Hypomagnesemi: orsaker, symtom och behandling

Sammanfattning

Hypomagnesemi, S-magnesium under cirka 0,70 mmol/L (definitionerna varierar mellan 0,65 och 0,75), förekommer hos 7-11 procent av inneliggande patienter och hos upp till två tredjedelar av patienter på intensivvårdsavdelning [1, 2]. Tillståndet underdiagnostiseras eftersom magnesium sällan ingår i rutinprover. Dess kliniska betydelse ligger i tre saker: neuromuskulär retbarhet med kramper och tetani, ventrikulära arytmier inklusive torsades de pointes, och den sekundära hypokalemi och hypokalcemi som gör rubbningen terapiresistent om magnesium inte ersätts [1-3].

De vanligaste orsakerna är läkemedel (loop- och tiaziddiuretika, protonpumpshämmare, cisplatin, EGFR-hämmare, kalcineurinhämmare, aminoglykosider, amfotericin B), alkohol, diarré och malabsorption samt refeeding och undernäring [1, 2, 20]. Fraktionerad magnesiumutsöndring (FEMg) skiljer njurförlust (över 4 procent) från extrarenal förlust (under 2 procent) hos patienter med normal njurfunktion [3, 4].

Behandlingen följer allvarlighetsgraden:

• Torsades de pointes behandlas med magnesiumsulfat 2 g (8 mmol) intravenöst oavsett S-magnesium [21-24].
• Svår eller symtomgivande hypomagnesemi behandlas intravenöst med 25 mmol över 12-24 timmar eller 30-40 mmol per dygn, med EKG-övervakning vid arytmirisk [1, 8].
• Lindrig, asymtomatisk hypomagnesemi behandlas peroralt med 15-20 mmol per dygn i delade doser. Magnesiumoxid tolereras sämre (diarré) och tas upp sämre än citrat och aminosyrachelat [1, 26, 27]; för magnesiumhydroxid (Emgesan) saknas jämförande data om upptag [9].
• Serumvärdet stiger långsamt: tumregeln för kritiskt sjuka är cirka 0,075 mmol/L (0,15 mekv/L) per gram magnesiumsulfat inom 18-30 timmar, i infusionsstudier ofta lägre (cirka 0,004-0,055 mmol/L) [2]. Magnesium återtas snabbt via njuren, så ersättningen måste fortsätta flera dygn.
• Vid kronisk njursjukdom halveras dosen och S-magnesium följs tätare [1]. Vid kraftigt nedsatt njurfunktion ges magnesium bara vid svår brist eller arytmi, med reducerad dos och daglig kontroll [2]. Peroralt: Emgesan har nedsatt njurfunktion som kontraindikation, Magnesium EQL Pharma GFR under 30 ml/min [9, 28].

Orsaken åtgärdas parallellt (läkemedel, nutrition, alkohol), annars återkommer bristen.

Bakgrund och epidemiologi

Definition och referensvärden

Magnesium är den fjärde vanligaste katjonen i kroppen och den näst vanligaste intracellulärt. Cirka 1 000 mmol (25 g) finns i kroppen, varav omkring 60 procent i skelettet, 20 procent i muskel och 20 procent i mjukdelar. Serum innehåller bara cirka 0,3 procent [2]. Av serummagnesium är 55-70 procent fritt joniserat, 5-15 procent komplexbundet och cirka 30 procent albuminbundet [1]. Serumvärdet speglar därför kroppens förråd dåligt.

Gränsen för hypomagnesemi är inte entydig:

Omräkning: mmol/L multiplicerat med 2,43 ger mg/dL [3]. Praktisk slutsats: värden mellan 0,65 och 0,75 mmol/L är en gråzon där symtom, samtidig hypokalemi och läkemedelslista avgör om åtgärd behövs.

Förekomst och prognos

Siffrorna varierar kraftigt med populationen: cirka 2 procent i befolkningen, 7-11 procent bland inneliggande och upp till 65 procent i intensivvård [1, 2]. I Mayo Clinics material (65 974 vuxna, admissionsvärde) hade 20,2 procent S-magnesium under 1,7 mg/dL. Detta var oberoende associerat med ökad sjukhusdödlighet, längre vårdtid och utskrivning till vårdinrättning. Förhöjt magnesium (2,3 mg/dL eller mer) var dock en starkare prediktor för dåligt utfall, och författarna avråder från magnesiumtillförsel till patienter utan brist så länge randomiserade studier saknas [6]. Dessa samband är observationella och förvirrade av grundsjukdomen. Hypomagnesemi är oftare en markör för allvarlig sjukdom än en bevisad orsak till död.

Kronisk hypomagnesemi har kopplats till diabetes, hypertoni, hjärt-kärlsjukdom och plötslig hjärtdöd (ARIC-studien) [1, 5]. Det är associationer, och hållbara interventionsstudier av peroral magnesiumtillförsel vid kronisk lindrig asymtomatisk hypomagnesemi saknas [5].

Patofysiologi

Fördelning och njurens hantering

Magnesium balanseras av tarmabsorption, njurutsöndring och skelettförråd. Utbytet mellan celler och extracellulärvätska är långsamt och förmår inte skydda mot snabb extracellulär förlust, och inget "magnesiotropt" hormon har identifierats [1]. Tarmen absorberar 30-50 procent av intaget (upp till 80 procent vid brist), främst paracellulärt i jejunum och ileum och genom kanalen TRPM6 i kolon [3]. Det dagliga behovet är cirka 0,15-0,2 mmol/kg [2].

Njuren avgör balansen. Efter filtrationen återupptas magnesium så här (sammanvägda intervall från [1, 2, 3]):

Trots den lilla andelen (5-10 procent) styr DCT den slutliga utsöndringen, eftersom ingen återabsorption sker längre ned i nefronet. Det förklarar varför läkemedel som verkar här (tiazider, cisplatin, EGFR-hämmare) ger kraftigast och mest uthållig magnesiuri [1, 3]. Normal FEMg anges till cirka 5 procent i en översikt [2], medan Elisaf m.fl. fann 1,8 procent (0,5-4) hos 142 kontrollpersoner [4]. Källorna förklarar inte skillnaden, och tröskeln för renal förlust (över 4 procent) bygger på Elisafs material (se Utredning).

