NSAID: val, risker och användning vid muskuloskeletal smärta

Sammanfattning

Icke-steroida antiinflammatoriska läkemedel (NSAID) är de mest använda läkemedlen vid ledsmärta, ryggsmärta och mjukdelsskador. De ger genomsnittligt bättre smärtlindring än paracetamol vid artros [19,20], men effekten vid akut ryggsmärta är liten och sannolikt inte kliniskt relevant [23]. Socialstyrelsens nationella riktlinjer (som använder termen cox-hämmare) ger peroral NSAID prioritet 5 vid knä- eller höftartros och lokal NSAID prioritet 6 vid knäartros på en skala där 1 är högst, och placerar fysisk träning (prioritet 2) och patientutbildning (prioritet 3) före läkemedel [28].

Alla NSAID har risker, och riskerna skiljer sig mellan preparaten. I randomiserade studier ökade koxiber (selektiva COX-2-hämmare) och diklofenak allvarliga kärlhändelser med ungefär en tredjedel jämfört med placebo, medan naproxen inte gjorde det. Naproxen och ibuprofen gav däremot de högsta riskerna för komplikationer från övre mag-tarmkanalen av de vanliga preparaten [1]. Observationsdata talar för att samtliga NSAID, naproxen inklusive, ökar risken för hjärtinfarkt, främst under den första behandlingsmånaden och vid högre dos [3]. Samtliga NSAID ökar också risken för hjärtsvikt, blodtrycksstegring och akut njurskada. Peroralt diklofenak är receptbelagt i Sverige sedan 1 juni 2020 på grund av hjärt-kärlrisken [30].

Valet styrs av patientens riskprofil. Lokal behandling med diklofenak- eller ketoprofengel räcker ofta vid knä- och handartros samt vid akuta mjukdelsskador och har mycket lägre systemexponering [21,22,29]. När ett peroralt NSAID behövs ges lägsta effektiva dos under kortast möjliga tid. Vid etablerad hjärt-kärlsjukdom, hjärtsvikt eller njursjukdom är NSAID oftast olämpligt, och vid hög blödningsrisk kombineras behandlingen med protonpumpshämmare [10,11].

I primärvården gäller tre kontroller före varje förskrivning: vilka läkemedel patienten redan tar (acetylsalicylsyra, antikoagulantia, SSRI, kortikosteroider, ACE-hämmare eller ARB med diuretika, litium, metotrexat), senaste eGFR och blodtryck, samt om patienten dessutom köper receptfria NSAID. Behandlingen omprövas vid varje receptförnyelse. Vid dehydrerande sjukdom pausas NSAID tillsammans med ACE-hämmare, ARB och diuretika (se läkemedelsorsakad njurskada).

Bakgrund och verkningssätt

NSAID hämmar cyklooxygenas (COX) och därmed bildningen av prostaglandiner, som förmedlar smärta, inflammation och feber. Traditionella (icke-selektiva) NSAID, här förkortade tNSAID, hämmar både COX-1 och COX-2. Koxiber (celekoxib och etorikoxib) är selektiva COX-2-hämmare och utvecklades för att minska de gastrointestinala biverkningarna. Prostaglandinerna har också skyddande uppgifter i magslemhinnan, njuren, trombocyterna och kärlväggen, och det är där biverkningarna uppstår. De skyddande prostaglandinerna är särskilt viktiga för njurens genomblödning när patienten är dehydrerad eller använder ACE-hämmare, ARB eller diuretika.

I Sverige finns receptfria beredningar av ibuprofen och naproxen, och Läkemedelsverket har rekommenderat dem före diklofenak vid egenvård [30]. Peroralt diklofenak kräver recept sedan 1 juni 2020, medan diklofenakkräm och gel fortfarande är receptfria eftersom de enligt Läkemedelsverket inte ökar risken för hjärt-kärlsjukdom [30]. Eftersom receptfria NSAID finns överallt tar många patienter dem utan att läkaren vet om det. Fråga därför alltid specifikt, särskilt hos patienter med hjärtsvikt, njursjukdom eller antikoagulantia.

Effekt vid muskuloskeletal smärta

Artros

Vid artros är NSAID bland de effektivaste läkemedlen. I en nätverksmetaanalys av 76 randomiserade studier (58 451 patienter) förbättrade alla undersökta preparat smärtan jämfört med placebo, och diklofenak 150 mg per dygn och etorikoxib 60 mg per dygn hade störst effekt. Författarna fann ingen roll för paracetamol som enda läkemedel [19]. En nyare nätverksmetaanalys med 192 studier (102 829 deltagare) bekräftade att diklofenak 150 mg per dygn och etorikoxib 60 till 90 mg per dygn var mest effektiva, men bedömde dem som olämpliga för patienter med samsjuklighet eller för långtidsbruk på grund av biverkningsrisken. Topikalt diklofenak 70 till 81 mg per dygn bedömdes vara effektivt och säkrare och bör enligt författarna övervägas som förstahandsläkemedel vid knäartros [20].

ACR och Arthritis Foundation ger starka rekommendationer för topikala NSAID vid knäartros och för perorala NSAID, och en villkorad rekommendation för topikala NSAID vid handartros [18]. Hur grundbehandlingen med träning och viktnedgång läggs upp beskrivs i artikeln om knäledsartros.

