Resistent hypertoni: utredning och behandling

Sammanfattning

Resistent hypertoni innebär att blodtrycket ligger över målet trots tre blodtryckssänkande läkemedel av olika klasser i maximalt tolererad dos, där ett är ett tiazid eller tiazidliknande diuretikum, en RAS-blockerare och en kalciumantagonist, och att detta är bekräftat med mätning utanför mottagningen [1,2,3]. Skenbart resistent hypertoni (apparent treatment-resistant hypertension) drabbar ungefär 12 till 15 procent av alla behandlade, men en betydande andel har pseudoresistens: i ett stort spanskt register hade över en tredjedel normalt blodtryck utanför mottagningen, och bristande följsamhet och felaktig mätteknik är andra vanliga förklaringar [2,4,5]. Tillståndet är vanligare vid kronisk njursjukdom, och njurfunktionen avgör flera av behandlingsvalen [4,6].

Utredningen följer en fast ordning: bekräfta blodtrycket med hemmamätning eller 24-timmarsmätning, kontrollera följsamheten utan anklagande, gå igenom läkemedel och substanser som höjer blodtrycket (NSAID, lakrits, p-piller, sympatomimetika, glukokortikoider och andra), optimera diuretikabehandlingen och saltintaget, och sök sekundära orsaker. Obstruktiv sömnapné och primär aldosteronism är de vanligaste sekundära orsakerna, och aldosteron-reninkvot bör mätas hos alla med resistent hypertoni [2,7,8].

Spironolakton är första tilläggsläkemedlet i ESC:s riktlinje från 2024 (klass IIa), vanligen 25 till 50 mg dagligen med kontroll av kalium och njurfunktion [1]. I PATHWAY-2 sänkte spironolakton systoliskt hemmablodtryck 8,7 mm Hg mer än placebo och cirka 4 mm Hg mer än bisoprolol eller doxazosin [9]. Vid eGFR under 30 ml/min/1,73 m² är spironolakton kontraindicerat enligt produktresumén och loopdiuretikum, i vissa fall klortalidon, blir det viktigaste verktyget [1,10,11]. Renal denervering kan övervägas (klass IIb) hos selekterade patienter vid enheter med erfarenhet. Nya läkemedelsgrupper, aldosteronsyntashämmare och endotelinantagonisten aprocitentan (Jeraygo), har gett 4 till 10 mm Hg ytterligare sänkning i placebokontrollerade studier men ingår ännu inte i riktlinjernas behandlingstrappa [12,13,14,15].

Primärvårdens uppgift är att verifiera diagnosen, städa bort pseudoresistens, åtgärda påverkbara faktorer och starta spironolakton hos patienter med eGFR över 30 och kalium under 4,5 mmol/L. Remiss till specialist bör övervägas när blodtrycket inte nås trots tre till fyra läkemedelsklasser i adekvat dos, vid misstänkt sekundär orsak och vid svåra biverkningar [1,16]. Allmän genomgång av hypertoni finns i artikeln om hypertoni.

Bakgrund och epidemiologi

Definition

ESC 2024 definierar resistent hypertoni som mottagningsblodtryck som inte kommer under 140/90 mm Hg trots livsstilsåtgärder och maximalt tolererade doser av ett diuretikum (tiazid eller tiazidliknande), en RAS-blockerare (ACE-hämmare eller ARB) och en kalciumantagonist, med bekräftelse genom blodtrycksmätning utanför mottagningen. Vid eGFR under 30 ml/min/1,73 m² krävs ett adekvat uppdoserat loopdiuretikum. ESC använder inte längre begreppen kontrollerad resistent hypertoni och refraktär hypertoni [1]. ESH 2023 har en likartad definition [3].

AHA:s vetenskapliga ställningstagande från 2018 skiljer sig på en punkt: även patienter som når målet först med fyra eller fler läkemedel räknas som resistenta, så att termen omfattar både okontrollerat och kontrollerat blodtryck beroende på läkemedelsantal [2]. Det är en skillnad att hålla i minnet när prevalenssiffror från olika källor jämförs. Begreppet är en markör för hög risk och en signal att leta efter orsaker, inte en egen sjukdom [1].

Förekomst och prognos

Bland behandlade vuxna med hypertoni har cirka 12 till 15 procent skenbart resistent hypertoni i befolkningsbaserade studier och 15 till 18 procent i kliniska material [2]. I en metaanalys av 91 studier med drygt 3,2 miljoner behandlade patienter var prevalensen av skenbart resistent hypertoni 14,7 procent, av sann resistent hypertoni 10,3 procent och av pseudoresistent hypertoni 10,3 procent. Sann resistent hypertoni förekom hos 22,9 procent av patienter med kronisk njursjukdom och hos 56,0 procent av njurtransplanterade [4]. Prevalensen vid kronisk njursjukdom anges som två till tre gånger högre än i den allmänna hypertonipopulationen [6].

I det spanska ABPM-registret hade 8 295 av 68 045 behandlade patienter (12,2 procent) resistent hypertoni enligt mottagningsmätning. Efter 24-timmarsmätning visade sig 37,5 procent ha normalt blodtryck utanför mottagningen och därmed vitrocksresistens, och bara 62,5 procent hade sann resistens [5]. Sann resistens var kopplad till yngre ålder, manligt kön, längre hypertonitid, diabetes, rökning och målorganskada [5].

Prognosen är sämre än vid behandlingsbar hypertoni. I en retrospektiv kohort om 205 750 patienter med nydebuterad hypertoni utvecklade 1,9 procent resistent hypertoni inom median 1,5 år, och risken för död, hjärtinfarkt, hjärtsvikt, stroke eller kronisk njursjukdom var 47 procent högre efter justering (hazard ratio 1,47) [17]. Skillnaden drevs i hög grad av utveckling av kronisk njursjukdom [2]. Prospektiva studier med ABPM pekar på ungefär dubbelt så hög risk för kardiovaskulära händelser vid sann resistent hypertoni, medan vitrockseffekt vid behandling ger risk i nivå med kontrollerad hypertoni [2].