Varför hypomagnesemi ger hypokalemi och hypokalcemi

Kalium. Intracellulärt magnesium hämmar ROMK-kanalen i distala nefron. När magnesium faller släpps hämningen och kalium läcker ut i urinen. Ungefär hälften av patienter med kaliumbrist har också magnesiumbrist, och kaliumersättning ensam är verkningslös så länge magnesium inte ersätts [2, 20]. Hoorn m.fl. visade kaliures hos patienter med PPI-orsakad hypomagnesemi och bedömde hypokalemin som utlösare av arytmierna [15]. Se hypokalemi.

Kalcium. Svår magnesiumbrist hämmar PTH-sekretionen och ger skeletal PTH-resistens, och D-vitaminaktiveringen försämras [2]. Rude m.fl. visade redan 1976 hos magnesiumbristiga patienter med uttalad hypokalcemi att PTH var odetekterbart eller inadekvat normalt. PTH steg inom en minut efter intravenöst magnesium, men serumkalcium normaliserades först efter flera dygn, vilket tolkades som PTH-resistens [25]. Kliniskt betyder det att hypokalcemi som inte svarar på kalcium och D-vitamin ska föranleda magnesiumprov, och att kalciumvärdet kan släpa efter magnesiumersättningen. Se hypokalcemi och PTH.

Fosfat. Magnesiumbrist kan ge renal fosfatförlust, och omvänt [1]. Fosfat, kalium och magnesium faller tillsammans vid refeeding, se nedan och syskonartikeln om hypofosfatemi och fosfatersättning.

Natrium-kalium-ATPas. Magnesium är kofaktor för pumpen. Digitalis och magnesiumbrist hämmar båda pumpen, och toxiciteten förstärks [2]. Digoxin ökar dessutom magnesiumutsöndringen i urinen [1]. Se digitalis.

Orsaker

Översikt efter mekanism

Samma utlösare förekommer ofta samtidigt. En äldre patient med hjärtsvikt på furosemid och tiazid, protonpumpshämmare och diarré har fyra oberoende mekanismer, och S-magnesium kan ändå förbli normalt tills reserverna är uttömda.

Läkemedel

Läkemedel är den vanligaste orsaken till renal magnesiumförlust hos kritiskt sjuka [2]. Översikten av Liamis m.fl. ligger till grund för tabellen om inget annat anges [1].

Praktiskt: gå igenom varje läkemedel mot mekanism. Förebyggande övervakning är motiverad vid cisplatin och EGFR-hämmare, där risken är hög och direkt. Vid antibiotika, diuretika, kalcineurinhämmare och protonpumpshämmare är värdet av rutinmässiga prov oklart, och Liamis m.fl. rekommenderar prov vid symtom, vid annan elektrolytrubbning eller när ytterligare en riskfaktor som diarré, undernäring eller diabetes finns [1].

Protonpumpshämmare

Samband mellan protonpumpshämmare (PPI) och hypomagnesemi beskrevs första gången 2006. Syntesen är inte entydig, vilket tabellen visar.

Tre slutsatser. För det första är en klasseffekt sannolik på grund av data från utsättning och återinsättning [1, 14]. För det andra är oddskvoterna och riskkvoterna mellan 1,4 och 1,8 måttliga, och studierna är starkt heterogena (I² 85 procent i en av dem) [11-13]. För det tredje är allvarlig PPI-relaterad hypomagnesemi en sällsynt händelse hos en minoritet, oftast efter lång tid, och den kan debutera abrupt efter år utan symtom [1, 14].

Mekanism: den huvudsakliga hypotesen är minskad aktiv kolonabsorption. Hos patienter med PPI-orsakad hypomagnesemi är urinutsöndringen av magnesium låg, som den bör vara vid brist, vilket talar mot renal förlust [1]. En låg bakgrundsutsöndring med heterozygoti för gener i distal magnesiumtransport är föreslagen men inte bekräftad [1].

Riskfaktorer: hög dos, lång behandling (äldre) samt samtidig diuretika, diabetes och diarré [1, 11]. Hos intensivvårdspatienter kan även kort behandling bidra [1]. Hess m.fl. kunde inte identifiera någon särskild riskprofil [14].

Produktresumén för omeprazol (Losec) anger att allvarlig hypomagnesemi rapporterats efter minst tre månaders behandling, oftast efter ett år, med utmattning, tetani, delirium, konvulsioner, yrsel och ventrikulär arytmi. Mätning av magnesium före start och regelbundet under behandling bör övervägas hos patienter med förväntad långvarig behandling eller samtidig digoxin eller läkemedel som kan ge hypomagnesemi, till exempel diuretika; det är en avgränsad rekommendation och inte ett generellt krav, och Liamis m.fl. anser att rutinprov oftast inte är motiverat vid PPI [1]. Svår hypomagnesemi kan ge hypokalcemi och hypokalemi [10].

Handläggning. Ta bort onödiga PPI, se gastroesofageal refluxsjukdom och dyspepsi och ulkussjukdom. Vid verklig PPI-indikation (till exempel gastrointestinal blödning, Barretts esofagus eller stor ulkusrisk; exemplen är egen bedömning) valdes H2-blockerare som ersättning i fallrapporterna hos Hess m.fl., och de förhindrade återfall av hypomagnesemi [14]. Observera att H2-blockerare tillsammans med EGFR-hämmare också ökat hypomagnesemi [1]. Magnesium ersätts parallellt, eftersom normaliseringen efter utsättning tar minst dagar.

Cytostatika och EGFR-hämmare

Cisplatin orsakar dosberoende hypomagnesemi som kan bli kronisk. Den dominerande mekanismen är renal förlust (nedreglerad TRPM6/EGF-väg) men gastrointestinala förluster bidrar. Av 29 patienter med icke-seminomatös germinalcellstumör drabbades 22 (76 procent) av akut hypomagnesemi, och hälften av dem hade kvarstående låga värden efter minst tre år. Dessutom finns beskrivningar av en Gitelman-liknande tubulopati (natriures, hypokalciuri, hypokalemi) som hållit i sig i upp till 20 år efter behandlingen [1]. Tetani, kramper och arytmi har rapporterats, men magnesiumbristens egen andel av dessa symtom är svår att fastställa [1].