Akut och långvarig ryggsmärta

Vid akut ryggsmärta gav NSAID i en Cochraneöversikt (32 studier, 5 356 deltagare) en genomsnittlig skillnad på 7 mm (95 procents konfidensintervall 4 till 11) på en 100 mm visuell analogskala jämfört med placebo efter upp till tre veckor, och författarna bedömde effekten som liten och sannolikt inte kliniskt relevant. Selektiva COX-2-hämmare och traditionella NSAID skilde sig inte åt. Översikten kunde inte dra slutsatser om säkerheten vid längre bruk [23]. Paracetamol är inte bättre: en metaanalys fann ingen effekt vid ryggsmärta och endast liten effekt vid artros [24]. Det rimliga är därför att ge NSAID kort tid, till patienter med uttalade besvär och utan riskfaktorer, och att hålla fast vid råd om aktivitet (se ryggsmärta).

Axial spondylartrit, gikt och reumatoid artrit

Vid axial spondylartrit är NSAID förstahandsläkemedel mot smärta och stelhet enligt ASAS och EULAR, med hänsyn till kardiovaskulär, gastrointestinal och renal risk [25]. Bland annat celekoxib (Celebra) och etorikoxib (Arcoxia) har indikationen i Sverige, med celekoxib 200 mg per dygn som kan höjas till 400 mg och etorikoxib 60 mg som kan höjas till 90 mg [29]. Upplägget beskrivs i artikeln om axial spondylartrit.

Vid akut gikt är NSAID ett av tre förstahandsalternativ tillsammans med kolkicin och glukokortikoid, och valet styrs av samsjuklighet och interaktioner (se gikt). Etorikoxib (Arcoxia) används då i dosen 120 mg dagligen i högst åtta dagar [29]. Vid reumatoid artrit lindrar NSAID symtomen men påverkar inte sjukdomsförloppet; behandlingen sker med sjukdomsmodifierande läkemedel.

Topikala NSAID

Topikala NSAID har en tydlig plats vid ytliga leder och mjukdelar. I en Cochraneöversikt av akut muskuloskeletal smärta (61 studier) gav diklofenak (Emulgel), ibuprofen- och ketoprofengel och vissa diklofenakplåster de bästa resultaten, med NNT för minst 50 procents smärtlindring på 1,8 för diklofenak Emulgel, 2,5 för ketoprofengel och 3,9 för ibuprofengel. Lokala hudreaktioner var milda och skilde sig inte från placebo [22]. Vid kronisk smärta, där all evidens kom från artros och nästan helt från knäartros, var NNT 9,8 för diklofenak och 6,9 för ketoprofen i studier som varade 6 till 12 veckor, och effekten uppskattades som ungefär jämförbar med peroral NSAID men av låg tillförlitlighet [21]. Ungefär 6 procent av en dos diklofenakgel absorberas jämfört med peroral dos, enligt produktresumén [29]. Gel används inte på skadad hud eller under tätslutande förband, solljus bör undvikas under behandlingen och två veckor efter, och barn under 14 år ska inte behandlas [29]. Vid mjukdelsskada bör gelbehandlingen inte pågå längre än 14 dagar utan läkares inrådan [29].

Preparat och dosering

Doserna i tabellen följer produkttexterna i FASS för Brufen (ibuprofen), Naproxen Orifarm (naproxen), Diclofenac T ratiopharm (diklofenakkalium), Voltaren gel (diklofenakdietylamin), Celebra (celekoxib) och Arcoxia (etorikoxib). Vid nedsatt njur- eller leverfunktion, hos äldre och vid CYP2C9-hämmare (till exempel flukonazol) gäller särskilda hänsyn, som anges i produkttexten [29].

Skillnaderna i effekt mellan preparaten i terapeutiska doser är små. Dosberoende i effekt kunde i nätverksmetaanalysen visas bara för naproxen [19]. Två NSAID ska aldrig kombineras [29].

Risker

Kardiovaskulär risk

Den största sammanställningen är CNT-samarbetets metaanalys av individdata från 280 placebokontrollerade och 474 jämförande studier. Koxiber (RR 1,37, 95 % KI 1,14 till 1,66) och diklofenak (RR 1,41, 1,12 till 1,78) ökade allvarliga kärlhändelser (icke-fatal hjärtinfarkt, icke-fatal stroke, kärldöd) med ungefär en tredjedel, huvudsakligen genom fler koronara händelser. För 1 000 patienter som behandlades i ett år med koxib eller diklofenak fick tre fler en allvarlig kärlhändelse, varav en dog. Ibuprofen ökade koronara händelser (RR 2,22, 1,10 till 4,48) men inte säkert allvarliga kärlhändelser sammantaget (RR 1,44, 0,89 till 2,33). Naproxen ökade inte allvarliga kärlhändelser (RR 0,93, 0,69 till 1,27). Risken för hjärtsvikt var ungefär fördubblad med samtliga NSAID, och effekten på kärlhändelser var oberoende av patientens kärlrisk i utgångsläget [1].

