Addisons sjukdom

Sammanfattning

Addisons sjukdom är primär binjurebarkssvikt med brist på kortisol och vanligen även aldosteron. Sjukdomen är ovanlig men potentiellt livshotande. Misstänk diagnosen vid oförklarad trötthet, viktnedgång, illamående, ortostatism, saltbegär, hyperpigmentering, hyponatremi eller hyperkalemi. Vid akut sjuk patient med hypotension, kräkningar, buksmärta, medvetandepåverkan eller cirkulationssvikt ska blodprov för kortisol och ACTH tas om detta kan göras omedelbart, men behandling får aldrig fördröjas. Ge vuxna hydrokortison 100 mg intravenöst eller intramuskulärt och snabb infusion av isoton natriumklorid, därefter hydrokortison 200 mg per dygn [1].

Diagnosen bekräftas i första hand med Synacthentest, 250 mikrogram intravenöst eller intramuskulärt. Kortisolgränser är analysberoende och ska tolkas enligt det lokala laboratoriets metod. Ett lågt morgonkortisol tillsammans med ACTH över två gånger laboratoriets övre referensgräns talar starkt för primär binjurebarkssvikt. Etiologisk utredning omfattar antikroppar mot 21 hydroxylas och, om dessa saknas, riktad utredning efter bland annat infektion, blödning, tumörinfiltration och genetisk sjukdom [1].

Underhållsbehandling hos vuxna är vanligen hydrokortison 15 till 25 mg per dygn fördelat på två eller tre doser, med högsta dosen på morgonen, samt fludrokortison omkring 0,1 mg en gång dagligen [1]. Alla patienter behöver skriftliga regler för dosökning vid sjukdom, medicinsk varningsinformation och tillgång till hydrokortison för akut injektion.

Bakgrund och epidemiologi

Addisons sjukdom är den traditionella benämningen på kronisk primär binjurebarkssvikt. Skada eller dysfunktion i binjurebarken medför otillräcklig produktion av kortisol, aldosteron och binjureandrogener. Brist på både glukokortikoid och mineralkortikoid skiljer tillståndet från sekundär och tertiär binjurebarkssvikt, där aldosteronproduktionen vanligen är bevarad.

Prevalensen av primär binjurebarkssvikt har uppskattats till 82 till 144 personer per miljon invånare. I industrialiserade länder är autoimmun binjurebarksinflammation den vanligaste orsaken hos vuxna, medan genetiska orsaker dominerar hos barn [2]. Sjukdomen kan debutera i alla åldrar men diagnostiseras ofta först efter en längre period med ospecifika symtom.

Binjurekris förekommer även hos patienter med känd och behandlad sjukdom. Incidensen har uppskattats till 6 till 8 episoder per 100 patientår. Infektion och akut gastrointestinal sjukdom är vanliga utlösande faktorer. Mortaliteten är högre i vissa patientgrupper än i normalbefolkningen, särskilt bland yngre patienter där infektion och binjurekris är betydelsefulla dödsorsaker [2].

Orsaker

Autoimmunitet är den vanligaste förvärvade orsaken i västvärlden. Infektioner, särskilt tuberkulos, har större betydelse globalt [3].

Patofysiologi

Kortisol behövs för normalt kärlsvar på katekolaminer, glukoshomeostas och anpassning till infektion, trauma och annan fysiologisk belastning. Kortisolbrist kan därför orsaka svaghet, hypoglykemi, hypotension och cirkulationssvikt. Minskad negativ återkoppling till hypofysen ökar ACTH och närbesläktade peptider, vilket stimulerar melanocyter och förklarar hyperpigmenteringen.

Aldosteronbrist orsakar renal natriumförlust, hypovolemi, hypotension, hyperkalemi och ökad reninfrisättning. Hyponatremi förstärks av att kortisolbrist ökar vasopressinfrisättningen och försämrar utsöndringen av fritt vatten. Dessa mekanismer gör att cirkulationspåverkan och elektrolytrubbningar vanligen är mer uttalade vid primär än vid central binjurebarkssvikt.

Vid kronisk autoimmun sjukdom förstörs binjurebarken gradvis. Symtom kan vara diskreta tills reservkapaciteten inte längre räcker vid en infektion eller annan belastning. Vid bilateral blödning eller infarkt kan svikten däremot uppkomma akut, utan föregående hyperpigmentering.