EGFR-hämmare. Petrelli m.fl. sammanställde randomiserade fas III-studier och fann hypomagnesemi hos 17 procent av de behandlade, RR 5,83 jämfört med kontroller (cetuximab 3,87, panitumumab 12,55) [16]. Wang m.fl. (25 randomiserade studier, 16 411 patienter) fann hypomagnesemi av alla grader hos 34,0 procent (95 % KI 28,0-40,5), hypokalemi hos 14,5 procent och hypokalcemi hos 16,8 procent. Vid kolorektalcancer ökade cetuximab risken för grad 3-4 hypomagnesemi med RR 7,14 (3,13-16,27) och panitumumab med RR 18,29 (7,29-48,41) [17]. Hypokalemi och hypokalcemi är till stor del magnesiumförmedlade [1]. PPI eller H2-blockerare samt samtidig platinabehandling ökar risken [1]. Samband mellan hypomagnesemi och bättre överlevnad vid kolorektalcancer har beskrivits men det är oklart om det är orsaksmässigt [1].

Workeneh m.fl. rekommenderar S-magnesium vid behandlingsstart och som del av rutinuppföljning av cancerpatienter [18]. Se även illamående vid cytostatika för antiemetika och QT-förlängning.

Alkohol, undernäring och refeeding

Vid långvarigt riskbruk och alkoholberoende är hypomagnesemi den vanligaste elektrolytrubbningen, med förekomst upp till 30 procent. Bakom ligger lågt intag, diarré, renal förlust genom tubulär skada, förflyttning in i celler vid respiratorisk alkalos och katekolaminpåslag vid abstinens, samt pankreatit och ketoacidos [1]. Bland 380 patienter med alkoholabstinens var magnesium under 0,75 mmol/L associerat med högre ettårsmortalitet [1]. Joniserat magnesium i erytrocyter och plasma har föreslagits vara tillförlitligare än totalmagnesium vid alkoholberoende [1]. Se alkoholbrukssyndrom och abstinens och lathund för abstinens och delirium tremens.

Refeeding. När undernärda patienter får kolhydrater stiger insulin och fosfat, kalium och magnesium flyttar in i cellerna, vilket kan ge livshotande arytmi, tetani, parestesier och andningsinsufficiens. Refeedingsyndrom uppträder oftast inom 72 timmar. Reber m.fl. beskriver att syndromet bedöms sannolikt om fosfat sjunker mer än 30 procent under nedre normalgräns eller under 0,6 mmol/L, eller om två av de tre elektrolyterna (fosfat, magnesium, kalium) faller under normalvärdet inom 72 timmar efter start. Magnesium under 0,50 mmol/L och kalium under 2,5 mmol/L ger risk för letala arytmier [20]. Initial energi är 5-15 kcal/kg per dygn beroende på risk, tiamin 200-300 mg ges före matintaget, och elektrolyter korrigeras före och under nutritionsstarten [20]. Se malnutrition hos vuxna för riskbedömning, och hypofosfatemi. Läkemedlet tiamin bör ges innan glukos till riskpatienter.

Mag-tarm, endokrina och njursjukdomar

• Diarré och malabsorption. Kronisk diarré, celiaki, inflammatorisk tarmsjukdom, kort tarm, fistlar och stomi ger förlust av magnesium via tarmvätska [2].
• Pankreatit. Saponifiering av magnesium och kalcium i nekrotisk fettvävnad [1]. Se pankreatit.
• Diabetes. Osmotisk diures vid hyperglykemi och ketoacidos ger renal förlust, och insulin förflyttar magnesium in i cellerna [1]. Se diabetesketoacidos.
• Njursjukdom. Proteinuri-associerad tubulär skada ger magnesiumförlust vid kronisk njursjukdom, och PPI motverkar den förväntade stigningen av S-magnesium vid sjunkande GFR [1]. Se kronisk njursjukdom. Även diuresfasen efter akut njurskada, postobstruktiv nefropati och njurtransplantation kan ge förlust [2].
• Endokrina rubbningar. Hyperaldosteronism, hypertyreos och hyperkalcemi (till exempel vid primär hyperparatyreoidism) ger renal förlust [2, 7]. Kunskapsstödet listar aldosteronism, hypoparatyreoidism och hypertyreos [7].

Ärftliga former

Ärftliga orsaker är sällsynta men viktiga vid tidig debut, familjär förekomst, kramper eller hög FEMg utan förklaring. Viering m.fl. delar in dem i fyra grupper [3]:

Gitelmans syndrom (SLC12A3) är den vanligaste ärftliga orsaken, med prevalens cirka 1:40 000. HNF1B-mutationer är den vanligaste genetiska orsaken hos barnnefrologer [3]. KDIGO-konsensus anger att Gitelman behandlas med fri saltintag samt peroralt magnesium och kalium [19]. Se Bartters syndrom.

Klinisk bild

Hypomagnesemi är oftast symtomlös eller ospecifik, och grundsjukdomen maskerar tecknen [2, 7]. Allvarlighetsgrad och förlopp avgör bilden. Svåra symtom ses framför allt vid låga värden (Reber m.fl. anger risk för letala arytmier under 0,50 mmol/L) och när kalium och kalcium samtidigt är låga [20].

Postoperativ hypomagnesemi efter hjärtkirurgi är vanlig och associerad med arytmier, och en metaanalys av sju randomiserade studier fann att intravenöst magnesium minskade postoperativt förmaksflimmer [2]. Detta är en förebyggande indikation hos en annars ofta normomagnesemisk patient och ingår inte i substitutionsbehandlingen.

EKG

EKG-förändringarna liknar hypokalemi och hypokalcemi, och kan inte skiljas från dem utan prov. Se QT-tid och QTc, långt QT och torsades och QTc-kalkylatorn. AHA:s dokument anger att QTc över 500 ms är starkt avvikande och att hypokalemi och hypomagnesemi är etablerade riskfaktorer för torsades [22]. Svår hypomagnesemi är dessutom en indikation för QT-övervakning enligt AHA:s praxisstandard, som refereras i samma dokument [22].