{
  "$schema": "https://vega.github.io/schema/vega-lite/v5.json",
  "width": "container",
  "height": 330,
  "config": {"view": {"stroke": null}},
  "data": {"values": [
    {"rad": "Kärlhändelser: koxib", "utfall": "Allvarliga kärlhändelser", "est": 1.37, "lo": 1.14, "hi": 1.66},
    {"rad": "Kärlhändelser: diklofenak", "utfall": "Allvarliga kärlhändelser", "est": 1.41, "lo": 1.12, "hi": 1.78},
    {"rad": "Kärlhändelser: ibuprofen", "utfall": "Allvarliga kärlhändelser", "est": 1.44, "lo": 0.89, "hi": 2.33},
    {"rad": "Kärlhändelser: naproxen", "utfall": "Allvarliga kärlhändelser", "est": 0.93, "lo": 0.69, "hi": 1.27},
    {"rad": "Övre GI-komplikationer: koxib", "utfall": "Övre GI-komplikationer", "est": 1.81, "lo": 1.17, "hi": 2.81},
    {"rad": "Övre GI-komplikationer: diklofenak", "utfall": "Övre GI-komplikationer", "est": 1.89, "lo": 1.16, "hi": 3.09},
    {"rad": "Övre GI-komplikationer: ibuprofen", "utfall": "Övre GI-komplikationer", "est": 3.97, "lo": 2.22, "hi": 7.10},
    {"rad": "Övre GI-komplikationer: naproxen", "utfall": "Övre GI-komplikationer", "est": 4.22, "lo": 2.71, "hi": 6.56}
  ]},
  "encoding": {
    "y": {
      "field": "rad", "type": "nominal", "title": null,
      "sort": ["Kärlhändelser: koxib", "Kärlhändelser: diklofenak", "Kärlhändelser: ibuprofen", "Kärlhändelser: naproxen", "Övre GI-komplikationer: koxib", "Övre GI-komplikationer: diklofenak", "Övre GI-komplikationer: ibuprofen", "Övre GI-komplikationer: naproxen"],
      "axis": {"labelFontSize": 12, "labelLimit": 260, "ticks": false, "domain": false}
    },
    "color": {"field": "utfall", "type": "nominal", "scale": {"range": ["#0e7490", "#b45309"]}, "legend": {"orient": "top", "title": null}}
  },
  "layer": [
    {
      "mark": {"type": "rule", "color": "#7d8095", "strokeDash": [5, 4], "strokeWidth": 1.5},
      "encoding": {"x": {"datum": 1}, "y": null, "color": null}
    },
    {
      "mark": {"type": "rule", "strokeWidth": 3},
      "encoding": {
        "x": {"field": "lo", "type": "quantitative", "title": "Rate ratio mot placebo med 95 procents konfidensintervall (1 = ingen skillnad)", "scale": {"domain": [0, 8]}, "axis": {"values": [0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8], "format": "d", "grid": true, "labelFontSize": 12, "titleFontSize": 12, "titleFontWeight": "normal"}},
        "x2": {"field": "hi"}
      }
    },
    {
      "mark": {"type": "point", "filled": true, "size": 90},
      "encoding": {
        "x": {"field": "est", "type": "quantitative"},
        "tooltip": [
          {"field": "rad", "title": "Utfall och preparat"},
          {"field": "est", "title": "Punktskattning"},
          {"field": "lo", "title": "Nedre gräns"},
          {"field": "hi", "title": "Övre gräns"}
        ]
      }
    }
  ]
}

Figur 1. Allvarliga kärlhändelser och komplikationer från övre mag-tarmkanalen vid behandling med NSAID jämfört med placebo i randomiserade studier, med högdosregimer. Värdena är rate ratio från CNT-samarbetets metaanalys [1].

CNT-materialet bygger på studier med höga doser, och PRECISION-studien prövade i stället måttliga doser. I PRECISION randomiserades 24 081 patienter med artros eller reumatoid artrit och förhöjd kardiovaskulär risk till celekoxib (medeldos 209 mg per dygn), naproxen (852 mg) eller ibuprofen (2 045 mg). Celekoxib var inte sämre än naproxen eller ibuprofen för det sammansatta utfallet kardiovaskulär död, icke-fatal hjärtinfarkt eller icke-fatal stroke (2,3 mot 2,5 respektive 2,7 procent). Gastrointestinala händelser var färre med celekoxib än med naproxen och ibuprofen, och njurhändelser färre än med ibuprofen. Studien hade stora begränsningar: 68,8 procent avbröt studiemedicinen, och den finansierades av tillverkaren [2]. Den kan tolkas som att celekoxib i måttlig dos inte är farligare för hjärtat än naproxen eller ibuprofen, inte som att något NSAID är ofarligt.