Klinisk bild

Resistent hypertoni har ingen egen symtombild. Det som skiljer är bakgrunden: lång hypertonihistoria, övervikt, högt saltintag, kronisk njursjukdom och diabetes samt tecken på målorganskada som vänsterkammarhypertrofi, albuminuri och nedsatt eGFR [2,5]. Några drag bör väcka misstanke om en sekundär orsak [1,2,7]:

• blodtryck som plötsligt blivit svårkontrollerat hos en tidigare välbehandlad patient
• debut före 40 års ålder
• hypokalemi, spontan eller efter diuretika
• snarkning, andningsuppehåll under sömn, dagtrötthet eller stor halsomfattning
• kraftig försämring av njurfunktionen efter insättning av ACE-hämmare eller ARB, flash-lungödem eller kärlbrus över buken
• paroxysmala besvär med huvudvärk, svettning och hjärtklappning
• binjureincidentalom eller förmaksflimmer utan annan förklaring

Utredning och diagnostik

Ordningen i utredningen är viktig, eftersom varje steg kan göra nästa onödigt. Pseudoresistens ska uteslutas innan man söker sällsynta orsaker, och påverkbara faktorer åtgärdas innan man ökar läkemedelsantalet. Steg 4 i figuren, optimering av grundbehandlingen, beskrivs under rubriken Behandling.

flowchart TD
A["Blodtryck över målet trots tre läkemedel:<br/>diuretikum, RAS-blockerare och kalciumantagonist"] --> B["1. Kontrollera mätningen<br/>validerad apparat, rätt manschett,<br/>upprepade mätningar"]
B --> C["2. Bekräfta utanför mottagningen<br/>hemmamätning eller 24-timmarsmätning"]
C --> D["3. Kontrollera följsamhet<br/>samtal utan anklagelse, uthämtningar,<br/>vid behov läkemedelsanalys"]
D --> E["4. Optimera behandlingen<br/>maxdos, tiazidliknande diuretikum,<br/>loopdiuretikum vid eGFR under 30"]
E --> F["5. Gå igenom substanser och livsstil<br/>NSAID, lakrits, p-piller, sympatomimetika,<br/>salt, alkohol, vikt"]
F --> G["6. Sök sekundär orsak<br/>aldosteron och renin, sömnapné,<br/>njurar och njurartärer, andra efter misstanke"]
G --> H["7. Lägg till spironolakton<br/>eGFR över 30, kalium högst 4,5"]
H --> I["8. Remiss till hypertonienhet<br/>vid kvarstående resistens"]

Figur 1. Utredningsordning vid misstänkt resistent hypertoni, sammanställd efter ESC 2024 och AHA 2018 [1,2].

Mätning och mätning utanför mottagningen (steg 1 och 2)

Felaktig mätteknik förklarar en del av den skenbara resistensen. Inför diagnosen krävs i regel medelvärdet av minst två mätningar vid minst två tillfällen med validerad apparat och rätt manschettstorlek [2,18]. En för liten manschett ger falskt höga värden hos kraftigt överviktiga, och kraftig förkalkning av överarmsartären (Osler-fenomen) kan ge pseudohypertoni [1,2]. Överarmsmanschett föredras framför handledsapparater, och fingerapparater rekommenderas inte [2].

Därefter krävs mätning utanför mottagningen. Ambulatorisk blodtrycksmätning (ABPM) är referensmetod, och hemmamätning är ett alternativ när ABPM inte finns eller inte tolereras [18]. ESC:s gränser för hypertoni är ett medelvärde på minst 135/85 mm Hg vid hemmamätning och minst 130/80 mm Hg över dygnet vid ABPM [1]. Se artikeln om 24-timmars blodtrycksmätning för tolkning. Vitrockseffekten är vanlig: 28 till 39 procent av dem med skenbar resistens hade det i flera studier [2], och i det spanska registret över en tredjedel [5]. Att hoppa över detta steg leder till onödig behandlingsintensifiering hos patienter som har samma risk som välkontrollerade [2].

Följsamhet (steg 3)

Bristande följsamhet är en av de vanligaste orsakerna till skenbar resistens. Under första behandlingsåret har den genomsnittliga patienten tillgång till sina blodtrycksläkemedel ungefär hälften av tiden, och en fjärdedel hämtar inte ut sin första förskrivning [2]. Andelen bristande följsamhet vid skenbar resistens varierar från 7 procent (receptuttag i ett försäkringsregister) till över 60 procent (läkemedelsnivåer i blod hos remitterade patienter) [2]. I SPYRAL HTN-ON MED, en studie med uttalad kontroll av läkemedelsintag, var följsamheten ungefär 60 procent [19].

Praktiskt råd enligt AHA [2]:

• Fråga nyfiket och utan anklagelse, till exempel om hur många doser patienten brukar missa under en vecka.
• Gå igenom apotekets uthämtningar. Klinikerns bedömning och tabletträkning är opålitliga, medan uppgifter om uthämtade recept är ett rimligt validerat mått.
• Läkemedelsanalys i urin eller blod är en direkt metod med begränsad tillgång. Den visar om ämnet finns men inte om det tagits regelbundet.
• Förenkla regimen: en dos per dag, fasta kombinationstabletter, billiga generika, samlade uthämtningar och doseringsstöd.

En fallgrop är att avstå från intensifiering för att man misstänker bristande följsamhet. I en analys var systoliska blodtrycksfallet per behandlingssteg ungefär detsamma oavsett följsamhetskvintil, och klinikerns bedömning av följsamhet är dessutom dålig [2].