Utredning

Vem ska provtas

Magnesium bör mätas vid:

• oförklarad hypokalemi (kunskapsstödet anger kalium under 3,0 mmol/L eller riskgrupp), oförklarad hypokalcemi eller ventrikulär arytmi [1, 7]
• behandling med läkemedel med hög risk (cisplatin, cetuximab, panitumumab) [1, 18]
• läkemedel med måttlig risk plus ytterligare riskfaktor: diarré, undernäring, diabetes, alkohol [1]
• kramper, tetani eller neuropsykiatriska symtom av oklar orsak, QT-förlängning och torsades [2, 22]
• refeedingrisk, innan och dagligen under nutritionsstart [20]
• utdragen kritisk sjukdom och långvarig behandling med PPI och diuretika, särskilt tillsammans med digoxin [10]

Magnesium ingår inte i alla elektrolytpaneler, se elektrolytstatus; beställ det uttryckligen.

S-magnesium och dess begränsningar

• Serumvärdet kan vara normalt vid intracellulär brist, eftersom förråden mobiliseras tills de tar slut [2]. Vid hög klinisk misstanke (risksituation, typiska biokemiska fynd, symtom) kan behandling övervägas trots normalt värde [2].
• Totalmagnesium är lågt vid hypoalbuminemi utan att den fria fraktionen är sänkt. Liamis m.fl. anger korrektionen: korrigerat Mg (mmol/L) = uppmätt Mg + 0,005 x (40 minus albumin i g/L), och påpekar att den sällan används. Exempel: Mg 0,60 mmol/L och albumin 25 g/L ger 0,675 mmol/L [1]. Hansen och Bruserud påpekar att joniserat magnesium inte kan korrigeras för albumin, och att det är omtvistat om joniserat eller totalt magnesium bör följas hos kritiskt sjuka [2]. Korrektionens validering är begränsad, så den används som riktlinje.
• Hemolys ger falskt höga värden, se S-magnesium.

Fraktionerad magnesiumutsöndring

FEMg avgör om förlusten är renal. Formeln är

FEMg (%) = (U-Mg x P-kreatinin) / (0,7 x P-Mg x U-kreatinin) x 100

där faktorn 0,7 räknar om totalmagnesium till den filtrerbara fraktionen och kreatinin anges i samma enhet i plasma och urin [3]. Formeln bygger på koncentrationer i ett spoturinprov och ett plasmaprov taget samtidigt.

Elisaf m.fl. (74 hypomagnesemiska patienter och 142 kontroller, normal njurfunktion) fann att FEMg skilde grupperna bättre än urinmagnesium/kreatinin-kvoten [4]. Exempel: U-Mg 3,0 mmol/L, U-kreatinin 6 000 µmol/L, P-Mg 0,50 mmol/L och P-kreatinin 80 µmol/L ger (3,0 x 80)/(0,7 x 0,50 x 6 000) x 100 = 11 procent, alltså renal förlust. Vid U-Mg 0,4 mmol/L, U-kreatinin 8 000 µmol/L, P-Mg 0,55 mmol/L och P-kreatinin 70 µmol/L blir resultatet 0,9 procent, alltså extrarenal förlust.

Fällor:

• Ett FEMg under 4 procent utesluter inte renal förlust. Vid låg GFR eller mycket låg S-magnesium är filtrerad last liten, och kvarvarande tubulär kapacitet kan ge normalt eller lågt FEMg [3].
• Viering m.fl. rekommenderar att S-magnesium höjs med intravenöst magnesium före mätningen när fyndet är oklart [3]. Tröskelvärdena härrör däremot från obehandlade patienter [4], och tolkningen av FEMg efter tillförsel är inte validerad. Ta därför om möjligt det första urinprovet före första dosen och upprepa vid oklart resultat.
• Pågående diuretikabehandling ger magnesiuri och gör att FEMg inte skiljer läkemedelseffekt från annan renal förlust [1].
• Vid PPI-orsakad hypomagnesemi är utsöndringen lämpligt låg, vilket talar för tarmen som förlustväg [1].
• Gråzonen 2-4 procent är inte definierad av Viering m.fl. och Elisaf m.fl. Kombinerade orsaker (till exempel diarré och diuretika) kan hamna där. I annan litteratur förekommer 2 procent som gräns för renal förlust vid normal GFR, vilket ger högre känslighet men lägre specificitet än 4 procent.

Se även renal clearance och GFR för tolkning av filtrationsbaserade index, kreatinin och CKD-EPI 2021.

flowchart TD
A["Låg S-magnesium<br>eller stark klinisk<br>misstanke"] --> B["Anamnes: läkemedel,<br>alkohol, diarré,<br>nutrition,<br>familjehistoria"]
B --> C["Orsak uppenbar och<br>njurfunktion normal?"]
C -->|Ja| D["Åtgärda orsaken<br>ersätt magnesium<br>kontrollera dagligen<br>vid intravenös<br>behandling"]
C -->|Nej| E["Mät fraktionerad<br>magnesiumutsöndring<br>helst före första dosen"]
E --> F["FEMg över 4 procent?"]
F -->|Ja| G["Renal förlust:<br>diuretika, platina,<br>EGFR-hämmare,<br>kalcineurinhämmare,<br>tubulopati"]
F -->|Nej| H["FEMg under 2 procent?"]
H -->|Ja| I["Extrarenal förlust:<br>tarm, PPI, lågt intag,<br>förflyttning in<br>i celler"]
H -->|Nej| J["Gråzon 2 till 4 procent<br>upprepa efter att<br>S-magnesium höjts,<br>tolka med försiktighet"]
G --> K["Tidig debut, familjär<br>förekomst eller<br>hypokalciuri och<br>alkalos: misstänk<br>ärftlig tubulopati"]

Figur: Utredningsgång vid hypomagnesemi. Tröskelvärdena 2 och 4 procent följer Viering m.fl. och Elisaf m.fl.