Observationsdata ger en mer återhållsam bild av naproxen. I en bayesiansk individdatametaanalys av 446 763 personer (61 460 med hjärtinfarkt) var sannolikheten för förhöjd infarktrisk vid användning i 1 till 7 dagar 92 procent för celekoxib, 97 procent för ibuprofen och 99 procent för diklofenak och naproxen. Oddskvoterna (95 procents kredibilitetsintervall) var 1,24 (0,91 till 1,82) för celekoxib, 1,48 (1,00 till 2,26) för ibuprofen, 1,50 (1,06 till 2,04) för diklofenak och 1,53 (1,07 till 2,33) för naproxen. Risken var störst under första månaden och vid hög dos, och längre behandling än en månad ökade den inte ytterligare [3]. Hos patienter som redan haft hjärtinfarkt (danskt registermaterial, 83 677 patienter) var NSAID förenat med högre risk för död eller ny infarkt redan i början av behandlingen (HR 1,45, 1,29 till 1,62), mest med diklofenak (HR 3,26, 2,57 till 3,86 under dag 1 till 7), och risken kvarstod under hela behandlingen (HR 1,55 efter 90 dagar) [4].

Hjärtsvikt är en särskild fråga för primärvården. I en europeisk fall-kontrollstudie (92 163 sjukhusinläggningar för hjärtsvikt) var pågående NSAID-behandling förknippad med 19 procents ökad risk (OR 1,19, 1,17 till 1,22). Oddskvoten var 1,16 för naproxen och högst för ketorolak (1,83). Risken för diklofenak, etorikoxib, indometacin och piroxikam fördubblades vid mycket hög dos (minst två definierade dygnsdoser), och för celekoxib sågs ingen ökning vid vanliga doser [5].

NSAID höjer även blodtrycket. I PRECISION-ABPM (444 patienter, 24-timmars blodtrycksregistrering efter fyra månader) steg systoliskt blodtryck med 3,7 mmHg på ibuprofen och 1,6 mmHg på naproxen, medan det inte ändrades på celekoxib (minus 0,3 mmHg). Bland patienter med normalt blodtryck vid start utvecklade 23,2 procent på ibuprofen, 19,0 procent på naproxen och 10,3 procent på celekoxib hypertoni (24-timmarsmedelvärde minst 130/80 mmHg) [6]. Studiedoserna var höga (ibuprofen 600 till 800 mg tre gånger dagligen). NSAID kan dessutom minska effekten av blodtryckssänkande läkemedel, framför allt diuretika [29]. Läs mer om hypertoni och farmakologisk behandling av hjärtsvikt.

Gastrointestinal risk

Risken för komplikationer från övre mag-tarmkanalen (blödning, perforation, obstruktion) ökade i CNT-materialet med alla NSAID: koxib 1,81, diklofenak 1,89, ibuprofen 3,97 och naproxen 4,22 gånger [1]. I en metaanalys av observationsstudier (28 studier) var den poolade relativa risken 1,45 för celekoxib, 1,84 för ibuprofen, 3,34 för diklofenak, 4,10 för naproxen, 4,14 för indometacin och 7,43 för piroxikam, och risken var två till tre gånger högre vid höga än vid låga doser [7]. Piroxikam (7,43) och ketorolak (11,50) hade de högsta riskerna i materialet, vilket talar för att undvika dem som förstahandsval. Observationsdata påverkas av dos, indikation och förskrivningsmönster, så jämförelser mellan enskilda preparat ska tolkas försiktigt.

{
  "$schema": "https://vega.github.io/schema/vega-lite/v5.json",
  "width": "container",
  "height": 270,
  "config": {"view": {"stroke": null}},
  "data": {"values": [
    {"prep": "Celekoxib", "est": 1.45, "lo": 1.17, "hi": 1.81},
    {"prep": "Ibuprofen", "est": 1.84, "lo": 1.54, "hi": 2.20},
    {"prep": "Diklofenak", "est": 3.34, "lo": 2.79, "hi": 3.99},
    {"prep": "Meloxikam", "est": 3.47, "lo": 2.19, "hi": 5.50},
    {"prep": "Ketoprofen", "est": 3.92, "lo": 2.70, "hi": 5.69},
    {"prep": "Naproxen", "est": 4.10, "lo": 3.22, "hi": 5.23},
    {"prep": "Indometacin", "est": 4.14, "lo": 2.91, "hi": 5.90},
    {"prep": "Piroxikam", "est": 7.43, "lo": 5.19, "hi": 10.63}
  ]},
  "encoding": {
    "y": {
      "field": "prep", "type": "nominal", "title": null,
      "sort": ["Celekoxib", "Ibuprofen", "Diklofenak", "Meloxikam", "Ketoprofen", "Naproxen", "Indometacin", "Piroxikam"],
      "axis": {"labelFontSize": 12, "ticks": false, "domain": false}
    }
  },
  "layer": [
    {
      "mark": {"type": "rule", "color": "#7d8095", "strokeDash": [5, 4], "strokeWidth": 1.5},
      "encoding": {"x": {"datum": 1}, "y": null}
    },
    {
      "mark": {"type": "rule", "color": "#0e7490", "strokeWidth": 3},
      "encoding": {
        "x": {"field": "lo", "type": "quantitative", "title": "Relativ risk för övre GI-komplikation mot icke-användning, med 95 procents konfidensintervall", "scale": {"domain": [0, 12]}, "axis": {"values": [0, 1, 2, 4, 6, 8, 10, 12], "format": "d", "grid": true, "labelFontSize": 12, "titleFontSize": 12, "titleFontWeight": "normal"}},
        "x2": {"field": "hi"}
      }
    },
    {
      "mark": {"type": "point", "filled": true, "color": "#0e7490", "size": 90},
      "encoding": {
        "x": {"field": "est", "type": "quantitative"},
        "tooltip": [
          {"field": "prep", "title": "Preparat"},
          {"field": "est", "title": "Relativ risk"},
          {"field": "lo", "title": "Nedre gräns"},
          {"field": "hi", "title": "Övre gräns"}
        ]
      }
    }
  ]
}

Figur 2. Relativ risk för komplikation från övre mag-tarmkanalen vid användning av enskilda NSAID jämfört med icke-användning, poolat ur observationsstudier. Ett urval av preparat; observationsdata är inte justerade för dos i alla studier [7].