Substanser och livsstil (steg 5)

Flera läkemedel och substanser höjer blodtrycket eller försvagar effekten av antihypertensiva. Gå igenom förskrivna läkemedel, receptfria läkemedel, naturläkemedel och njutningsmedel vid varje besök [2,20].

Livsstilsfaktorer bidrar tydligt. Natriumintaget är en central faktor: i en randomiserad crossoverstudie med tolv patienter med resistent hypertoni sänkte lågt (50 mmol per dygn) jämfört med högt natriumintag (250 mmol per dygn) mottagningsblodtrycket med 22,7 mm Hg systoliskt och 9,1 mm Hg diastoliskt [22]. I en annan studie av 204 patienter med sann resistens bekräftad med ABPM hade en tredjedel natriumutsöndring över 200 mmol per dygn [2]. ESC föreslår cirka 2 g natrium per dygn (drygt 5 g koksalt) [1]. BMI över 30 kg/m² fördubblar ungefär risken för skenbar resistens [2]. I en nätverksmetaanalys var livsstilsinterventioner (kost, vikt, motion) den mest effektiva icke-farmakologiska åtgärden, med 7,3 mm Hg lägre systoliskt mottagningstryck [23].

Sekundära orsaker (steg 6)

Sekundär hypertoni är vanligt vid resistent hypertoni. I en brasiliansk konsekutiv serie om 125 patienter med resistent hypertoni hittades en eller flera sekundära orsaker hos 65,6 procent [7].

{
  "$schema": "https://vega.github.io/schema/vega-lite/v5.json",
  "width": 560,
  "height": 260,
  "title": {
    "text": "Orsaker identifierade hos 125 patienter med resistent hypertoni",
    "anchor": "start",
    "fontSize": 16,
    "fontWeight": 600,
    "offset": 16
  },
  "data": {
    "values": [
      {"orsak": "Obstruktiv sömnapné (AHI över 15)", "andel": 64.0},
      {"orsak": "Ingen sekundär orsak", "andel": 34.4},
      {"orsak": "Primär aldosteronism", "andel": 5.6},
      {"orsak": "Njurartärstenos", "andel": 2.4},
      {"orsak": "Njurparenkymsjukdom", "andel": 1.6},
      {"orsak": "Orala preventivmedel", "andel": 1.6},
      {"orsak": "Sköldkörtelsjukdom", "andel": 0.8}
    ]
  },
  "layer": [
    {
      "mark": {"type": "bar", "color": "#176B87", "cornerRadiusEnd": 3},
      "encoding": {
        "y": {"field": "orsak", "type": "nominal", "sort": null, "axis": {"title": null, "labelLimit": 260}},
        "x": {"field": "andel", "type": "quantitative", "scale": {"domain": [0, 75]}, "axis": {"title": "Andel av patienterna (procent)", "grid": true}}
      }
    },
    {
      "mark": {"type": "text", "align": "left", "dx": 5, "fontSize": 12, "color": "#222222"},
      "encoding": {
        "y": {"field": "orsak", "type": "nominal", "sort": null},
        "x": {"field": "andel", "type": "quantitative"},
        "text": {"field": "andel", "type": "quantitative", "format": ".1f"}
      }
    }
  ],
  "config": {
    "background": "#FFFFFF",
    "font": "Arial",
    "view": {"stroke": null},
    "axis": {
      "domainColor": "#555555",
      "tickColor": "#555555",
      "labelColor": "#333333",
      "titleColor": "#222222",
      "labelFontSize": 12,
      "titleFontSize": 13,
      "titleFontWeight": 600,
      "titlePadding": 12,
      "gridColor": "#E2E2E2"
    }
  }
}

Figur 2. Sekundära orsaker i en konsekutiv serie av 125 patienter med resistent hypertoni (medelålder 52 år). Procentsatserna summerar till mer än 100 eftersom flera patienter hade fler än en orsak; 6,4 procent hade två samtidiga sekundära orsaker [7].

Andelarna beror på urval och metod, och i andra material är de annorlunda. Fynden som är mest relevanta för primärvård är dessa:

Obstruktiv sömnapné. I serien ovan var sömnapné med apné-hypopné-index över 15 per timme den vanligaste associerade orsaken (64 procent), och snarkning, ålder över 50 år och stor halsomfattning (minst 41 cm hos kvinnor och minst 43 cm hos män) förutsade sömnapné [7]. AHA anger prevalens upp till 70 till 90 procent vid resistent hypertoni och rekommenderar att alla efterfrågas om symtom (högljudd snarkning, nattliga uppvaknanden, observerade andningsuppehåll, dagtrötthet) med låg tröskel för sömnregistrering [2]. I den randomiserade HIPARCO-studien (194 patienter) sänkte CPAP i 12 veckor 24-timmars medelblodtryck med 3,1 mm Hg och diastoliskt med 3,2 mm Hg, medan skillnaden i systoliskt 24-timmarstryck (3,1 mm Hg) inte var signifikant, och effekten var större vid längre användning [24]. Se obstruktiv sömnapné.

Primär aldosteronism. Prevalensen vid resistent hypertoni anges till 11 till 29 procent [8]. AHA nämner cirka 20 procent i flera material men 7,1 procent i en kinesisk serie med bekräftad diagnos, vilket visar spridningen [2]. Alla patienter med resistent hypertoni bör undersökas med aldosteron och renin i plasma jämte kalium. Normalt kalium utesluter inte sjukdomen. Spironolakton och eplerenon påverkar kvoten kraftigt och pausas helst fyra veckor före provtagning om det är säkert. Endocrine Society tillåter också strategier med minimal eller ingen utsättning av interfererande läkemedel, och då får provsvaret tolkas med hänsyn till behandlingen. Om utsättning av andra läkemedel behövs kan blodtrycket hållas nere med depåverapamil, hydralazin eller alfablockerare [1,2,8]. Se primär aldosteronism och renin och aldosteron.

