Alkaptonuri

Sammanfattning

Alkaptonuri är en sällsynt autosomalt recessiv störning i tyrosinnedbrytningen, orsakad av brist på homogentisat 1,2 dioxygenas. Homogentisinsyra ansamlas, utsöndras i gramkvantiteter i urinen och lagras med tiden som ochronotiskt pigment i bindväv. Mörkfärgning av urin efter att den fått stå är ofta det första tecknet. Från cirka 30 års ålder utvecklas successivt pigmentering, ryggstelhet, svår artropati i stora leder, stenbildning, senrupturer och ibland klaffsjukdom [1]. Diagnosen bekräftas genom påvisande och kvantifiering av homogentisinsyra i urin. Molekylärgenetisk analys av HGD rekommenderas för att bekräfta ärftligheten och möjliggöra familjeutredning. Vuxna bör bedömas av ett centrum med erfarenhet av medfödda metabola sjukdomar. Nitisinon 10 mg peroralt en gång dagligen minskar homogentisinsyran med mer än 99 procent och bromsar klinisk sjukdomsprogression, men orsakar uttalad tyrosinstegring och kräver kostbehandling samt regelbunden metabol och oftalmologisk uppföljning [2]. Smärtbehandling, fysioterapi, behandling av njursten och hjärtklaffsjukdom samt ortopedisk kirurgi är viktiga delar av den samlade handläggningen.

Bakgrund och epidemiologi

Alkaptonuri är en medfödd störning i nedbrytningen av fenylalanin och tyrosin. Sjukdomen har historisk betydelse som en av de första ärftliga metabola sjukdomarna där autosomalt recessiv nedärvning kunde visas.

Den uppskattade prevalensen i de flesta populationer är cirka 1 per 100 000 till 250 000 invånare. Betydligt högre frekvenser har rapporterats i vissa områden i Slovakien och Dominikanska republiken, upp till omkring 1 per 19 000, sannolikt på grund av grundareffekter och lokal ansamling av vissa sjukdomsorsakande varianter [3]. Män och kvinnor drabbas lika ofta, men sjukdomsprogressionen kan vara snabbare hos män.

Diagnosen är sannolikt underdiagnostiserad. Mörk urin under spädbarnstiden förbises lätt, och många patienter diagnostiseras först när degenerativa ryggbesvär, pigmentförändringar eller fynd vid ledkirurgi uppträder i vuxen ålder.

Patofysiologi

Bialleliska sjukdomsorsakande varianter i genen HGD medför brist på homogentisat 1,2 dioxygenas. Enzymet katalyserar omvandlingen av homogentisinsyra till maleylacetoacetat i nedbrytningen av tyrosin.

Enzymbristen leder till tre kliniskt betydelsefulla processer:

1. Homogentisinsyra ansamlas i blod och vävnader.
2. Stora mängder utsöndras i urinen, vanligen 1 till 8 gram per dygn [4].
3. Oxidationsprodukter från homogentisinsyra polymeriseras och binds till kollagenrik bindväv.

Pigmentinlagringen kallas ochronos. Den gör brosk, senor, ligament och annan bindväv mörk, stel och spröd. Det leder till successiv vävnadsdegeneration, förkalkning, artropati och ökad risk för rupturer. Processen fortskrider långsamt och är i regel kliniskt tyst under barndomen, bortsett från urinens färgförändring.

Nitisinon hämmar 4 hydroxyfenylpyruvatdioxygenas uppströms om bildningen av homogentisinsyra. Behandlingen minskar därmed exponeringen för homogentisinsyra, men höjer samtidigt koncentrationen av tyrosin.

Klinisk bild

Tidiga manifestationer

Mörkfärgning av urin är det tidigaste och mest karakteristiska fyndet. Färsk urin kan vara normalfärgad men mörknar till brun eller svart när den får stå och oxideras, särskilt i alkalisk miljö. Hos spädbarn kan mörka fläckar ses i blöjan.

Barn och yngre vuxna är annars vanligen symtomfria. Från tredje levnadsdecenniet uppträder successivt ochronos och muskuloskeletala symtom [1,4].