Riskfaktorer är tidigare ulkus eller ulkusblödning, hög ålder, hög dos, samtidig behandling med acetylsalicylsyra, antikoagulantia, kortikosteroider, SSRI eller aldosteronantagonister, samt infektion med Helicobacter pylori. I en självkontrollerad fallserie (case series) av 114 835 patienter med blödning från övre mag-tarmkanalen var incidenskvoten 4,3 för tNSAID ensamma, 2,9 för koxiber och 3,1 för lågdos acetylsalicylsyra. Kombinationen tNSAID och kortikosteroid gav 12,8 och tNSAID med aldosteronantagonist 11,0, och tNSAID med SSRI eller antikoagulantia gav ytterligare överrisk. Koxiber gav ingen säker överrisk tillsammans med kortikosteroider, aldosteronantagonister eller antikoagulantia [8]. H. pylori och NSAID ökar var för sig risken för ulkus och ulkusblödning och förstärker varandra: risken för ulkusblödning var 1,79 gånger högre med H. pylori och 4,85 gånger högre med NSAID, och 6,13 gånger högre när båda förelåg [9]. Se även dyspepsi, ulkussjukdom och H. pylori.

Gastroskydd med protonpumpshämmare (PPI) minskar risken tydligt. I en metaanalys av randomiserade studier minskade gastroprotektiva läkemedel blödning från övre mag-tarmkanalen (OR 0,40), och PPI var effektivare än H2-blockerare och prostaglandinanaloger (OR 0,21 för PPI mot 0,49 för H2-blockerare och 0,63 för prostaglandinanaloger), oavsett om patienten tog NSAID. Författarna påpekar att nyttan kan vara överskattad på grund av små studier [10]. En Cochraneöversikt av 12 studier (8 760 deltagare) fann att PPI sannolikt minskar nya ulcus vid långvarig NSAID-behandling (RR 0,29, 0,23 till 0,36) [11]. En koxib ensam kan ersätta kombinationen: i CONDOR (4 484 patienter över 60 år eller med tidigare ulkus, H. pylori-negativa) fick 0,9 procent på celekoxib 200 mg två gånger dagligen och 3,8 procent på diklofenak 75 mg två gånger dagligen plus omeprazol 20 mg en gång dagligen kliniskt betydelsefulla gastrointestinala händelser i hela mag-tarmkanalen (HR 4,3, 2,6 till 7,0) under sex månader. Studien finansierades av tillverkaren [12]. Bakgrunden är att koxib och tNSAID plus PPI ger likartade resultat för övre mag-tarmkanalen [12]. Koxiber är dock kontraindicerade vid hjärt-kärlsjukdom, vilket ofta avgör valet. Mer om PPI finns i artikeln om protonpumpshämmare.

Njurar

NSAID hämmar de prostaglandiner som vidgar njurens tillförande arterioler. Hos en frisk, välhydrerad person har det liten betydelse, men vid volymförlust, hjärtsvikt, cirros, kronisk njursjukdom och hög ålder faller filtrationen. I en metaanalys av 10 populationsbaserade studier var oddskvoten för akut njurskada 1,73 (1,44 till 2,07) vid pågående NSAID-användning och 1,63 (1,22 till 2,19) vid kronisk njursjukdom. Absoluta risker kunde inte beräknas men är sannolikt högre hos äldre och vid njursjukdom [14]. Kombinationen NSAID, ACE-hämmare eller ARB och diuretika (så kallad triple whammy) gav rate ratio 1,31 (1,12 till 1,53) för akut njurskada i en brittisk kohort på 487 372 användare av blodtrycksläkemedel, med högst risk under de första 30 dagarna (1,82, 1,35 till 2,46), medan dubbelkombinationerna inte ökade risken [13]. Riskfönstret i början är ett argument för att kontrollera kreatinin tidigt när en riskpatient startar.

Ibuprofen, naproxen, celekoxib och etorikoxib är kontraindicerade vid GFR (celekoxib och etorikoxib: kreatininclearance) under 30 ml/min enligt produkttexterna, och diklofenak vid svår njursjukdom. Naproxen ska om möjligt undvikas redan vid måttligt nedsatt njurfunktion, och övriga preparat används då med försiktighet [29]. KDIGO avråder från urskillningslös långvarig receptfri NSAID-användning vid kronisk njursjukdom, men noterar att försiktigt bruk under nefrologisk uppsikt kan vara att föredra framför opioider [15]. Långvarig användning kan dessutom ge interstitiell nefrit och analgetikanefropati [15]. Närmare om nefrotoxicitet, sjukdagsregler och uppföljning finns i artikeln om läkemedelsorsakad njurskada.