Njursjukdom och njurartärstenos. Kreatinin, eGFR, urinsticka och albumin/kreatinin-kvot ingår alltid. Njurparenkymsjukdom är både en orsak och en följd av okontrollerat blodtryck [2]. Ateroskleros i njurartärerna är en orsak särskilt hos äldre: i en serie hade 24 procent av äldre (medelålder 71 år) med resistent hypertoni betydande njurartärsjukdom [2]. Misstänk det vid flash-lungödem, tydlig försämring av njurfunktionen efter RAS-blockad, asymmetri mellan njurarna eller kärlbrus. Utredningen sker med duplexultraljud, DT-angiografi eller MR-angiografi [1]. Behandlingen är i första hand medicinsk: i CORAL-studien gav stentning inget tillskott till medicinsk behandling för död, hjärt-kärlhändelser eller njurutfall (hazard ratio 0,94; 95 procents konfidensintervall 0,76 till 1,17) [25]. De flesta tolererar ACE-hämmare och ARB, men 10 till 20 procent får oacceptabel kreatininstegring, särskilt vid vätskebrist [2]. Se kronisk njursjukdom.

Övriga orsaker efter misstanke. Feokromocytom och paragangliom (plasma fria metanefriner), Cushings syndrom, tyreoideasjukdom, hyperparatyreoidism (kalcium) och aortakoarktation (blodtrycksskillnad mellan armar och ben) utreds när anamnes eller status talar för det [1]. Se feokromocytom och Cushings syndrom.

Differentialdiagnoser

Det som liknar sann resistent hypertoni är oftast pseudoresistens eller en behandlingsbar bakomliggande orsak. Orsakerna sorteras i tabellen.

Behandling

Bas: trippelbehandling i maxdos

Första steget är att kontrollera att patienten faktiskt har en fullgod trippelbehandling: RAS-blockerare, dihydropyridinkalciumantagonist och tiazid eller tiazidliknande diuretikum, helst som en tablett med tre substanser för bättre följsamhet [1,2]. AHA föredrar långverkande tiazidlika diuretika (klortalidon eller indapamid) [2]. Se diuretika för översikt.

Vid nedsatt njurfunktion förändras bilden. Vid eGFR under 30 ml/min/1,73 m² krävs ett adekvat uppdoserat loopdiuretikum för att hypertonin ska räknas som resistent [1]. I CLICK-studien lottades 160 patienter med kronisk njursjukdom stadium 4 (medel eGFR 23,2 ml/min/1,73 m²) och dåligt kontrollerad hypertoni, bekräftad med ABPM, till klortalidon (12,5 mg, höjt var fjärde vecka till högst 50 mg) eller placebo. Skillnaden i systoliskt 24-timmarstryck efter 12 veckor var 10,5 mm Hg (95 procents konfidensintervall 6,4 till 14,6), albumin/kreatinin-kvoten i urin sjönk 50 procentenheter mer, och biverkningarna var hypokalemi, övergående kreatininstegring, hyperglykemi, yrsel och hyperurikemi [11]. Klortalidon vid så låg njurfunktion är ett specialistbeslut i samråd med nefrolog. Indapamid är det andra tiazidlika alternativet som AHA nämner [2]; indikation och tillgänglighet i Sverige för respektive preparat avgörs av FASS.

Livsstil

Saltreduktion, viktnedgång, motion och minskat alkoholintag ska erbjudas även om patienten redan tar många läkemedel. Effekten kan vara stor: saltreduktion sänkte blodtrycket påtagligt i en liten studie vid resistent hypertoni, och livsstilsåtgärder sänkte systoliskt tryck med över 7 mm Hg i en nätverksmetaanalys [22,23]. ESC:s allmänna råd för livsstil beskrivs i hypertoni [1].

Fjärde läkemedlet

Spironolakton är första val. I PATHWAY-2 (335 randomiserade patienter med eGFR över 45, 12 veckors perioder i crossover) sänkte spironolakton 25 till 50 mg hemmablodtrycket 8,70 mm Hg mer än placebo, 4,26 mm Hg mer än medelvärdet av de båda andra läkemedlen, 4,03 mm Hg mer än doxazosin och 4,48 mm Hg mer än bisoprolol. Spironolakton var bäst genom hela fördelningen av plasmarenin men mest överlägset vid lågt renin, och kalium översteg 6,0 mmol/L vid ett tillfälle hos 6 av 285 patienter [9].

{
  "$schema": "https://vega.github.io/schema/vega-lite/v5.json",
  "width": 520,
  "height": 220,
  "title": {
    "text": "PATHWAY-2: spironolakton jämfört med andra behandlingar",
    "anchor": "start",
    "fontSize": 16,
    "fontWeight": 600,
    "offset": 16
  },
  "data": {
    "values": [
      {"jamforelse": "Mot placebo", "skillnad": -8.70, "lag": -9.72, "hog": -7.69},
      {"jamforelse": "Mot medelvärdet av doxazosin och bisoprolol", "skillnad": -4.26, "lag": -5.13, "hog": -3.38},
      {"jamforelse": "Mot doxazosin", "skillnad": -4.03, "lag": -5.04, "hog": -3.02},
      {"jamforelse": "Mot bisoprolol", "skillnad": -4.48, "lag": -5.50, "hog": -3.46}
    ]
  },
  "layer": [
    {
      "mark": {"type": "rule", "strokeWidth": 3, "color": "#176B87"},
      "encoding": {
        "y": {"field": "jamforelse", "type": "nominal", "sort": null, "axis": {"title": null, "labelLimit": 300}},
        "x": {"field": "lag", "type": "quantitative", "scale": {"domain": [-11, 0]}, "axis": {"title": "Skillnad i systoliskt hemmablodtryck, mm Hg (med 95 procents konfidensintervall)", "grid": true}},
        "x2": {"field": "hog"}
      }
    },
    {
      "mark": {"type": "point", "filled": true, "size": 110, "color": "#176B87"},
      "encoding": {
        "y": {"field": "jamforelse", "type": "nominal", "sort": null},
        "x": {"field": "skillnad", "type": "quantitative"}
      }
    }
  ],
  "config": {
    "background": "#FFFFFF",
    "font": "Arial",
    "view": {"stroke": null},
    "axis": {
      "domainColor": "#555555",
      "tickColor": "#555555",
      "labelColor": "#333333",
      "titleColor": "#222222",
      "labelFontSize": 12,
      "titleFontSize": 12,
      "titleFontWeight": 600,
      "titlePadding": 12,
      "gridColor": "#E2E2E2"
    }
  }
}