Retentionstest

Om S-magnesium är normalt trots stark misstanke på brist kan en belastning användas. Produktresumén för Addex-Magnesium anger 30 mmol magnesium i 500 ml glukoslösning intravenöst under 12 timmar med dygnsurinsamling från infusionsstart: retention över 50 procent talar för påtaglig brist och under 20 procent talar mot brist [8]. Hansen och Bruserud beskriver en variant (2,4 mg/kg fettfri kroppsvikt under fyra timmar, retention över 20 procent). Testet är inte användbart vid renal magnesiumförlust eller njurfunktionsnedsättning, och patienter med undernäring, cirros, diarré eller långvarig diuretikabehandling får typiskt positivt resultat [2]. Det kräver korrekt urinsamling men ersätter samtidigt magnesium [2].

Övriga prover och åtgärder

• Kalium, kalcium (joniserat), fosfat, natrium, kreatinin, glukos, albumin. Se fosfat, kalcium och korrigerat kalcium.
• Syra-bas. Alkalos vid tiazid, Gitelman och Bartter; ketoacidos och andra former av metabol acidos ger förlust, se metabol acidos.
• PTH vid hypokalcemi (lågt eller inadekvat normalt PTH talar för magnesiumberoende hypoparatyreoidism) [2, 25].
• Urinkalcium. Hypokalciuri och hypokalemisk alkalos vid Gitelmanlika tillstånd, hyperkalciuri vid claudinopatier [3].
• EKG med QTc vid allvarlig brist. Vid refeeding rekommenderas telemetri under de tre första dygnen om kalium är under 2,5 mmol/L, fosfat under 0,32 mmol/L eller magnesium under 0,5 mmol/L före nutritionsstart [20].
• Läkemedelskoncentrationer. Digoxin, se S-digoxin.

Behandling

Behandlingsordning

flowchart TD
A["Hypomagnesemi påvisad"] --> B["Torsades, polymorf VT,<br>kramper eller svår tetani?"]
B -->|Ja| C["Magnesiumsulfat 2 g<br>8 mmol iv över<br>2 till 15 min<br>EKG-övervakning"]
C --> D["Därefter infusion<br>25 till 40 mmol per dygn<br>och korrigera kalium<br>och kalcium"]
B -->|Nej| E["S-magnesium under<br>0,50 mmol per L,<br>tydliga symtom eller<br>kan inte ta peroralt?"]
E -->|Ja| F["Magnesium iv<br>25 till 40 mmol per dygn<br>över 12 till 24 timmar"]
E -->|Nej| G["Peroralt magnesium<br>15 till 20 mmol per dygn<br>i delade doser"]
D --> H["Följ S-magnesium<br>kalium, kalcium, fosfat<br>och njurfunktion dagligen"]
F --> H
G --> H
H --> I["Åtgärda orsaken<br>sätt ut eller byt<br>läkemedel, underhåll<br>tills orsaken är borta"]

Figur: Behandlingsordning vid hypomagnesemi. Intravenös väg vid svår eller symtomgivande brist enligt Liamis m.fl. samt Hansen och Bruserud. Doserna är en sammanvägning av Liamis m.fl., Hansen och Bruserud, Reber m.fl. och produktresumén för Addex-Magnesium. Intervallet 25 till 40 mmol per dygn efter bolus är sammanvägt och är inte Tzivonis infusionsintervall (3-20 mg magnesiumsulfat per minut).

Enheter

Dosering av magnesium förväxlas lätt mellan gram salt, millimol och milliekvivalenter.

Observera att "250 mg" betyder något helt annat för en Emgesan-tablett (elementärt magnesium) än för 250 mg magnesiumsulfat (cirka 1 mmol). Koncentratet (1 mmol/ml) får aldrig ges outspätt.

Intravenös dosering

Magnesiumsulfat ska spädas. Produktresumén anger att 20 ml Addex-Magnesium kan sättas till 1 000 ml av de flesta infusionsvätskor (aminosyra-, glukos- och elektrolytlösningar), att tillsatsen görs aseptiskt inom en timme före infusion, och att blandningen används direkt [8]. Kunskapsstödets kapitel anger 20-40 mmol per dygn i elektrolyt-, glukos- eller aminosyralösning, och 10-15 mmol vid total parenteral nutrition [7].

Hur mycket stiger serumvärdet? En tumregel för kritiskt sjuka är att 1 g (4 mmol) intravenöst höjer S-magnesium cirka 0,15 mekv/L (0,075 mmol/L) inom 18-30 timmar. Infusionsstudier vid hjärtinfarkt som sammanfattas av samma författare visar ofta lägre stegring, 0,007-0,11 mekv/L per gram (cirka 0,004-0,055 mmol/L) [2]. Den uppskattade totala bristen kan vara 1-2 mekv/kg kroppsvikt [2], det vill säga cirka 35-70 mmol för en person på 70 kg (egen omräkning). Därför krävs ofta flera dygns behandling, och eftersom magnesium fördelas långsamt till vävnaderna och utsöndras snabbt via njuren är infusionstiden avgörande [2]. Vid liten brist utsöndras största delen av en intravenös belastning (retention under 20 procent talar mot brist), medan retention över 50 procent talar för påtaglig brist [8].

Kunskapsstödet rekommenderar intravenöst magnesium även vid normalt S-magnesium vid misstänkt Wernickes encefalopati, digitalisförgiftning eller kalium under 2,5 mmol/L [7]. Samspelet mellan magnesiumbrist, digitalis och hypokalemi beskrivs av Hansen och Bruserud [2], men själva rekommendationen är regional expertbedömning. Se magnesiumsulfat för monografin.

Peroral dosering

Biotillgängligheten varierar kraftigt mellan salter. I en randomiserad dubbelblind studie (46 friska, 300 mg elementärt magnesium dagligen i 60 dagar) var citrat och aminosyrachelat bättre absorberade än oxid, och oxid skilde sig inte från placebo [26]. En äldre studie fann att magnesiumcitrat var mer lösligt och mer biotillgängligt än oxid, särskilt vid låg syrasekretion [27]. Magnesiumhydroxid i Emgesan har enligt produktresumén en biotillgänglighet på cirka 15 procent [9]. Med denna siffra tas bara cirka 3 mmol upp av 20,6 mmol per dygn (egen omräkning), och peroral ersättning av en djup brist tar därför sannolikt veckor. Praktisk slutsats: peroral behandling passar för underhåll och lindrig till måttlig brist, medan intravenös behandling är den snabba vägen vid svår brist.