Klinisk bild

Smygande sjukdom

Vanliga symtom är:

• Tilltagande trötthet och muskelsvaghet
• Nedsatt aptit och ofrivillig viktnedgång
• Illamående, kräkningar, buksmärta eller diarré
• Yrsel, särskilt vid uppresning
• Saltbegär
• Muskelkramper och diffus ledvärk
• Nedstämdhet, irritabilitet eller koncentrationssvårigheter
• Nedsatt libido
• Minskad behåring i armhålor och pubis hos kvinnor

Hyperpigmentering ses framför allt i handflatornas böjfåror, över knogar och armbågar, på ärr och tryckutsatta områden samt i munslemhinnan. Omkring 90 procent av personer med kronisk primär binjurebarkssvikt uppges ha någon grad av hyperpigmentering, men fyndet kan saknas vid tidig eller akut sjukdom [4].

Vanliga statusfynd är lågt blodtryck, ortostatiskt blodtrycksfall, viktnedgång, dehydrering och hyperpigmentering. Vitiligo talar för autoimmun genes. Struma, tecken på hypotyreos eller typ 1 diabetes kan indikera autoimmunt polyglandulärt syndrom.

Typiska laboratoriefynd är hyponatremi, hyperkalemi, förhöjt kreatinin på grund av hypovolemi, låg eller lågnormal glukosnivå, lätt hyperkalcemi, normocytär anemi, lymfocytos och eosinofili. Normala elektrolyter utesluter inte sjukdomen.

Binjurekris

Binjurekris ska misstänkas vid akut försämring med ett eller flera av följande fynd:

• Hypotension, ortostatism, synkope eller cirkulationschock
• Uttalad svaghet
• Kräkningar eller diarré som förhindrar upptag av peroral medicin
• Akut buksmärta, ibland med muskelförsvar
• Feber
• Förvirring, somnolens eller koma
• Hyponatremi, hyperkalemi eller hypoglykemi
• Känd binjurebarkssvikt med utebliven eller otillräckligt ökad glukokortikoiddos

Infektion är den vanligaste utlösande faktorn. Andra utlösare är kirurgi, trauma, förlossning, uttorkning, plötsligt avbruten glukokortikoidbehandling och läkemedel som ökar kortisolomsättningen. Binjurekriser uppskattas förekomma med ungefär 6 till 8 episoder per 100 patientår [5].

Utredning och diagnostik

När ska Addisons sjukdom misstänkas?

Utred vid oförklarad kombination av trötthet, viktnedgång, gastrointestinala symtom, hypotension, hyperpigmentering, hyponatremi, hyperkalemi eller hypoglykemi. Tröskeln för provtagning ska vara låg hos personer med annan autoimmun sjukdom, bilateral binjureförändring, känd tuberkulos, behandling med immuncheckpointshämmare eller läkemedel som påverkar steroidproduktionen.

Hos akut sjuk patient tas om möjligt prov för kortisol och ACTH innan hydrokortison ges. Även renin, aldosteron, elektrolyter, kreatinin, glukos och blodstatus är värdefulla. Provtagningen får dock inte försena behandling vid misstänkt binjurekris [1].

Basal provtagning

Ta serumkortisol och plasma ACTH samtidigt, helst omkring klockan 08 och före dagens glukokortikoiddos.

Ett morgonkortisol under 140 nmol/l tillsammans med ACTH över två gånger laboratoriets övre referensgräns talar starkt för primär binjurebarkssvikt. Ett mycket lågt värde, särskilt under 100 nmol/l, stärker misstanken ytterligare [4]. Ett enstaka värde kan dock påverkas av akut sjukdom, dygnsrytm, graviditet, östrogenbehandling och förändrade nivåer av kortisolbindande globulin.

Ett normalt eller lågt ACTH vid lågt kortisol talar i stället för sekundär eller tertiär binjurebarkssvikt. Hyperkalemi och tydligt förhöjt renin talar för samtidig mineralkortikoidbrist och därmed för primär sjukdom.

Synacthentest

Kort Synacthentest är förstahandsmetod för att bekräfta diagnosen hos en cirkulatoriskt stabil patient:

1. Ta prov för kortisol och, om det inte redan är gjort, ACTH.
2. Ge 250 mikrogram syntetiskt ACTH intravenöst eller intramuskulärt.
3. Mät kortisol efter 30 minuter och enligt lokal rutin även efter 60 minuter.