Övriga risker

Klinisk leverskada är sällsynt. I en systematisk översikt av populationsstudier var incidensen av sjukhuskrävande leverskada 3,1 till 23,4 per 100 000 patientår, utan dödsfall i drygt 396 000 patientår, och författarna kunde inte styrka en ökad risk [27]. Produkttexten för diklofenak rekommenderar ändå leverstatus vid längre behandling [29]. Överkänslighet mot acetylsalicylsyra eller andra NSAID med astma, nässelutslag, angioödem eller rinit är en kontraindikation för samtliga NSAID, och korsreaktion ska misstänkas vid luftvägssymtom [29]. Naproxen kan försämra kvinnlig fertilitet och rekommenderas inte till kvinnor som försöker bli gravida [29].

Interaktioner

Särskilda situationer

Äldre. Äldre har högre risk för blödning, njurskada och hjärtsvikt [14,29] och använder oftare flera interagerande läkemedel. Lägsta dos, kortast tid och PPI vid behov, och kontroll av njurfunktionen före start, gäller extra tydligt (se läkemedelsbehandling av sköra äldre).

Etablerad hjärt-kärlsjukdom. Diklofenak, celekoxib och etorikoxib är kontraindicerade vid ischemisk hjärtsjukdom, perifer artärsjukdom, cerebrovaskulär sjukdom och hjärtsvikt NYHA II till IV [29]. För ibuprofen och naproxen anger produkttexterna kontraindikation först vid svår hjärtsvikt, men registerdata talar mot NSAID efter hjärtinfarkt, även kortvarigt [4]. Använd paracetamol, topikala preparat och icke-farmakologiska åtgärder i första hand. Om ett NSAID ändå anses nödvändigt talar CNT-metaanalysen för naproxen [1] och PRECISION för att måttliga doser av celekoxib, naproxen eller ibuprofen har likartad kärlrisk [2], men celekoxib är kontraindicerat vid etablerad kärlsjukdom [29]. Välj i så fall naproxen eller ibuprofen i lägsta dos och kortast tid.

Hypertoni. Kontrollera blodtrycket före start och efter några veckor. Ibuprofen höjde blodtrycket mest av de prövade preparaten [6].

Graviditet och amning. Samtliga NSAID är kontraindicerade under tredje trimestern. Från graviditetsvecka 20 kan de orsaka oligohydramnios genom nedsatt fetal njurfunktion och förtida slutning av ductus arteriosus; produkttexterna för ibuprofen och naproxen anger att fosterövervakning bör övervägas vid exponering under flera dagar [29]. Under första och andra trimestern ges NSAID bara om det är absolut nödvändigt, med lägsta möjliga dos och kortast tid, och celekoxib och etorikoxib är kontraindicerade i graviditet [29]. En litteraturgenomgång fann att kortvarig användning som smärtstillande i andra trimestern inte verkade medföra betydande fosterrisk, men att längre användning sent i andra trimestern bör kontrolleras [26]. Ibuprofen och naproxen passerar över i bröstmjölk, men kortvarig behandling i terapeutiska doser bedöms ge liten risk för barnet [29].

Barn. Topikalt diklofenak används inte under 14 år, peroralt diklofenak inte under 16 år och etorikoxib inte under 16 år [29]. Dosering av ibuprofen och naproxen till barn, bland annat vid juvenil idiopatisk artrit, bestäms av barnläkare och ligger utanför den här artikeln.

Praktisk handläggning

Utgå från indikationen och patientens riskprofil. Först övervägs icke-farmakologiska åtgärder och, när leden eller mjukdelen är ytlig, topikalt NSAID. Därefter bedöms risker i tre led: hjärt-kärl och hjärtsvikt, mag-tarmkanalen och njurarna.

flowchart TD
A["Behov av systemiskt NSAID<br>vid muskuloskeletal smärta"] --> B["Är topikalt NSAID, träning<br>eller paracetamol tillräckligt?"]
B -->|Ja| C["Fortsätt utan systemiskt NSAID"]
B -->|Nej| D["Kontrollera medicinlista,<br>eGFR och blodtryck"]
D --> E["Ischemisk hjärtsjukdom, stroke, perifer artärsjukdom<br>eller hjärtsvikt NYHA II till IV"]
D --> F["Njurfunktion under 30 ml/min,<br>aktivt ulkus, graviditet<br>(kontraindicerat tredje trimestern,<br>undvik från vecka 20)"]
D --> G["Hög GI-risk: tidigare ulkus, ålder,<br>ASA, antikoagulantia, kortikosteroid, SSRI"]
D --> H["ACE-hämmare eller ARB<br>med diuretika, eGFR 30 till 60"]
D --> I["Inga av dessa"]
E --> J["Undvik NSAID.<br>Om oundvikligt: naproxen eller ibuprofen<br>i lägsta dos, kortast tid"]
F --> K["NSAID är kontraindicerat"]
G --> L["Undvik om möjligt.<br>Annars lägsta dos, kort tid<br>och PPI"]
H --> M["Undvik om möjligt.<br>Annars kort tid, tillräcklig vätska,<br>kreatinin efter 1 till 2 veckor"]
I --> N["Ibuprofen eller naproxen i lägsta effektiva dos,<br>kortast möjliga tid"]
J --> O["Ompröva vid varje besök<br>och varje receptförnyelse"]
L --> O
M --> O
N --> O

Figur 3. Schematiskt förslag till val av NSAID efter patientens risk, bearbetat ur CNT-metaanalysen, PRECISION, produkttexter i FASS och interaktionsdata [1,2,8,13,29].