Delade doser minskar diarrén [20]. Diarré är en känd biverkan av peroralt magnesium (1-2 procent med Emgesan [9], vanligare med oxid [1]) och kan öka förlusterna; då kan intravenös väg eller byte av salt behövas.

Njurfunktionsjustering

Magnesium utsöndras nästan uteslutande renalt. Underlag:

Praktiskt: vid GFR under 30 ml/min ges magnesium bara vid svår brist eller arytmi, i reducerad dos med daglig kontroll av S-magnesium (egen sammanvägning av [1] och [2]). Inga validerade eGFR-baserade doseringstrappor har kunnat beläggas. I praktiken är kontroll av S-magnesium dagligen under intravenös behandling viktigare än en exakt startdos. Använd CKD-EPI 2021 eller Cockcroft-Gault för att skatta funktionen. Observera att många patienter med kronisk njursjukdom är hypomagnesemiska på grund av tubulär skada vid proteinuri och PPI [1], så rubbningen kan förekomma trots lågt GFR.

Tecken på överdosering. Senreflexerna avtar vid förhöjda nivåer, före andningsdepression, och därefter kommer muskelsvaghet och i värsta fall hjärtstillestånd. Produktresumén för Addex anger bortfall av senreflexer vid cirka 2,5 mmol/L [8]; siffran återfinns inte i översikterna. Hansen och Bruserud anger att nivåer över 4-5 mmol/L ger muskelsvaghet, andningsdepression och i värsta fall hjärtstillestånd (enheten är osäker i originaltexten) [2].

Antidot. Avbryt magnesiuminfusionen, följ andning och EKG och ge kalciumglukonat motsvarande 100-200 mg kalcium (cirka 10-20 ml av en 10-procentig lösning, deklarationen för preparatet gäller; omräkningen är egen, källan anger dosen utan att specificera salt) intravenöst över 5-10 min, som motverkar de neuromuskulära och kardiovaskulära effekterna [2]. Produktresumén för Emgesan anger att kalciumglukonat kan häva de negativa effekterna och att dialys kan behövas vid nedsatt njurfunktion eller svår hypermagnesemi [9]. Se kalciumglukonat.

Interaktioner och försiktighet

Akut behandling vid torsades de pointes

Torsades är polymorf ventrikeltakykardi vid förlängd QT-tid (QTc över 500 ms), ofta initierad av en kort-lång-kort sekvens [22]. Förloppet:

1. Defibrillera vid ihållande torsades eller övergång i kammarflimmer, se elkonvertering och defibrillering [22, 24].
2. Magnesiumsulfat 2 g intravenöst till alla, oavsett S-magnesium. Tzivoni m.fl. behandlade 12 på varandra följande patienter: 9 fick effekt av en bolus på 2 g inom 1-5 minuter och 3 efter en andra bolus efter 5-15 minuter. Nio fick därefter infusion med 3-20 mg magnesiumsulfat per minut (cirka 0,7-4,9 mmol/h, alltså inte elementärt magnesium) i 7-48 timmar tills QT-tiden var under 0,50 s. Magnesium var normalt före arytmin hos alla de 8 som hade mätvärden, och QT-tiden förkortades inte av bolusen [21]. ESC:s riktlinje 2022 beskriver intravenöst magnesium som effektiv behandling av torsades även vid normalt magnesium [23].
3. Korrigera kalium. AHA anger en höjning av kalium till 4,5-5 mmol/L som möjlig men med lågt evidensstöd (klass IIb, nivå C), och påpekar att evidensen för akut kaliumersättning är svagare än för magnesium [22]. Se kaliumklorid och hypokalemi.
4. Öka grundfrekvensen vid recidiv: temporär transvenös pacing (AHA anger frekvens över 70 slag/min, Thomas och Behr vanligen 100-110 slag/min) eller infusion av isoprenalin [22, 24, 23]. Isoprenalin ges till vuxna som 0,5-5 mikrogram/min intravenöst (eventuell startbolus 20-60 mikrogram), titrerat till puls 90-110 slag/min, och ses som en brygga till pacing hos patienter som inte svarar på magnesium [24]. Det kan vara kontraindicerat vid medfött långt QT-syndrom, eftersom det kan förlänga QT och utlösa tidiga efterdepolarisationer, och det kan förvärra kammartakykardi som inte är torsades samt ischemi [24].
5. Sätt ut QT-förlängande läkemedel och behandla bradykardi, hypokalcemi och hypoxi. Se Tisdale-poäng för riskskattning [24].
6. Undvik antiarytmika som förlänger repolarisationen [24]. Amiodaron förlänger QT men orsakar sällan torsades [22].

Magnesium hade ingen effekt hos fem patienter med polymorf VT och normal QT-tid i Tzivoni m.fl:s serie, vilka svarade på konventionell behandling [21]. Polymorf VT utan QT-förlängning (till exempel vid ischemi) behandlas därför enligt andra principer. Se ventrikeltakykardi och hjärtstopp vid elektrolytrubbningar. Det primära underlaget är fallserier [21], och Van Laecke betecknar intravenöst magnesium som evidensbaserad behandling av torsades oavsett tidigare hypomagnesemi [5].

Samtidig hypokalemi och hypokalcemi

• Kalium. Hypokalemin är refraktär om magnesium inte ersätts [2, 20]. Ersätt båda samtidigt och kontrollera efter 8-12 timmar. Se kaliumklorid. Kaliumsparande diuretika som spironolakton eller amilorid kan hjälpa vid diuretikainducerad förlust [1].
• Kalcium. Ge kalcium vid symtomgivande hypokalcemi (se hypokalcemi och kalciumglukonat). Kalciumnormalisering kan dröja dygn efter magnesium på grund av PTH-resistens [25]. Vid kvarstående hypokalcemi trots normalt magnesium utreds PTH och D-vitamin.
• Fosfat. Följ och ersätt vid behov, särskilt vid refeeding [20].
• Natrium och volym. Kronisk parenteral vätskebehandling, särskilt med natriumhaltiga vätskor, kan ge magnesiumbrist, och magnesium tillförs då [2].