Traditionellt har ett stimulerat kortisol på minst 500 nmol/l ansetts utesluta binjurebarkssvikt. Moderna, mer specifika analysmetoder kan ha betydligt lägre beslutsgränser. Resultatet ska därför alltid bedömas mot metodspecifika gränser från det analyserande laboratoriet [4].

Pågående behandling med hydrokortison eller kortisonacetat påverkar kortisolanalysen. Testet måste planeras i samråd med endokrinolog eller laboratoriemedicinare. Prednisolon kan också korsreagera i vissa analyser.

Etiologisk utredning

Antikroppar mot 21 hydroxylas ska analyseras vid nyupptäckt primär binjurebarkssvikt. Ett positivt prov tillsammans med förenlig klinik talar för autoimmun binjurebarksinflammation [1].

Vid negativt antikroppsprov väljs fortsatt utredning utifrån ålder och klinik:

• Datortomografi av binjurarna vid misstanke om blödning, infektion, metastaser eller infiltrativ sjukdom.
• Tuberkulosdiagnostik vid epidemiologisk eller radiologisk misstanke.
• Utredning av malignitet eller systemsjukdom när sådan misstanke finns.
• Genetisk utredning vid debut i barndom eller ung vuxen ålder, hereditet, syndromdrag eller atypisk klinisk bild.
• Analys för X bunden adrenoleukodystrofi hos pojkar och män med oförklarad primär binjurebarkssvikt.
• Läkemedelsgenomgång, inklusive cancerimmunterapi, antimykotika, etomidat, rifampicin och antiepileptika.

Associerad autoimmunitet

Autoimmun Addisons sjukdom kan förekomma tillsammans med autoimmun tyreoideasjukdom, typ 1 diabetes, celiaki, autoimmun gastrit med vitamin B12 brist, vitiligo, hypoparatyreoidism och prematur ovariell insufficiens. Kombinationen av Addisons sjukdom och autoimmun tyreoideasjukdom eller typ 1 diabetes är typisk för autoimmunt polyglandulärt syndrom typ 2 [6].

Lämplig initial provtagning omfattar TSH, fritt T4, glukos eller HbA1c, blodstatus, vitamin B12 och transglutaminasantikroppar vid klinisk misstanke eller enligt lokalt uppföljningsprogram. Menstruationsrubbning eller infertilitet motiverar utredning av ovariell funktion.

Differentialdiagnoser

Tyreoideahormon ökar kortisolomsättningen och kan utlösa binjurekris hos en patient med obehandlad binjurebarkssvikt. Vid samtidig misstanke om hypotyreos och binjurebarkssvikt ska glukokortikoidbehandling därför påbörjas före levotyroxin.

Behandling

Akut binjurekris

Behandla omedelbart vid klinisk misstanke. Invänta inte provsvar.

Vuxna

1. Ge hydrokortison 100 mg intravenöst som bolus. Om venös infart inte kan etableras direkt ges 100 mg intramuskulärt.
2. Fortsätt med hydrokortison 200 mg under 24 timmar som kontinuerlig intravenös infusion eller 50 mg intravenöst eller intramuskulärt var sjätte timme.
3. Ge isoton natriumklorid snabbt, vanligen 1 liter under den första timmen. Fortsatt vätskebehandling anpassas efter blodtryck, diures, elektrolyter, ålder och hjärtstatus.
4. Tillsätt glukos vid hypoglykemi. Följ plasmaglukos upprepat, särskilt hos barn.
5. Identifiera och behandla utlösande orsak, exempelvis sepsis, gastroenterit, trauma eller utebliven läkemedelsdos.
6. Följ blodtryck, puls, medvetandegrad, diures, natrium, kalium, glukos och njurfunktion.

När patienten är cirkulatoriskt stabil och kan ta läkemedel peroralt övergår behandlingen till förhöjd peroral hydrokortisondos. Dosen trappas därefter ner till ordinarie underhållsdos utifrån kliniskt förlopp. Vid hydrokortisondoser över cirka 50 mg per dygn behövs vanligen inget separat fludrokortison eftersom hydrokortison då har tillräcklig mineralkortikoid effekt [1].