Tabellen nedan sammanfattar skyddsåtgärder per riskgrupp.

Uppföljning och utsättning

Behandlingen utvärderas efter ett par veckor för effekt och biverkningar. Om det inte finns förbättring ska NSAID inte höjas i dos utan sättas ut. Vid regelbunden användning kontrolleras blodtryck och kreatinin, och hemoglobin kan följas hos riskpatienter. Produkttexten för diklofenak rekommenderar leverstatus vid längre behandling [29]. Vid artros används NSAID ofta intermittent, vid behov, och inte kontinuerligt, och en förskrivning ska aldrig förnyas automatiskt. Patienten bör få veta vilka receptfria preparat som innehåller NSAID, att aldrig kombinera två NSAID och att pausa under uttorkande sjukdom. Svart avföring, blodiga kräkningar, nytillkommet ödem eller andnöd, och minskad urinmängd är skäl att avbryta och söka vård.

När remittera eller byta strategi

Remiss övervägs när smärtan kvarstår trots optimerad grundbehandling (träning, viktnedgång, topikal och peroral analgetika), när diagnosen är oklar eller inflammatorisk artrit misstänks, när patienten har behov av NSAID men saknar säker valmöjlighet på grund av samsjuklighet, eller när en komplikation har inträffat (gastrointestinal blödning, akut njurskada, hjärtsviktsförsämring).

Vanliga frågor

Vilket NSAID är säkrast för hjärtat?

Inget NSAID är riskfritt. I randomiserade studier ökade naproxen inte allvarliga kärlhändelser, medan koxiber och diklofenak gjorde det och ibuprofen främst ökade koronara händelser [1]. Observationsdata visar ändå ökad infarktrisk även med naproxen [3], och naproxen har bland de högsta riskerna för mag-tarmblödning. Vid hjärt-kärlsjukdom är därför alla NSAID olämpliga, och diklofenak, celekoxib och etorikoxib kontraindicerade [29].

Kan en patient som tar acetylsalicylsyra eller DOAK få ibuprofen?

Helst inte. Ibuprofen kan blockera acetylsalicylsyrans trombocythämning [16,29], och NSAID nästan fördubblade blödningsrisken hos antikoagulerade patienter med förmaksflimmer [17]. Paracetamol, lokal behandling och icke-farmakologiska åtgärder är bättre alternativ.

Är gel verkligen lika bra som tabletter?

Vid knäartros och handartros ja, för många patienter. Effekten beskrivs som jämförbar med peroralt NSAID men med mycket lägre systemexponering [20,21,29], och ACR rekommenderar topikala NSAID starkt vid knäartros [18]. Evidensen gäller nästan helt knäartros [21].

Behöver patienten PPI?

Vid hög gastrointestinal risk (tidigare ulkus, ålder, samtidig ASA, antikoagulantia, kortikosteroider eller SSRI) ja, och PPI minskar risken för blödning betydligt [10,11]. Hos yngre patienter utan riskfaktorer som tar NSAID kort tid behövs inte PPI.

Hur länge får man ta NSAID?

Lägsta möjliga dos under kortast möjliga tid. Vid akuta tillstånd räcker oftast några dagar upp till ett par veckor. Vid artros kan behandlingen vara intermittent. Kärlrisken är störst under första månaden [3], och njurrisken störst de första 30 dagarna hos patienter med ACE-hämmare eller ARB och diuretika [13], så tidig uppföljning har större värde än sen.

Ibuprofen eller naproxen vid hypertoni?

Båda höjer blodtrycket. I PRECISION-ABPM steg det mer med ibuprofen (3,7 mmHg) än med naproxen (1,6 mmHg) [6]. Kontrollera blodtrycket oavsett preparat, och undvik NSAID vid okontrollerad hypertoni.