Ochronos

Typiska pigmentförändringar omfattar:

• blågrå eller svart pigmentering av sklera, särskilt nära limbus
• förtjockad, hård och mörkfärgad öronbrosk
• pigmentering i hörselgång, näsbrosk, hudveck, handflator eller nagelbäddar
• mörk svett och missfärgning av kläder
• mörkt eller svart brosk som upptäcks vid artroskopi eller öppen kirurgi

Pigmenteringen i ögon och öron blir oftast synlig efter cirka 30 års ålder.

Ochronotisk artropati

Den dominerande sjukdomsbördan orsakas av progressiv degenerativ artropati. Vanliga manifestationer är:

• ländryggssmärta och successivt minskad ryggrörlighet
• förlust av ländlordos och ökad thorakal kyfos
• tidig degeneration av diskar med utbredd diskförkalkning
• artros i knä, höft och axel
• kronisk smärta, nedsatt gångförmåga och funktionsbegränsning
• entesopati och förkalkning av senor eller ligament
• spontan eller belastningsutlöst ruptur av akillessena, patellarsena, rotatorkuff eller muskulatur

Sakroiliakalederna är ofta relativt bevarade, vilket kan hjälpa till att skilja tillståndet från axial spondylartrit.

I en naturalhistoriestudie började radiologisk sjukdomsbörda vanligen öka efter 30 års ålder. Ledproteskirurgi utfördes i genomsnitt omkring 55 års ålder [5].

Urologiska och andra manifestationer

Förhöjd utsöndring av homogentisinsyra är associerad med stenbildning. Följande kan förekomma:

• njursten
• urinvägsobstruktion eller sekundär njurfunktionsnedsättning
• omfattande prostatastenar hos män
• gallsten och spottkörtelsten, mer sällan

Njurfunktionsnedsättning kan minska utsöndringen av homogentisinsyra och därmed öka exponeringen i blod och vävnader.

Kardiovaskulära manifestationer

Ochronotisk pigmentering och förkalkning kan drabba aorta, mitralisklaffen och kärlväggar. Kliniskt betydelsefulla komplikationer omfattar:

• aortaklaffskleros och aortastenos
• mitralisförkalkning eller mitralisinsufficiens
• dilatation av aorta
• koronarkärlsförkalkning

I naturalhistoriestudien utvecklades klaffengagemang i genomsnitt omkring 54 års ålder och koronarkärlsförkalkning omkring 59 års ålder [5].

Övriga fynd

Osteopeni, fragilitetsfrakturer, hörselnedsättning, nedsatt thoraxrörlighet och hypotyreos har rapporterats. Livslängden förefaller inte vara påtagligt förkortad, men smärta, rörelseinskränkning och behov av upprepade kirurgiska ingrepp kan kraftigt försämra livskvaliteten [6].

Utredning och diagnostik

När diagnosen ska misstänkas

Överväg alkaptonuri vid något av följande:

• urin som mörknar efter att ha fått stå
• blåsvart pigmentering av sklera eller öronbrosk
• tidigt debuterande, uttalad degenerativ ryggsjukdom med diskförkalkningar
• artros i flera stora leder utan rimlig förklaring
• svartfärgat brosk vid ortopedisk kirurgi
• kombinationen av artropati, njursten, prostatasten eller aortastenos
• känd alkaptonuri hos ett syskon eller annan nära släkting

Ett urinprov som inte mörknar utesluter inte sjukdomen. Färgförändringen påverkas av koncentration, pH, oxidationstid och förvaring.

Bekräftande laboratoriediagnostik

Diagnosen bekräftas genom påvisande av kraftigt förhöjd homogentisinsyra i urin, företrädesvis med gaskromatografi eller vätskekromatografi kombinerad med masspektrometri. Utsöndringen är vanligen 1 till 8 gram per dygn, vilket är avsevärt mer än hos friska [4].

Ett kvalitativt färgtest kan ge stöd men bör inte ersätta specifik kvantifiering. Urinsticka är inte diagnostisk.

Plasmahomogentisinsyra kan användas vid specialistuppföljning och för att bedöma behandlingseffekt, men urinanalys är vanligen den enklaste diagnostiska undersökningen.

Genetisk diagnostik

Molekylärgenetisk analys bör utföras efter biokemisk bekräftelse. Diagnosen på molekylär nivå ställs genom identifiering av två sjukdomsorsakande varianter i HGD, en på vardera allelen [4].