Figur 3. Medelskillnad i systoliskt hemmablodtryck för spironolakton (25 till 50 mg) mot placebo och mot aktiva jämförelser i PATHWAY-2. Negativa värden innebär större sänkning med spironolakton [9].

Nätverksmetaanalyser stödjer rangordningen. Bland tolv behandlingsalternativ hade spironolakton högst sannolikhet att vara bäst, med sänkning av systoliskt mottagningstryck på 13,3 mm Hg och av 24-timmarstrycket på 8,5 mm Hg jämfört med placebo eller skenbehandling [23]. I en senare analys av 35 studier var spironolakton (12,4 mm Hg) och radiofrekvent renal denervering (8,7 mm Hg) bättre än basbehandlingen, men ingen behandling visade tydlig överlägsenhet över någon annan i direkta jämförelser [26].

ESC rekommenderar spironolakton i låg dos (25 till 50 mg per dygn) som första tillägg (klass IIa) vid resistent hypertoni, begränsat till eGFR ≥30 ml/min/1,73 m² och plasmakalium ≤4,5 mmol/L, med tidig och regelbunden kontroll av elektrolyter och njurfunktion [1]. Gynekomasti förekommer hos cirka 6 procent av männen i sammanställningar av kortare studier och är en vanlig biverkan enligt produktresumén; den ökar med behandlingstiden [9,10]. Produktresumén för spironolakton anger startdos 25 mg dagligen som engångsdos med mycket långsam titrering mot lägsta effektiva dos, upp till 100 mg dagligen eller mer. Kontraindikationer är eGFR under 30, kalium över 5,0 mmol/L vid insättning, hyponatremi, Addisons sjukdom, samtidig behandling med andra kaliumsparande diuretika eller kaliumtillskott och dubbel RAAS-blockad med ACE-hämmare plus ARB. Hyperkalemirisken ökar vid samtidig användning av NSAID, trimetoprim, ciklosporin och heparin samt kaliumrik kost och saltersättning, vilket motiverar tätare kontroller. Kalium och kreatinin kontrolleras en vecka efter insättning eller dosökning, därefter varje månad i tre månader, kvartalsvis i ett år och sedan var sjätte månad [10].

Vid hyperkalemirisk, framför allt vid kronisk njursjukdom, är kaliumbindare ett studerat sätt att behålla spironolakton. I AMBER (295 patienter med eGFR 25 till 45 ml/min/1,73 m² och okontrollerad resistent hypertoni) fick alla spironolakton 25 mg och randomiserades till patiromer 8,4 g dagligen eller placebo. Efter 12 veckor stod 86 procent av patientgruppen på patiromer kvar på spironolakton mot 66 procent på placebo [30]. Spironolaktonbehandlingen gav en systolisk sänkning av automatiserat mottagningsblodtryck på 11 till 12 mm Hg [6]. Se hyperkalemi.

flowchart TD
S1["Steg 1<br/>Verifierad resistens: mätning utanför mottagningen,<br/>följsamhet och interfererande substanser åtgärdade"]
S2["Steg 2<br/>Trippelbehandling i maxdos, tiazidliknande diuretikum<br/>(loopdiuretikum vid eGFR under 30)"]
S3["Steg 3<br/>Spironolakton 25 till 50 mg om eGFR över 30 och kalium högst 4,5<br/>kontroll av kalium och kreatinin"]
S4["Steg 4<br/>Vid intolerans: eplerenon eller amilorid, betablockerare<br/>därefter alfablockerare, centralt verkande medel, hydralazin"]
S5["Steg 5<br/>Remiss till hypertonienhet: utredning av sekundär orsak,<br/>renal denervering eller nya läkemedel"]
S1 --> S2
S2 --> S3
S3 --> S4
S4 --> S5

Figur 4. Praktisk behandlingstrappa vid sann resistent hypertoni, efter ESC 2024 och AHA 2018 [1,2].

Nya läkemedelsgrupper

Aldosteronsyntashämmare och endotelinantagonister har prövats som tillägg i stora fas 3-studier. Resultaten gäller olika mått och populationer och kan inte jämföras direkt.