Refeeding

Elektrolyter korrigeras före och under nutritionsstart med täta kontroller. Reber m.fl. föreslår för måttlig brist (0,5-0,7 mmol/L) peroral magnesium 10-15 mmol i delade doser och för svår brist intravenöst 20-24 mmol över 4-8 timmar. Förebyggande dosering i retrospektiva material är 0,3-0,4 mmol/kg per dygn [20]. EKG-övervakning under de tre första dygnen rekommenderas vid kalium under 2,5, fosfat under 0,32 eller magnesium under 0,5 mmol/L. Järn undviks första veckan [20]. Evidensen är observationell [20].

Orsaksbehandling och uppföljning

• Läkemedel. Sätt ut eller byt det som är möjligt (PPI mot H2-blockerare, tiazid mot amilorid eller spironolakton, cisplatin mot annat). Korrektion efter utsättning kan ta dagar (PPI) till veckor eller år (cisplatin, amfotericin B) [1, 14].
• Alkohol. Magnesium och tiamin parallellt, se ovan.
• Mag-tarm. Behandla diarré, överväg intravenöst underhåll vid kort tarm eller stomi.
• Kontroller. S-magnesium dagligen under intravenös behandling och därefter på peroralt underhåll tills värdet är stabilt. Kontrollintervall efter normalisering saknar belägg och är expertbedömning; vid kvarstående riskfaktor kan återfall komma snabbt.
• Cancerbehandling. S-magnesium vid start och regelbundet under behandling; många onkologiska enheter ersätter profylaktiskt vid platina och EGFR-hämmare [1, 18].

Särskilda situationer

Äldre. Högre risk för tiazid- och PPI-relaterad hypomagnesemi, ofta multipla riskfaktorer [1]. Njurfunktion avgör dosering.

Hjärtsvikt. Hypomagnesemi är vanligt på grund av diuretika. Låg magnesium och kalium ökar ventrikulär extraslagsbörda. Resultaten för magnesium och kardiovaskulär död vid hjärtsvikt är motstridiga [2]. Se diuretika.

Akut hjärtinfarkt. Magnesiumtillförsel till patienter utan brist saknar belagd nytta: LIMIT-2 antydde minskad dödlighet, men ISIS-4 (58 050 patienter) och MAGIC (över 6 000 patienter med ST-höjningsinfarkt) visade ingen effekt, och rutinmässig användning rekommenderas inte [2].

Graviditet och preeklampsi. Magnesiumsulfat är etablerad profylax och behandling vid eklampsi (MAGPIE, cirka 10 000 kvinnor) [2], oberoende av hypomagnesemi [5]. Regimen i MAGPIE var 4 g som laddning och därefter 1 g per timme, alltså en annan indikation och dosnivå än substitution, se graviditetshypertoni och preeklampsi. Emgesan: inga kända risker i graviditet enligt produktresumén [9].

Barn. Peroral behandling med Emgesan är inte fastställd under 12 års ålder [9]. Ärftlig hypomagnesemi debuterar ofta i barndomen [3], och vid TRPM6-defekt ses kramper redan under de första levnadsmånaderna med S-magnesium kring 0,2 mmol/L [3]. Vid torsades hos barn är dosen 25-50 mg/kg magnesiumsulfat (0,1-0,2 mmol/kg), högst 2 g, över 10-15 min [24]. Dos för barn med symtomgivande brist och för neonatala kramper är inte fastställd i litteraturen; pediatrisk eller neonatologisk specialist rådfrågas.

Dialys och njursvikt. Vid kraftigt nedsatt njurfunktion är hypermagnesemi risken vid magnesiumtillförsel [2, 9]. Se hemodialys.

Intensivvård. Hypomagnesemi är vanlig och associerad med dödlighet. Behandlingsdata är begränsade och bygger mest på empiriska rutiner [2]. Hos kritiskt sjuka är S-magnesium oftare lågt i kombination med hypofosfatemi och hypokalemi, så panelen bör tas samlat [2, 20].

Omstridda punkter och kunskapsluckor

Svensk tillgänglighet

• Addex-Magnesium 1 mmol/ml koncentrat till infusionsvätska (Fresenius Kabi), 10 ml injektionsflaska, 10 mmol magnesium per flaska. Indikationen är magnesiumbrist och pågående förluster samt magnesiumtillsats vid vätsketerapi eller intravenös nutrition. Produktresumén är översedd 2010-05-03 och därmed äldre än aktuell säkerhetsinformation; den anger försiktighet vid nedsatt njurfunktion, retledningsrubbning och avancerad respiratorisk insufficiens, och interaktionsuppgifter bör kompletteras med aktuell produktinformation [8]. Vid bristande tillgång på Addex-Magnesium har regionalt licenspreparatet Magnesio solfato S.A.L.F. 150 mg/ml (1,016 mmol/ml), 10 ml, bedömts som alternativ (Region Östergötland, licensjämförelse 2023-11-30) [29]. Styrkan skiljer sig något från Addex (8 ml motsvarar cirka 8,1 mmol, inte 8 mmol), så dosera i mmol och kontrollera preparatets deklaration.
• Emgesan 250 mg tabletter (Viatris), magnesiumhydroxid motsvarande 250 mg magnesium (10,3 mmol), förpackning om 100 tabletter. Indikationer: diagnostiserad eller misstänkt magnesiumbrist samt profylax vid idiopatisk recidiverande njurstenssjukdom. Produktresumén är översedd 2023-08-01 och anger nedsatt njurfunktion, infektionsstenar och kronisk urinvägsinfektion som kontraindikationer [9].
• Magnesium EQL Pharma 250 mg och Magnesium Evolan 250 mg tabletter: samma substans och styrka (magnesiumhydroxid motsvarande 250 mg magnesium, 10,3 mmol) som Emgesan. EQL Pharmas produktresumé anger i stället kraftigt nedsatt njurfunktion (GFR under 30 ml/min) som kontraindikation och rekommenderar vid GFR över 30 halverad normaldos med regelbunden kontroll av S-magnesium [28].
• Tillgänglighet och subvention ändras ofta; kontrollera aktuell status hos TLV, Läkemedelsverket och sjukhusapoteket.

