cAMP-signalering reducerar Ca²⁺-strömmen, medan G-proteinaktiverade inåtriktat rektifierande K⁺-kanaler, GIRK, öppnas. AV-nodceller hyperpolariseras och AV-överledningen blockeras kortvarigt. Halveringstiden i blod är under 10 sekunder.

Adenosin ges i snabb intravenös bolus, vanligen 6 mg följt av 12 mg om den första dosen inte bryter takykardin, med omedelbar koksaltsflush och kontinuerligt EKG. Det terminerar oftast AVNRT och ortodrom AVRT, men inte förmaksfladder eller förmaksflimmer. Det övergående AV-blocket kan diagnostiskt frilägga fladdervågor eller ektopisk förmakstakykardi. Flushing, bröstobehag, dyspné och en kort känsla av förestående död är vanliga. Bronkospasm kan förekomma. Koffein och teofyllin motverkar effekten, medan dipyridamol förstärker den.

Digoxin hämmar Na⁺/K⁺-ATPase, höjer intracellulärt Na⁺ och minskar därmed Ca²⁺-extrusion via Na⁺/Ca²⁺-utbytaren. Den antiarytmiska nyttan beror främst på ökad vagustonus och förlängd AV-nodal refraktäritet. Effekten är svagare under arbete eller kraftigt sympatikuspåslag. Digoxin elimineras huvudsakligen renalt och har smal terapeutisk bredd; ålder, njursvikt, låg kroppsvikt, hypokalemi och interaktioner ökar toxicitetsrisken.

Magnesiumsulfat är förstahandsläkemedel vid torsades de pointes även om serummagnesium är normalt; en vanlig akut dos är 2 g intravenöst. Samtidigt avbryts QT-förlängande läkemedel, K⁺ korrigeras och recidiverande bradykardiberoende torsades kan kräva frekvenshöjning med pacing. Ivabradin hämmar selektivt (I_f) i sinusnoden och sänker sinusfrekvensen utan direkt negativ inotropi. Det behandlar inte förmaksflimmer, ektopisk förmakstakykardi eller annan takykardi som inte drivs av sinusnoden.

Kliniskt läkemedelsval vid vanliga arytmier

Hemodynamisk instabilitet har företräde framför farmakologisk klassifikation. Hypotension med chocktecken, pågående ischemi, akut lungödem, medvetandepåverkan eller annan allvarlig organhypoperfusion vid takykardi motiverar omedelbar synkroniserad elkonvertering. Vid ventrikelflimmer eller pulslös ventrikeltakykardi ges defibrillering och avancerad hjärt-lungräddning.

Vid förmaksflimmer skiljs frekvenskontroll från rytmkontroll. Betablockerare eller diltiazem/verapamil används ofta för frekvenskontroll; vid HFrEF undviks de icke-dihydropyridina kalciumantagonisterna och digoxin kan användas som tillägg. Rytmkontroll väljs vid kvarstående symtom, svår frekvenskontroll, takykardiinducerad kardiomyopati eller kliniskt relevant recidivbörda. Flekainid eller propafenon förutsätter frånvaro av betydande ischemisk och strukturell hjärtsjukdom. Amiodaron kan användas vid HFrEF men dess långtids­toxicitet begränsar användningen.

Inför konvertering av förmaksflimmer måste duration, antikoagulationsstatus och tromboembolisk risk bedömas. Farmakologisk eller elektrisk konvertering ersätter inte antikoagulation enligt riskvärdering. Typiskt förmaksfladder behandlas ofta bäst med kateterablation eftersom läkemedelsbehandling kan ge otillräcklig kontroll eller 1:1-överledning.

Vid AVNRT och AVRT är kateterablation ofta definitiv behandling vid återkommande symtom. Monomorf VT vid strukturell hjärtsjukdom kräver bedömning av ischemi, elektrolyter, vänsterkammarfunktion, ICD-indikation och ablationsmöjlighet. Antiarytmika kan minska ICD-chocker men ersätter inte ICD när enheten är indicerad för skydd mot plötslig död. Symtomgivande bradyarytmi orsakad eller förvärrad av nödvändig läkemedelsbehandling kan kräva pacemaker.