Baxdrostat (Baxfendy) godkändes av FDA den 18 maj 2026 som tillägg för vuxna vars blodtryck inte är tillräckligt kontrollerat med annan behandling, en bredare indikation än resistent hypertoni [31]. Något EU-godkännande för baxdrostat har inte kunnat bekräftas. Aprocitentan (Jeraygo) har godkännande i EU sedan 27 juni 2024 för behandling av resistent hypertoni hos vuxna när blodtrycket inte kontrolleras med minst tre andra läkemedel. Det är kontraindicerat vid graviditet och hos kvinnor i fertil ålder utan säkert preventivmedel, vid amning och vid svår leversjukdom [15]. Hos de 147 patienterna med kronisk njursjukdom (KDIGO hög eller mycket hög risk) i PRECISION sjönk mottagningstrycket 13,5 och 16,6 mm Hg med aprocitentan 12,5 respektive 25 mg mot 4,4 mm Hg med placebo, utan förändring av kalium eller eGFR, i en post hoc-analys [32]. I en parvis metaanalys av elva placebokontrollerade studier sänkte baxdrostat 1 mg det systoliska mottagningstrycket 8,6 mm Hg och spironolakton 8,0 mm Hg mer än placebo, men direkta jämförelser mellan preparaten saknas [29]. Nya läkemedelsgrupper bör ses som tillägg efter spironolakton i specialistmiljö tills riktlinjerna uppdaterats.

Renal denervering

ESC 2024 anger att kateterburen renal denervering kan övervägas (klass IIb) vid resistent hypertoni om patienten efter delat beslut och multidisciplinär bedömning föredrar ingreppet och det utförs vid enhet med medelhög till hög volym. Det rekommenderas inte som förstahandsbehandling, vid eGFR under 40 ml/min/1,73 m² eller vid sekundär hypertoni [1].

Evidensen har förändrats över tid. SYMPLICITY HTN-3, en skenkontrollerad studie av 535 patienter med svår resistent hypertoni, visade ingen signifikant skillnad vid sex månader: mottagningstrycket sjönk 14,13 mm Hg efter denervering och 11,74 mm Hg efter skenbehandling (skillnad 2,39 mm Hg, 95 procents konfidensintervall minus 6,89 till 2,12) [33]. Ingreppet gjordes med en kateter med en enda elektrod. Vid tre års uppföljning var den justerade skillnaden i 24-timmarstryck 16,5 mm Hg, men patienter i skengruppen kunde korsa över efter sex månader och analysen använde imputation, vilket begränsar tolkningen [34]. Nyare skenkontrollerade studier med både radiofrekvens och ultraljud har visat mer konsekventa effekter, men de inkluderade till stor del patienter med lindrigare hypertoni än den resistenta: SPYRAL HTN-ON MED tog in patienter på en till tre läkemedel och RADIANCE II patienter på högst två läkemedel som sattes ut före randomiseringen [19,35]. I SPYRAL HTN-ON MED var 24-timmars systoliskt tryck 7,4 mm Hg lägre efter sex månader (80 patienter, följsamhet ungefär 60 procent) [19]. I RADIANCE II sänktes dagtidstrycket 6,3 mm Hg mer än med skenbehandling efter två månader utan antihypertensiva läkemedel (224 patienter, eGFR minst 40) [35]. Efter medicinjusterad uppföljning på sex månader i tre RADIANCE-studier var skillnaden i dagtidstryck 3,0 mm Hg med färre tillkommande läkemedel i denerveringsgruppen [36]. En metaanalys av tolv skenkontrollerade studier (2 222 patienter) fann sänkning av 24-timmars systoliskt tryck med 2,8 mm Hg och av mottagningstrycket med 5,0 mm Hg [37]. Effekten är alltså måttlig, och studierna mäter blodtryck och inte hjärt-kärlhändelser.

Särskilda situationer

Kronisk njursjukdom

Resistent hypertoni är vanligare vid kronisk njursjukdom, där volymsexpansion och natriumretention står i centrum [6]. Tre praktiska punkter styr behandlingen:

• Optimera diuretikabehandlingen: tiazidliknande vid eGFR över 30, loopdiuretikum vid lägre värden, och överväg klortalidon som specialistbeslut vid stadium 4 efter CLICK [1,11].
• Spironolakton är kontraindicerat vid eGFR under 30 enligt produktresumén, och ESC begränsar användningen på samma sätt. I AMBER (fas 2, eGFR 25 till 45) underlättade patiromer fortsatt spironolaktonbehandling, men eGFR 25 till 30 ligger under produktresuméns gräns och strategin är ett specialistbeslut [10,30]. Följ kalium och kreatinin enligt schemat nedan, undvik NSAID och kaliumtillskott [10].
• Screening för sekundära orsaker görs även vid kronisk njursjukdom, men renin och aldosteron är svårtolkade vid nedsatt njurfunktion eftersom renin sjunker och falskt positiva prov blir fler [8].

Se kronisk njursjukdom för allmän blodtryckshantering vid CKD.

Äldre och sköra

Mätning av ortostatiskt blodtryck ingår, och ESC tillåter mer följsamma mål vid uttalad skörhet och hög ålder [1]. Genomgång av substanser som höjer blodtrycket, till exempel NSAID, lönar sig särskilt.

Kvinnor i fertil ålder och graviditet

Aprocitentan är kontraindicerat vid graviditet och hos kvinnor i fertil ålder utan säkert preventivmedel [15]. Hormonella preventivmedel med östrogen kan höja blodtrycket och bör bytas [2]. Se graviditetshypertoni och preeklampsi.

Hypertensiv kris vid resistent hypertoni

Mycket högt blodtryck med tecken på akut organskada kräver akut handläggning enligt artikeln om hypertensiv kris. Okontrollerat blodtryck utan organskada hanteras i öppenvård enligt trappan ovan.

Uppföljning och prognos

Behandlingen följs med hemmamätning eller ABPM och inte enbart med mottagningsmått, eftersom vitrockseffekt och maskerad hypertoni då annars kan leda fel [2,18]. Under spironolaktonbehandling kontrolleras kalium och kreatinin enligt schemat i produktresumén (efter en vecka, månadsvis i tre månader, kvartalsvis i ett år, därefter halvårsvis) [10]. Målblodtrycket är enligt ESC systoliskt 120 till 129 mm Hg om det tolereras, och i annat fall lägsta rimliga nivå [1]. Följsamheten bör följas upp vid varje besök, eftersom den kan variera över tid [2,19].