Källor

1. Coxib and traditional NSAID Trialists' (CNT) Collaboration, Bhala N m.fl. Vascular and upper gastrointestinal effects of non-steroidal anti-inflammatory drugs: meta-analyses of individual participant data from randomised trials. Lancet 2013. PMID: 23726390
2. Nissen SE m.fl. Cardiovascular safety of celecoxib, naproxen, or ibuprofen for arthritis. N Engl J Med 2016. PMID: 27959716
3. Bally M m.fl. Risk of acute myocardial infarction with NSAIDs in real world use: bayesian meta-analysis of individual patient data. BMJ 2017. PMID: 28487435
4. Schjerning Olsen AM m.fl. Duration of treatment with nonsteroidal anti-inflammatory drugs and impact on risk of death and recurrent myocardial infarction in patients with prior myocardial infarction: a nationwide cohort study. Circulation 2011. PMID: 21555710
5. Arfè A m.fl. Non-steroidal anti-inflammatory drugs and risk of heart failure in four European countries: nested case-control study. BMJ 2016. PMID: 27682515
6. Ruschitzka F m.fl. Differential blood pressure effects of ibuprofen, naproxen, and celecoxib in patients with arthritis: the PRECISION-ABPM trial. Eur Heart J 2017. PMID: 29020251
7. Castellsague J m.fl. Individual NSAIDs and upper gastrointestinal complications: a systematic review and meta-analysis of observational studies (the SOS project). Drug Saf 2012. PMID: 23137151
8. Masclee GMC m.fl. Risk of upper gastrointestinal bleeding from different drug combinations. Gastroenterology 2014. PMID: 24937265
9. Huang JQ, Sridhar S, Hunt RH. Role of Helicobacter pylori infection and non-steroidal anti-inflammatory drugs in peptic-ulcer disease: a meta-analysis. Lancet 2002. PMID: 11809181
10. Scally B m.fl. Effects of gastroprotectant drugs for the prevention and treatment of peptic ulcer disease and its complications: a meta-analysis of randomised trials. Lancet Gastroenterol Hepatol 2018. PMID: 29475806
11. Garegnani L m.fl. Proton pump inhibitors for the prevention of non-steroidal anti-inflammatory drug-induced ulcers and dyspepsia. Cochrane Database Syst Rev 2025. PMID: 40337979
12. Chan FKL m.fl. Celecoxib versus omeprazole and diclofenac in patients with osteoarthritis and rheumatoid arthritis (CONDOR): a randomised trial. Lancet 2010. PMID: 20638563
13. Lapi F m.fl. Concurrent use of diuretics, angiotensin converting enzyme inhibitors, and angiotensin receptor blockers with non-steroidal anti-inflammatory drugs and risk of acute kidney injury: nested case-control study. BMJ 2013. PMID: 23299844
14. Zhang X m.fl. Non-steroidal anti-inflammatory drug induced acute kidney injury in the community dwelling general population and people with chronic kidney disease: systematic review and meta-analysis. BMC Nephrol 2017. PMID: 28764659
15. KDIGO CKD Work Group. KDIGO 2024 Clinical Practice Guideline for the Evaluation and Management of Chronic Kidney Disease. Kidney Int 2024. PMID: 38490803
16. Catella-Lawson F m.fl. Cyclooxygenase inhibitors and the antiplatelet effects of aspirin. N Engl J Med 2001. PMID: 11752357
17. Petersen SR m.fl. Bleeding risk using non-steroidal anti-inflammatory drugs in anticoagulated patients with atrial fibrillation: a nationwide cohort study. Eur Heart J Qual Care Clin Outcomes 2025. PMID: 40833918
18. Kolasinski SL m.fl. 2019 American College of Rheumatology/Arthritis Foundation Guideline for the Management of Osteoarthritis of the Hand, Hip, and Knee. Arthritis Care Res 2020. PMID: 31908149
19. da Costa BR m.fl. Effectiveness of non-steroidal anti-inflammatory drugs for the treatment of pain in knee and hip osteoarthritis: a network meta-analysis. Lancet 2017. PMID: 28699595
20. da Costa BR m.fl. Effectiveness and safety of non-steroidal anti-inflammatory drugs and opioid treatment for knee and hip osteoarthritis: network meta-analysis. BMJ 2021. PMID: 34642179
21. Derry S m.fl. Topical NSAIDs for chronic musculoskeletal pain in adults. Cochrane Database Syst Rev 2016. PMID: 27103611
22. Derry S m.fl. Topical NSAIDs for acute musculoskeletal pain in adults. Cochrane Database Syst Rev 2015. PMID: 26068955
23. van der Gaag WH m.fl. Non-steroidal anti-inflammatory drugs for acute low back pain. Cochrane Database Syst Rev 2020. PMID: 32297973
24. Machado GC m.fl. Efficacy and safety of paracetamol for spinal pain and osteoarthritis: systematic review and meta-analysis of randomised placebo controlled trials. BMJ 2015. PMID: 25828856
25. Ramiro S m.fl. ASAS-EULAR recommendations for the management of axial spondyloarthritis: 2022 update. Ann Rheum Dis 2023. PMID: 36270658
26. Dathe K m.fl. Risk estimation of fetal adverse effects after short-term second trimester exposure to non-steroidal anti-inflammatory drugs: a literature review. Eur J Clin Pharmacol 2019. PMID: 31273431
27. Rubenstein JH, Laine L. Systematic review: the hepatotoxicity of non-steroidal anti-inflammatory drugs. Aliment Pharmacol Ther 2004. PMID: 15298630
28. Socialstyrelsen. Nationella riktlinjer för rörelseorganens sjukdomar: reumatoid artrit, axial spondylartrit, psoriasisartrit, artros och osteoporos. Stöd för styrning och ledning. 2021. Artikelnummer 2021-1-7137
29. FASS. Produkttexter för Brufen 400 mg, Naproxen Orifarm 500 mg, Diclofenac T ratiopharm 50 mg, Voltaren gel 11,6 mg/g, Celebra 200 mg och Arcoxia 60 mg. Läst 2026-11-09
30. Läkartidningen. Diklofenak receptbeläggs på grund av risker. Publicerad 2019-11-04, med uppgifter från Läkemedelsverket