Proarytmi, övervakning och viktiga interaktioner

Proarytmi kan ta flera former. Ia- och klass III-medel kan ge QT-förlängning, tidiga efterdepolarisationer och torsades de pointes. Klass Ic kan omvandla förmaksflimmer till en långsammare men regelbunden förmaksrytm som överleds 1:1 till kamrarna. Na⁺-kanalblockad kan också bredda QRS, förvärra ledningsblock och skapa långsam konduktion runt infarktärr eller fibros.

Digitalistoxicitet kan ge nästan alla typer av arytmier, särskilt ventrikulära extraslag, bidirektionell VT, accelererad nodal rytm och förmakstakykardi med AV-block. Kombinationer av AV-nodshämmande läkemedel ger additiv risk för bradykardi och block. Samtidig användning av flera QT-förlängande preparat eller läkemedel som hämmar varandras metabolism ökar exponering och proarytmisk risk.

Före insättning bör följande värderas:

• rytm, hjärtfrekvens, PQ-tid, QRS-duration och QT/QTc på baslinje-EKG
• tecken på tidigare infarkt, hypertrofi, grenblock eller preexcitation
• vänsterkammarfunktion och annan strukturell hjärtsjukdom
• serum-K⁺ och Mg²⁺
• kreatinin och beräknad kreatininclearance
• leverfunktion och relevanta interaktioner
• samtidig behandling med andra frekvenssänkande eller QT-förlängande läkemedel.

Under klass Ic-behandling följs QRS, särskilt efter dosökning och vid symtom under ansträngning. Under sotalol och andra renalt eliminerade repolarisationsförlängande medel kontrolleras QTc, elektrolyter och njurfunktion. Ett QTc omkring eller över 500 ms, eller en påtaglig ökning från baslinjen, kräver omedelbar omvärdering av dos, interaktioner och elektrolyter snarare än mekanisk fortsatt behandling.

Amiodaron kräver kontroll av TSH och tyreoideaprover, transaminaser, kliniskt lungstatus och nytillkomna respiratoriska symtom. Lungröntgen eller funktionsundersökning används utifrån baslinjerutin och klinisk misstanke. Synsymtom motiverar ögonbedömning. CAST-studien visade att suppression av ventrikulära extraslag med klass Ic efter hjärtinfarkt ökade arytmisk och total mortalitet. Detta är huvudskälet till att flekainid och propafenon undviks efter infarkt och vid betydande strukturell hjärtsjukdom.

Myokardischemi och nitraters verkningsmekanism

Myokardiets syrgasbehov bestäms huvudsakligen av hjärtfrekvens, kontraktilitet och väggspänning. Enligt Laplaces relation ökar väggspänningen med intrakavitärt tryck och kammarradie och minskar med större väggtjocklek. En dilaterad, tryckbelastad vänsterkammare har därför högre syrgasbehov än en mindre kammare med lägre fyllnadstryck.

Syrgastillförseln beror på koronart blodflöde, perfusionstryck, diastolens längd, kärlresistans och blodets syrgasinnehåll. Vänsterkammarens koronarperfusion sker huvudsakligen under diastole eftersom intramyokardiella kärl komprimeras under systole. Takykardi ökar således både syrgasbehovet och minskar den tid som står till förfogande för koronarperfusion.

Organiska nitrater bioaktiveras i glatt muskulatur till kvävemonoxid eller NO-relaterade signalmolekyler. NO aktiverar lösligt guanylatcyklas, vilket höjer intracellulärt cGMP. cGMP aktiverar proteinkinas G, som minskar intracellulärt Ca²⁺, hämmar den kontraktila signaleringen och gynnar defosforylering av myosinets lätta kedjor. Den glatta muskulaturen relaxerar.

Venös kapacitansdilatation dominerar vid lägre doser. Venöst återflöde, preload och vänsterkammarens slutdiastoliska volym minskar, vilket sänker väggspänning och syrgasbehov. Vid högre doser dilateras även arterioler, afterload sjunker och hjärtats arbete minskar ytterligare. Nitrater dilaterar dessutom stora epikardiella koronarartärer och kan häva fokal koronarspasm, men de upphäver inte en fast aterosklerotisk stenoses prognostiska betydelse.