Genetisk analys är särskilt värdefull för:

• bekräftelse vid osäkra biokemiska resultat
• genetisk vägledning
• riktad testning av syskon och andra släktingar
• fosterdiagnostik eller preimplantatorisk genetisk testning när familjens varianter är kända

Baslinjebedömning efter diagnos

Patienten bör remitteras till specialist inom medfödda metabola sjukdomar. Baslinjebedömningen anpassas efter ålder och symtom men bör hos vuxna omfatta:

• sjukdomsdebut, smärta, fysisk funktion och tidigare stenepisoder
• inspektion av sklera, öron, hud och hörselgång
• ryggstatus, ledrörlighet, gångförmåga och senfunktion
• blodstatus, elektrolyter, kreatinin och skattad glomerulär filtrationshastighet
• leverprover, kalcium, fosfat och tyreoideaprover
• kvantifiering av homogentisinsyra i urin, samt i plasma om tillgängligt
• aminosyraanalys med plasmats tyrosin inför eventuell nitisinonbehandling
• elektrokardiografi och hjärtauskultation
• ekokardiografi, särskilt från 40 års ålder eller tidigare vid blåsljud eller symtom
• riktad bilddiagnostik av rygg och symtomgivande leder
• bedömning av njursten eller prostatasten vid anamnes eller symtom
• bentäthetsmätning vid fraktur, uttalad rörelseinskränkning eller annan osteoporosrisk
• oftalmologisk baslinjeundersökning inför nitisinon

Om standardiserad sjukdomsgradering behövs vid specialistcentrum kan Alkaptonuria Severity Score Index användas. Instrumentet sammanväger kliniska, radiologiska och biokemiska manifestationer men är främst utvecklat för specialistvård och forskning.

Differentialdiagnoser

Behandling

Organisation av vården

Handläggningen bör samordnas av ett centrum med erfarenhet av medfödda metabola sjukdomar. Beroende på manifestationer behövs samarbete med dietist, fysioterapeut, smärtspecialist, ortoped, kardiolog, urolog, nefrolog, ögonläkare och klinisk genetiker.

Nitisinon

Nitisinon är sjukdomsmodifierande behandling för vuxna med alkaptonuri i Europa. Rekommenderad dos är 10 mg peroralt en gång dagligen. Svensk förskrivning och tillgång kan påverkas av aktuell produktresumé, subventionsstatus och regionala rutiner. Behandlingen bör därför initieras och följas av metabol specialist.

I den fyraåriga randomiserade SONIA 2 studien fick 138 vuxna med klinisk alkaptonuri antingen nitisinon 10 mg dagligen eller ingen sjukdomsmodifierande behandling. Efter 12 månader hade dygnsutsöndringen av homogentisinsyra minskat med 99,7 procent. Efter 48 månader var ökningen i kliniskt sjukdomsindex 8,6 poäng mindre i nitisinongruppen, vilket talar för långsammare sjukdomsprogression [2].

En systematisk översikt av tre randomiserade studier med sammanlagt 218 patienter bekräftade en kraftig minskning av homogentisinsyra. Ingen säker förbättring av rörligheten i den mest påverkade höften kunde visas, men vissa mått på självskattad hälsa förbättrades. Den totala frekvensen av rapporterade biverkningar var inte signifikant högre än i kontrollgrupperna [7].

Nitisinon bör inte betraktas som en behandling som återställer redan förstört brosk eller reverserar etablerad klaffsjukdom. Syftet är att minska fortsatt pigmentbildning och bromsa framtida progression. Tidigare insättning kan teoretiskt ge större nytta, men den kliniska evidensen är huvudsakligen från vuxna med redan manifest sjukdom. Behandling av barn med alkaptonuri kräver särskilt specialistövervägande eftersom långtidsdata är begränsade och den europeiska indikationen avser vuxna.

Kontroll av hypertyrosinemi

Nitisinon höjer plasmats tyrosin kraftigt. I en metaanalys var den genomsnittliga ökningen cirka 709 mikromol per liter [7]. Uttalad hypertyrosinemi kan orsaka:

• korneal keratopati
• ögonsmärta, rodnad och ljuskänslighet
• tårflöde och synpåverkan
• hudförändringar
• möjligen neurologiska eller kognitiva symtom vid långvarigt mycket höga nivåer

Patienten ska få muntlig och skriftlig information om att omedelbart kontakta behandlande enhet vid ögonsmärta, rodnad, fotofobi, tårflöde eller synförändring. Keratopati kan emellertid vara asymtomatisk och har observerats även vid låg nitisinondos [8].