Prognosen beror på att orsaker hittas och åtgärdas. Sann resistent hypertoni är förenad med omkring dubbel risk för hjärt-kärlhändelser och med hög risk för kronisk njursjukdom [2,17]. Lägre blodtryck hos patienter med resistent hypertoni har i observationsstudier kopplats till färre händelser av stroke och kranskärlssjukdom, men nyttan av sänkning tycks vara mindre än vid icke-resistent hypertoni (13 mot 31 procent lägre risk) [2]. ESC:s rekommendation om spironolakton var klass I 2018 och är klass IIa 2024, och studier på hårda kliniska utfall saknas fortfarande [1].

När remittera

ESC rekommenderar att patienter med resistent hypertoni övervägs för remiss till enhet med hypertoniexpertis (klass IIa) [1]. Det nationella vårdförloppet för hypertoni (godkänt 2026) anger remiss till specialiserad vård för patienter som inte når målblodtryck trots minst tre till fyra läkemedelsklasser i adekvat dosering, för kompletterande utredning av sekundär hypertoni och vid svåra biverkningar trots prövade läkemedelsklasser [16].

Vanliga frågor

Hur många läkemedel ska en patient ha för att räknas som resistent?

Tre klasser i maximalt tolererad dos: ett tiazid eller tiazidliknande diuretikum, en RAS-blockerare och en kalciumantagonist. Blodtrycket ska vara över målet vid mätning utanför mottagningen, och patienten ska ta läkemedlen [1,2]. AHA räknar även dem som blir kontrollerade först med fyra eller fler läkemedel som resistenta [2].

Måste alla få 24-timmarsmätning?

Mätning utanför mottagningen krävs för diagnosen. ABPM är referensmetod, och hemmamätning duger om ABPM inte finns. Över en tredjedel av dem med skenbar resistens har normalt blodtryck utanför mottagningen [5,18].

Är spironolakton säkert vid njursvikt?

Inte vid eGFR under 30 ml/min/1,73 m², där ESC begränsar användningen och produktresumén anger kontraindikation. Vid eGFR över 30 används 25 mg med täta kontroller av kalium och kreatinin. I specialistmiljö kan kaliumbindare, till exempel patiromer, hålla kvar behandlingen vid eGFR 25 till 45 [1,10,30].

Kan livsstilsförändringar ersätta ett fjärde läkemedel?

De ersätter inte läkemedel men ger kliniskt relevant effekt. Saltreduktion från högt till lågt intag sänkte mottagningstrycket med över 20 mm Hg i en liten studie av patienter med resistent hypertoni [22]. I nätverksmetaanalys var livsstil den mest effektiva icke-farmakologiska åtgärden (7,3 mm Hg lägre systoliskt) [23].

Är renal denervering ett alternativ till spironolakton?

Nej, inte som första åtgärd. ESC ger den klass IIb och förbehåller den patienter som hellre väljer ingreppet efter multidisciplinär bedömning. Sänkningen är måttlig (ungefär 3 mm Hg i 24-timmarstryck i en metaanalys av skenkontrollerade studier vid hypertoni av olika svårighetsgrad) och effekten på hjärt-kärlhändelser är inte visad [1,37].

Ska alla med resistent hypertoni provtas för primär aldosteronism?

Ja. AHA anger att alla med resistent hypertoni bör undersökas, och prevalensen är hög [2,8]. Spironolakton och eplerenon pausas helst fyra veckor före provtagning om det är säkert. Annars kan provet tas under pågående behandling och tolkas med hänsyn till den [8].