Underhållsbehandling med glukokortikoid

Hydrokortison är förstahandsval. Vanlig vuxendos är totalt 15 till 25 mg per dygn, fördelat på två eller tre doser. Den största dosen ges direkt på morgonen, nästa tidigt på eftermiddagen och en eventuell tredje dos under sen eftermiddag. Sen kvällsdos bör undvikas eftersom den kan försämra sömnen och ge ogynnsam metabol påverkan [1].

Ett exempel inom det rekommenderade dosintervallet är 10 mg på morgonen och 5 mg tidigt på eftermiddagen. Doseringen måste individualiseras. Kroppsstorlek, fysisk aktivitet, samsjuklighet, läkemedelsinteraktioner och subjektivt välbefinnande vägs in.

Prednisolon kan användas när följsamheten till flerdosbehandling är otillräcklig, men den längre effekten ökar risken för överbehandling. Dexametason bör normalt undvikas som rutinmässig substitutionsbehandling eftersom den långa halveringstiden gör dostitreringen svår [1].

Barn behandlas vanligen med hydrokortison omkring 8 mg per kvadratmeter kroppsyta och dygn, fördelat på tre eller fyra doser. Behandlingen ska skötas av barnendokrinolog eftersom både underbehandling och överbehandling kan påverka tillväxt och pubertet [1].

Mineralkortikoidbehandling

Patienter med verifierad aldosteronbrist behandlas med fludrokortison, vanligen omkring 0,1 mg en gång dagligen. Behovet ligger ofta mellan 0,05 och 0,2 mg per dygn men varierar med bland annat kroppsstorlek, saltintag, klimat och fysisk aktivitet [1].

Tillräcklig behandling talas för av:

• Frånvaro av ortostatism och saltbegär
• Normalt blodtryck utan ödem
• Normala natrium och kalium
• Renin i övre delen av referensintervallet eller lätt förhöjt

Hypertoni, ödem, hypokalemi och supprimerat renin talar för för hög dos. Ortostatism, saltbegär, hyperkalemi och tydligt förhöjt renin talar för otillräcklig dos, förutsatt att följsamheten är god.

Patienten ska normalt inte begränsa sitt saltintag. Extra salt kan behövas vid kraftig svettning, långvarig fysisk aktivitet eller varmt klimat.

Dosökning vid sjukdom

Patienten och närstående ska få individuella skriftliga instruktioner. Grundprinciperna är:

Exakta perioperativa scheman varierar mellan ingrepp och regionala riktlinjer. Anestesiläkare och opererande enhet ska informeras i god tid. Patienten ska inte själv ändra fludrokortisondosen under kortvarig febersjukdom om inte ansvarig läkare har ordinerat detta.

Alla patienter ska bära medicinsk varningsinformation och ha tillgång till hydrokortison för akut intramuskulär injektion. Patienten och minst en närstående bör praktiskt kunna ge injektionen. Tillgängliga förpackningar och lokala instruktioner kan skilja sig inom svensk sjukvård och ska kontrolleras vid förskrivning. Utbildning och återkommande träning är centrala delar av behandlingen [5].

DHEA

Binjureandrogenet DHEA rekommenderas inte rutinmässigt. Ett tidsbegränsat behandlingsförsök kan övervägas hos kvinnor med kvarstående uttalad nedsättning av välbefinnande eller libido trots optimerad glukokortikoid och mineralkortikoidbehandling. Rekommenderad prövotid är omkring sex månader, vanligen med 25 till 50 mg på morgonen. Behandlingen avslutas om tydlig nytta saknas. Akne, hirsutism och androgen alopeci är möjliga biverkningar [1].

Graviditet och förlossning

Hydrokortison är förstahandsval under graviditet. Klinisk kontroll bör ske minst en gång per trimester och oftare vid uttalade kräkningar, hypotension eller bristande viktuppgång. Behovet av hydrokortison kan öka under senare delen av graviditeten, medan fludrokortisondosen styrs av blodtryck och elektrolyter. Renin är fysiologiskt förhöjt under graviditet och är därför mindre användbart för dostitrering.

Vid hyperemesis krävs låg tröskel för parenteralt hydrokortison och intravenös vätska. Aktiv förlossning behandlas som en större fysiologisk belastning, vanligen med hydrokortison 100 mg intravenöst följt av totalt 200 mg under 24 timmar [1]. Graviditeten bör handläggas gemensamt av obstetriker och endokrinolog.