Plasmats tyrosin kontrolleras regelbundet, tätare efter insättning eller dosändring. Exakta målvärden och åtgärdsgränser bör följa specialistcentrumets protokoll och aktuell produktresumé. Vid uttalad stegring behöver kostbehandlingen intensifieras. Vid okulära symtom eller verifierad keratopati ska nitisinon vanligen pausas och ögonläkare kontaktas. Återinsättning övervägs först efter regress och med förbättrad kontroll av tyrosinnivån.

Kostbehandling

En proteinreducerad kost med begränsat intag av fenylalanin och tyrosin används framför allt för att motverka nitisinonorsakad hypertyrosinemi. Kostbehandlingen ska planeras av dietist med erfarenhet av metabola sjukdomar. Alltför kraftig restriktion kan orsaka viktnedgång, muskelförlust och brist på essentiella aminosyror eller mikronäringsämnen.

I en mindre fallserie användes ett totalt proteinintag på 0,8 till 1,0 gram per kilogram kroppsvikt och dygn, tillsammans med regelbundna aminosyra analyser och vid behov proteinersättning fri från fenylalanin och tyrosin. Målet i studien var plasmats tyrosin under 500 mikromol per liter, och kosten skärptes vid värden över 700 mikromol per liter [9]. Dessa värden bygger på begränsade data och ska inte tillämpas utan individuell specialistbedömning.

Långvarig lågproteinkost utan nitisinon har inte visats bromsa etablerad alkaptonuri och rekommenderas inte rutinmässigt som ensam sjukdomsmodifierande behandling. Askorbinsyra har inte heller visad klinisk effekt på den bakomliggande sjukdomsprocessen [10].

Smärta och rörelsefunktion

Behandlingen följer i stort principerna vid degenerativ ledsjukdom men individualiseras efter njurfunktion, kardiovaskulär risk och samsjuklighet:

• paracetamol kan användas vid lätt till måttlig smärta
• topikala antiinflammatoriska läkemedel kan övervägas vid ytligt belägna leder
• perorala icke steroida antiinflammatoriska läkemedel används i lägsta effektiva dos och under kortast möjliga tid
• långvarig opioidbehandling bör undvikas när andra alternativ finns
• fysioterapi bör fokusera på rörlighet, hållning, muskelstyrka, balans och skonsam konditionsträning
• arbetsterapeut kan bidra med hjälpmedel och aktivitetsanpassning

Regelbunden fysisk aktivitet uppmuntras, men upprepad kraftig stötbelastning, tunga lyft och aktiviteter med hög risk för led- eller senruptur bör begränsas. Simning, cykling och individuellt anpassad styrketräning är ofta lämpliga.

Kirurgisk behandling

Kirurgi är ofta nödvändig vid avancerad sjukdom. Indikationerna skiljer sig inte principiellt från annan degenerativ ledsjukdom och omfattar svår smärta, uttalad funktionsnedsättning eller neurologisk påverkan.

Aktuella ingrepp är bland annat:

• höft-, knä- eller axelprotes
• ryggkirurgi vid spinal stenos, instabilitet eller neurologiska bortfall
• reparation av senruptur
• behandling av njur- eller prostatasten
• klaffkirurgi eller kateterburen klaffbehandling vid svår aortastenos

Kirurg och anestesiolog bör informeras om diagnosen. Pigmenterad och försvagad bindväv, nedsatt ryggrörlighet, stel thorax och samsjuklig klaffsjukdom kan påverka ingrepp och anestesi.

Osteoporos och frakturrisk

Osteoporos behandlas enligt sedvanliga principer efter verifierad diagnos och bedömning av sekundära orsaker. Bentäthetsmätning kan vara svårtolkad i ryggen eftersom förkalkningar och degenerativa förändringar kan ge falskt höga värden. Höft och underarm kan därför vara mer informativa mätställen.