Källor

1. McEvoy JW m.fl. 2024 ESC Guidelines for the management of elevated blood pressure and hypertension. Eur Heart J 2024;45:3912-4018. PMID: 39210715
2. Carey RM m.fl. Resistant Hypertension: Detection, Evaluation, and Management: A Scientific Statement From the American Heart Association. Hypertension 2018;72:e53-e90. PMID: 30354828
3. Mancia G m.fl. 2023 ESH Guidelines for the management of arterial hypertension. J Hypertens 2023;41:1874-2071. PMID: 37345492
4. Noubiap JJ m.fl. Global prevalence of resistant hypertension: a meta-analysis of data from 3.2 million patients. Heart 2019;105:98-105. PMID: 30087099
5. de la Sierra A m.fl. Clinical features of 8295 patients with resistant hypertension classified on the basis of ambulatory blood pressure monitoring. Hypertension 2011;57:898-902. PMID: 21444835
6. Georgianos PI, Agarwal R. Resistant Hypertension in Chronic Kidney Disease (CKD): Prevalence, Treatment Particularities, and Research Agenda. Curr Hypertens Rep 2020;22:84. PMID: 32880742
7. Pedrosa RP m.fl. Obstructive sleep apnea: the most common secondary cause of hypertension associated with resistant hypertension. Hypertension 2011;58:811-817. PMID: 21968750
8. Adler GK m.fl. Primary Aldosteronism: An Endocrine Society Clinical Practice Guideline. J Clin Endocrinol Metab 2025;110:2453-2495. PMID: 40658480
9. Williams B m.fl. Spironolactone versus placebo, bisoprolol, and doxazosin to determine the optimal treatment for drug-resistant hypertension (PATHWAY-2): a randomised, double-blind, crossover trial. Lancet 2015;386:2059-2068. PMID: 26414968
10. Spironolactone Accord filmdragerade tabletter, produktresumé. FASS (Läkemedelsverket). https://fass.se/health/product/20150717000078/smpc (hämtad 2026-11-09)
11. Agarwal R m.fl. Chlorthalidone for Hypertension in Advanced Chronic Kidney Disease. N Engl J Med 2021;385:2507-2519. PMID: 34739197
12. Flack JM m.fl. Efficacy and Safety of Baxdrostat in Uncontrolled and Resistant Hypertension. N Engl J Med 2025;393:1363-1374. PMID: 40888730
13. Saxena M m.fl. Lorundrostat in Participants With Uncontrolled Hypertension and Treatment-Resistant Hypertension: The Launch-HTN Randomized Clinical Trial. JAMA 2025;334:409-418. PMID: 40587141
14. Schlaich MP m.fl. Dual endothelin antagonist aprocitentan for resistant hypertension (PRECISION): a multicentre, blinded, randomised, parallel-group, phase 3 trial. Lancet 2022;400:1927-1937. PMID: 36356632
15. European Medicines Agency. Jeraygo (aprocitentan), europeisk offentlig utvärderingsrapport (EPAR), godkänd 2024-06-27. https://www.ema.europa.eu/en/medicines/human/EPAR/jeraygo (hämtad 2026-11-09)
16. Nationellt programområde hjärt- och kärlsjukdomar. Personcentrerat och sammanhållet vårdförlopp hypertoni. Nationellt system för kunskapsstyrning hälso- och sjukvård. Godkänt 2026-05-28. https://vardpersonal.1177.se/kunskapsstod/vardforlopp/hypertoni/ (hämtad 2026-11-09)
17. Daugherty SL m.fl. Incidence and prognosis of resistant hypertension in hypertensive patients. Circulation 2012;125:1635-1642. PMID: 22379110
18. Muntner P m.fl. Measurement of Blood Pressure in Humans: A Scientific Statement From the American Heart Association. Hypertension 2019;73:e35-e66. PMID: 30827125
19. Kandzari DE m.fl. Effect of renal denervation on blood pressure in the presence of antihypertensive drugs: 6-month efficacy and safety results from the SPYRAL HTN-ON MED proof-of-concept randomised trial. Lancet 2018;391:2346-2355. PMID: 29803589
20. Grossman E, Messerli FH. Drug-induced hypertension: an unappreciated cause of secondary hypertension. Am J Med 2012;125:14-22. PMID: 22195528
21. Ceccuzzi G m.fl. Liquorice Toxicity: A Comprehensive Narrative Review. Nutrients 2023;15:3866. PMID: 37764649
22. Pimenta E m.fl. Effects of dietary sodium reduction on blood pressure in subjects with resistant hypertension: results from a randomized trial. Hypertension 2009;54:475-481. PMID: 19620517
23. Tian Z m.fl. Efficacy of pharmacological and interventional treatment for resistant hypertension: a network meta-analysis. Cardiovasc Res 2024;120:108-119. PMID: 37890022
24. Martínez-García MA m.fl. Effect of CPAP on blood pressure in patients with obstructive sleep apnea and resistant hypertension: the HIPARCO randomized clinical trial. JAMA 2013;310:2407-2415. PMID: 24327037
25. Cooper CJ m.fl. Stenting and medical therapy for atherosclerotic renal-artery stenosis. N Engl J Med 2014;370:13-22. PMID: 24245566
26. Laino A m.fl. Comparative Efficacy of Treatments for Resistant or Uncontrolled Hypertension: A Network Meta-Analysis of Randomized Trials. JACC Adv 2026;5:103306. PMID: 42832922
27. Lee CJ m.fl. Spironolactone vs Amiloride for Resistant Hypertension: A Randomized Clinical Trial. JAMA 2025;333:2073-2082. PMID: 40366680
28. Inspra (eplerenon) filmdragerade tabletter, produktresumé. FASS (Läkemedelsverket). https://fass.se/health/product/20040607005880/smpc (hämtad 2026-11-09)
29. Alam T m.fl. Effect of fourth-line antihypertensive therapy on clinic systolic blood pressure in resistant hypertension: a systematic review and meta-analysis. Blood Press 2026;35:2696695. PMID: 42371950
30. Agarwal R m.fl. Patiromer versus placebo to enable spironolactone use in patients with resistant hypertension and chronic kidney disease (AMBER): a phase 2, randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet 2019;394:1540-1550. PMID: 31533906
31. American College of Cardiology. FDA Update: Agency Approves Baxdrostat to Treat Adults With HTN (godkännande 2026-05-18). https://www.acc.org/Latest-in-Cardiology/Articles/2026/05/19/15/49/FDA-Update-Agency-Approves-Baxdrostat-to-Treat-Adults-With-HTN (hämtad 2026-11-09)
32. Rossignol P m.fl. Aprocitentan in Patients With Chronic Kidney Disease and Resistant Hypertension. Hypertension 2026;83:e25563. PMID: 41363010
33. Bhatt DL m.fl. A controlled trial of renal denervation for resistant hypertension. N Engl J Med 2014;370:1393-1401. PMID: 24678939
34. Bhatt DL m.fl. Long-term outcomes after catheter-based renal artery denervation for resistant hypertension: final follow-up of the randomised SYMPLICITY HTN-3 Trial. Lancet 2022;400:1405-1416. PMID: 36130612
35. Azizi M m.fl. Endovascular Ultrasound Renal Denervation to Treat Hypertension: The RADIANCE II Randomized Clinical Trial. JAMA 2023;329:651-661. PMID: 36853250
36. Azizi M m.fl. Patient-Level Pooled Analysis of Endovascular Ultrasound Renal Denervation or a Sham Procedure 6 Months After Medication Escalation: The RADIANCE Clinical Trial Program. Circulation 2024;149:747-759. PMID: 37883784
37. Ogoyama Y m.fl. Effects of renal denervation on blood pressure in patients with hypertension: a latest systematic review and meta-analysis of randomized sham-controlled trials. Hypertens Res 2024;47:2745-2759. PMID: 38831091