Nitratpreparat, administreringsvägar och farmakokinetik

Glyceryltrinitrat, GTN eller nitroglycerin, har kraftig första passage-metabolism och lämpar sig därför dåligt för konventionell peroral sväljtablett. Sublingual tablett eller munspray kringgår i hög grad leverns första passage och ger effekt inom några minuter. Effekten är relativt kortvarig, vilket passar akut behandling och profylax inför en förutsägbar belastning.

Vid akut angina används vanligen 0,3–0,6 mg GTN sublingualt eller en spraydos omkring 0,4 mg. Dosen kan upprepas med cirka fem minuters mellanrum upp till tre doser, förutsatt acceptabelt blodtryck. Patienten ska sitta eller ligga på grund av synkoperisk. Om smärtan inte snabbt viker, är kraftigare än vanligt eller åtföljs av dyspné, kallsvettning eller illamående ska akut koronart syndrom misstänkas och akut vård aktiveras.

Inför förutsägbar ansträngning kan sublingualt GTN tas några minuter före belastningen. Långverkande isosorbidpreparat och depotberedningar doseras så att en låg-nitratperiod uppstår under dygnet. Exakt dosering måste individualiseras efter beredning, blodtryck, symtommönster och samtidig antianginös behandling.

Sublinguala tabletter ska förvaras enligt produktanvisning, vanligtvis väl tillslutna i originalförpackning och skyddade mot fukt, värme och ljus. Flyktighet och adsorption kan minska styrkan efter felaktig förvaring. Sprayberedningar är ofta mer hållbara men även dessa ska bytas enligt angiven hållbarhet och funktionstestas enligt produktinformationen.

Klinisk nitratanvändning, tolerans och säkerhet

Sublingualt GTN används för behandling av akut stabil angina och som anfallsprofylax inför fysisk eller emotionell belastning. Långverkande nitrater används när symtomen inte kontrolleras av enbart kortverkande behandling eller när betablockerare och kalciumantagonister är otillräckliga eller olämpliga. Vid vasospastisk angina är nitrater och kalciumantagonister särskilt effektiva eftersom de motverkar den dynamiska kärlspasmen.

Intravenöst GTN kan användas vid akut lungödem, särskilt när blodtrycket är högt, eftersom venodilatation snabbt minskar fyllnadstrycken och högre doser även reducerar afterload. Vid akuta koronara syndrom kan nitrater lindra kvarstående ischemi eller behandla hypertoni, men de ersätter inte reperfusionsstrategi, trombocythämning, antikoagulation när sådan är indicerad eller annan prognosmodifierande behandling.

Kontinuerlig nitratexponering ger tolerans, ibland redan inom ett dygn. Föreslagna mekanismer är ökad oxidativ stress, försämrad enzymatisk bioaktivering, sulfhydrylutarmning, plasmavolymexpansion och neurohormonell motreglering via sympatikus och renin–angiotensin–aldosteronsystemet. Ett dagligt nitratfritt eller nitratfattigt intervall på omkring 10–12 timmar motverkar tolerans. Symtom kan då återkomma under den nitratfria perioden, vilket bör beaktas när doseringstidpunkten väljs.

Vanliga biverkningar är pulserande huvudvärk, flushing, yrsel, ortostatisk hypotension och synkope. Arteriell vasodilatation kan ge reflextakykardi och därmed delvis motverka den antianginösa effekten. Methemoglobinemi är sällsynt men kan förekomma vid höga eller långvariga doser, särskilt intravenöst; misstänk tillståndet vid cyanos och låg pulsoximetri som inte korrigeras som förväntat med syrgas.

Samtidig behandling med PDE5-hämmare är absolut kontraindicerad. Sildenafil, vardenafil och tadalafil hämmar nedbrytningen av cGMP och kan tillsammans med nitrater orsaka uttalad, långvarig och potentiellt fatal hypotension. Nitrater ska även undvikas eller användas med stor försiktighet vid redan lågt blodtryck, högerkammarinfarkt med preloadberoende cirkulation, uttalad aortastenos och hypertrof obstruktiv kardiomyopati. Klinisk bedömning och läkemedelsanamnes måste föregå administrering, särskilt i akutsjukvård.

Källor

• Antiarrhythmic agent
• Antiarrhythmic agent