Uppföljning och prognos

Regelbunden uppföljning

Uppföljningsintervallet individualiseras, men vuxna bör i regel bedömas minst årligen av metabol specialist. Uppföljningen bör omfatta:

• smärta, gångförmåga, aktiviteter i dagligt liv och arbetsförmåga
• rygg- och ledstatus
• tecken på sen- eller muskelruptur
• blodtryck och kardiovaskulära symtom
• njurfunktion och anamnes på stenbildning
• tyreoideaprover med ett till två års intervall
• riktad radiologi efter symtom, inte enbart efter kalender
• bedömning av nutrition, vikt och muskelmassa

Från cirka 40 års ålder rekommenderas återkommande ekokardiografi för att upptäcka aorta- eller mitralisklaffsjukdom och aortadilatation. Tätare kontroller behövs vid blåsljud, känt klaffel eller symtom. Datortomografi av koronarkärl bör inte göras rutinmässigt men kan övervägas vid klinisk indikation [4].

Vid nitisinonbehandling tillkommer:

• homogentisinsyra i urin eller plasma för behandlingseffekt
• plasmats tyrosin och andra aminosyror
• lever- och njurfunktionsprover
• dietistuppföljning
• nutritionsmarkörer vid proteinrestriktion
• regelbundna ögonundersökningar, särskilt vid höga tyrosinnivåer eller symtom

Familjeutredning och genetisk vägledning

Föräldrar till en person med alkaptonuri är vanligen friska bärare. Om båda föräldrarna bär en sjukdomsorsakande HGD variant har varje helsyskon:

• 25 procents sannolikhet att ha alkaptonuri
• 50 procents sannolikhet att vara frisk bärare
• 25 procents sannolikhet att varken vara sjuk eller bärare

Syskon bör erbjudas riktad genetisk testning när familjens varianter är kända. Alternativt kan urin analyseras för homogentisinsyra. Genetisk vägledning bör erbjudas inför familjeplanering [4].

Prognos

Alkaptonuri är kroniskt progressiv. Mörk urin finns från tidig ålder, medan ochronos och artropati vanligen utvecklas efter 30 års ålder. Många patienter behöver ledprotes eller annan större kirurgi från medelåldern. Njursten, prostatasten och hjärtklaffsjukdom blir vanligare med stigande ålder [5].

Livslängden är ofta nära normal, men funktionsförmåga och livskvalitet kan påverkas kraftigt. Nitisinon har förändrat prognosen genom att kraftigt minska exponeringen för homogentisinsyra och bromsa klinisk progression. Den långsiktiga effekten på ledprotesbehov, klaffkirurgi, frakturer och livslängd är ännu inte fullständigt klarlagd.

Källor

1. Bernardini G, Braconi D, Zatkova A m.fl. Alkaptonuria. Nature Reviews Disease Primers 2024. PMID: 38453957
2. Ranganath LR, Psarelli EE, Arnoux JB m.fl. Efficacy and safety of once-daily nitisinone for patients with alkaptonuria (SONIA 2): an international, multicentre, open-label, randomised controlled trial. Lancet Diabetes & Endocrinology 2020. PMID: 32822600
3. Aquaron R. Alkaptonuria: a very rare metabolic disorder. Indian Journal of Biochemistry & Biophysics 2013. PMID: 24772955
4. Introne WJ, Perry M, Chen M. Alkaptonuria. GeneReviews 2021. PMID: 20301627
5. Phornphutkul C, Introne WJ, Perry MB m.fl. Natural history of alkaptonuria. New England Journal of Medicine 2002. PMID: 12501223
6. Mistry JB, Bukhari M, Taylor AM. Alkaptonuria. Rare Diseases 2013. PMID: 25003018
7. Mayrink FD, Dorneles G, da Silva IM m.fl. Efficacy and safety of Nitisinone for patients with alkaptonuria: A systematic review with metanalysis. Molecular Genetics and Metabolism 2025. PMID: 40157162
8. Khedr M, Judd S, Briggs MC m.fl. Asymptomatic Corneal Keratopathy Secondary to Hypertyrosinaemia Following Low Dose Nitisinone and a Literature Review of Tyrosine Keratopathy in Alkaptonuria. JIMD Reports 2018. PMID: 28942493
9. Teke Kisa P, Eroglu Erkmen S, Bahceci H m.fl. Efficacy of Phenylalanine- and Tyrosine-Restricted Diet in Alkaptonuria Patients on Nitisinone Treatment: Case Series and Review of Literature. Annals of Nutrition & Metabolism 2022. PMID: 34736252
10. Ranganath LR, Jarvis JC, Gallagher JA. Recent advances in management of alkaptonuria. Journal of Clinical Pathology 2013. PMID: 23486607