Källor

1. Liamis G, Hoorn EJ, Florentin M, Milionis H. An overview of diagnosis and management of drug-induced hypomagnesemia. Pharmacol Res Perspect 2021. PMID: 34278747
2. Hansen BA, Bruserud Ø. Hypomagnesemia in critically ill patients. J Intensive Care 2018. PMID: 29610664
3. Viering DHHM, de Baaij JHF, Walsh SB, Kleta R, Bockenhauer D. Genetic causes of hypomagnesemia, a clinical overview. Pediatr Nephrol 2017. PMID: 27234911
4. Elisaf M, Panteli K, Theodorou J, Siamopoulos KC. Fractional excretion of magnesium in normal subjects and in patients with hypomagnesemia. Magnes Res 1997. PMID: 9513927
5. Van Laecke S. Hypomagnesemia and hypermagnesemia. Acta Clin Belg 2019. PMID: 30220246
6. Cheungpasitporn W, Thongprayoon C, Qian Q. Dysmagnesemia in hospitalized patients: prevalence and prognostic importance. Mayo Clin Proc 2015. PMID: 26250725
7. Region Stockholm. Akut internmedicin behandlingshandbok: Elektrolytrubbningar, syra-bas, vätskebalans, Hypomagnesemi. Kunskapsstöd för vårdgivare, publicerat december 2024.
8. Läkemedelsverket. Produktresumé Addex-Magnesium 1 mmol/ml koncentrat till infusionsvätska, lösning (Fresenius Kabi). Översedd 2010-05-03.
9. Läkemedelsverket. Produktresumé Emgesan 250 mg tabletter (Viatris). Översedd 2023-08-01.
10. FASS. Produktresumé Losec 10 mg enterotabletter (omeprazol), avsnitten 4.4 och 4.8. Översedd 2026-04-03.
11. Srinutta T, Chewcharat A, Takkavatakarn K m.fl. Proton pump inhibitors and hypomagnesemia: a meta-analysis of observational studies. Medicine (Baltimore) 2019. PMID: 31689852
12. Liao S, Gan L, Mei Z. Does the use of proton pump inhibitors increase the risk of hypomagnesemia: an updated systematic review and meta-analysis. Medicine (Baltimore) 2019. PMID: 30921222
13. Cheungpasitporn W, Thongprayoon C, Kittanamongkolchai W m.fl. Proton pump inhibitors linked to hypomagnesemia: a systematic review and meta-analysis of observational studies. Ren Fail 2015. PMID: 26108134
14. Hess MW, Hoenderop JGJ, Bindels RJM, Drenth JPH. Systematic review: hypomagnesaemia induced by proton pump inhibition. Aliment Pharmacol Ther 2012. PMID: 22762246
15. Hoorn EJ, van der Hoek J, de Man RA m.fl. A case series of proton pump inhibitor-induced hypomagnesemia. Am J Kidney Dis 2010. PMID: 20189276
16. Petrelli F, Borgonovo K, Cabiddu M, Ghilardi M, Barni S. Risk of anti-EGFR monoclonal antibody-related hypomagnesemia: systematic review and pooled analysis of randomized studies. Expert Opin Drug Saf 2012. PMID: 21843103
17. Wang Q, Qi Y, Zhang D m.fl. Electrolyte disorders assessment in solid tumor patients treated with anti-EGFR monoclonal antibodies: a pooled analysis of 25 randomized clinical trials. Tumour Biol 2015. PMID: 25542231
18. Workeneh BT, Uppal NN, Jhaveri KD, Rondon-Berrios H. Hypomagnesemia in the cancer patient. Kidney360 2021. PMID: 35368816
19. Blanchard A, Bockenhauer D, Bolignano D m.fl. Gitelman syndrome: consensus and guidance from a Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO) Controversies Conference. Kidney Int 2017. PMID: 28003083
20. Reber E, Friedli N, Vasiloglou MF, Schuetz P, Stanga Z. Management of refeeding syndrome in medical inpatients. J Clin Med 2019. PMID: 31847205
21. Tzivoni D, Banai S, Schuger C m.fl. Treatment of torsade de pointes with magnesium sulfate. Circulation 1988. PMID: 3338130
22. Drew BJ, Ackerman MJ, Funk M m.fl. Prevention of torsade de pointes in hospital settings: a scientific statement from the American Heart Association and the American College of Cardiology Foundation. Circulation 2010. PMID: 20142454
23. Zeppenfeld K, Tfelt-Hansen J, de Riva M m.fl. 2022 ESC Guidelines for the management of patients with ventricular arrhythmias and the prevention of sudden cardiac death. Eur Heart J 2022. PMID: 36017572
24. Thomas SHL, Behr ER. Pharmacological treatment of acquired QT prolongation and torsades de pointes. Br J Clin Pharmacol 2016. PMID: 26183037
25. Rude RK, Oldham SB, Singer FR. Functional hypoparathyroidism and parathyroid hormone end-organ resistance in human magnesium deficiency. Clin Endocrinol (Oxf) 1976. PMID: 182417
26. Walker AF, Marakis G, Christie S, Byng M. Mg citrate found more bioavailable than other Mg preparations in a randomised, double-blind study. Magnes Res 2003. PMID: 14596323
27. Lindberg JS, Zobitz MM, Poindexter JR, Pak CY. Magnesium bioavailability from magnesium citrate and magnesium oxide. J Am Coll Nutr 1990. PMID: 2407766
28. Läkemedelsverket. Produktresumé Magnesium EQL Pharma 250 mg tabletter, avsnitten 4.2, 4.3 och 4.4.
29. Region Östergötland, läkemedelskommittén. Licensjämförelse Addex-Magnesium och Magnesio solfato S.A.L.F. 2023.