Uppföljning och prognos

Regelbunden kontroll

Patienten bör följas av läkare med erfarenhet av binjurebarkssvikt minst årligen. Tätare kontroller behövs efter diagnos, vid graviditet, hos barn och ungdomar, vid återkommande kriser eller efter förändrad behandling.

Vid uppföljningen bedöms:

• Symtom på underbehandling, exempelvis trötthet, illamående, viktnedgång och ortostatism
• Tecken på överbehandling, exempelvis viktuppgång, sömnstörning, hypertoni, hudatrofi, blåmärken, muskelsvaghet och försämrad glukostolerans
• Blodtryck sittande och stående
• Vikt och hos barn även längdtillväxt och pubertetsutveckling
• Natrium, kalium och vid behov renin
• Följsamhet och korrekt dosfördelning
• Kunskap om dosökning och förmåga att ge akut injektion
• Att hydrokortison för injektion inte har passerat utgångsdatum
• Förekomst av associerad autoimmun sjukdom

Kortisol och ACTH är inte tillförlitliga rutinmarkörer för finjustering av underhållsdosen. ACTH behöver inte normaliseras eftersom detta kan kräva glukokortikoiddoser som medför överbehandling. Klinisk bedömning är därför viktigast [1].

Autoimmun samsjuklighet kan utvecklas efter diagnosen. Regelbunden kontroll av tyreoideafunktion och riktad screening för typ 1 diabetes, celiaki, autoimmun gastrit, vitamin B12 brist och gonadsvikt är motiverad utifrån symtom och lokal rutin [4,6].

Efter binjurekris

Varje binjurekris ska följas av en strukturerad genomgång av:

1. Utlösande orsak.
2. Om dosökningen inleddes tillräckligt tidigt.
3. Om patienten hade tillgång till akut injektion.
4. Om patient eller närstående kunde administrera injektionen.
5. Om läkemedelsföljsamhet, psykisk ohälsa, alkohol eller sociala faktorer bidrog.
6. Om behandlingsregimen behöver förenklas eller anpassas.

Återkommande kriser kan bero på bristande utbildning, men även på svår gastrointestinal sjukdom, läkemedelsinteraktioner eller annan samsjuklighet. Enbart höjd daglig underhållsdos är sällan en tillräcklig lösning.

Prognos

Med korrekt substitutionsbehandling och väl inövade åtgärder vid sjukdom kan de flesta leva ett aktivt liv. Behandlingen kan dock inte fullständigt efterlikna den normala dygnsrytmen i kortisolsekretionen, och många patienter rapporterar kvarstående nedsatt livskvalitet. Både underbehandling med risk för binjurekris och långvarig överbehandling med metabola, kardiovaskulära och skelettrelaterade konsekvenser ska undvikas [7].

Den viktigaste påverkbara prognosfaktorn är att patienten tidigt känner igen situationer som kräver dosökning och snabbt kan ge parenteralt hydrokortison när peroral behandling inte kan tas upp.

Källor

1. Bornstein SR m.fl. Diagnosis and Treatment of Primary Adrenal Insufficiency: An Endocrine Society Clinical Practice Guideline. Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism 2016. PMID: 26760044
2. Chabre O m.fl. Group 1. Epidemiology of primary and secondary adrenal insufficiency: Prevalence and incidence, acute adrenal insufficiency, long-term morbidity and mortality. Annales d'Endocrinologie 2017. PMID: 29174931
3. Betterle C m.fl. Epidemiology, pathogenesis, and diagnosis of Addison's disease in adults. Journal of Endocrinological Investigation 2019. PMID: 31321757
4. Shaikh S m.fl. Adrenal Failure: An Evidence-Based Diagnostic Approach. Diagnostics 2023. PMID: 37238296
5. Rushworth RL m.fl. Adrenal crises in adolescents and young adults. Endocrine 2022. PMID: 35583847
6. Frommer L m.fl. Autoimmune Polyendocrinopathy. Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism 2019. PMID: 31127843
7. Barthel A m.fl. An Update on Addison's Disease. Experimental and Clinical Endocrinology and Diabetes 2019. PMID: 30562824