Läkemedelsorsakad njurskada: NSAID, protonpumpshämmare, antibiotika och andra nefrotoxiner

Sammanfattning

Läkemedel är en vanlig och till stor del förebyggbar orsak till njurskada. I prospektiva kohorter av vuxna har läkemedel förknippats med 14 till 26 procent av alla fall av akut njurskada (AKI) på vårdavdelningar och intensivvårdsavdelningar [1]. Skadan uppstår på fyra sätt: hemodynamiskt (minskat glomerulärt filtrationstryck), genom direkt tubulär toxicitet, genom immunmedierad akut interstitiell nefrit (AIN) och genom att läkemedlet fälls ut som kristaller i tubuli [1,2]. Mekanismen avgör hur snabbt skadan syns, vad urinfynden blir och om den går tillbaka när läkemedlet sätts ut.

I vardagen är det tre grupper som dominerar. NSAID, ACE-hämmare, angiotensinreceptorblockerare (ARB) och diuretika påverkar njurens hemodynamik, och tillsammans (den så kallade triple whammy) ger de högre risk för AKI än var och en för sig, mest under de första 30 dagarna [3,4]. Antibiotika (aminoglykosider, vankomycin, betalaktamer, trimetoprim-sulfametoxazol) orsakar tubulär skada, AIN eller kristallnefropati. Protonpumpshämmare (PPI) är en vanlig men ofta förbisedd orsak till AIN, som ofta saknar feber, utslag och eosinofili och därför upptäcks sent [1,5].

Det som avgör utfallet är att tänka på läkemedel tidigt och att sätta ut det misstänkta preparatet. Vid AIN är fördröjd utsättning och fördröjd start av kortikosteroider förknippade med sämre återhämtning [5,6]. Alla kreatininstegringar efter läkemedelsstart är dock inte skada: ACE-hämmare och ARB ger en förväntad och tolerabel stegring, SGLT2-hämmare ger en initial dip i eGFR, och trimetoprim höjer kreatinin utan att glomerulär filtration ändras [7,8]. KDIGO anger att ACE-hämmare eller ARB kan fortsätta om kreatinin stiger med högst 30 procent inom fyra veckor efter start eller dosökning [7].

För primärvården gäller fem saker: fråga alltid efter receptfria läkemedel och naturläkemedel, undvik kombinationen NSAID med ACE-hämmare/ARB och diuretika, ge patienten tydliga instruktioner om vilka läkemedel som ska pausas vid dehydrerande sjukdom och när de ska återinsättas, ompröva långvarig PPI-behandling utan tydlig indikation, och kontrollera kreatinin och kalium två till fyra veckor efter att RAS-hämmare startats eller höjts [7,9]. Efter genomgången AKI ska njurfunktionen kontrolleras efter tre månader [9].

Bakgrund och epidemiologi

Njuren utsätts särskilt för läkemedelsskada. Den tar emot en stor del av hjärtminutvolymen, koncentrerar läkemedel och metaboliter i tubuli, och många läkemedel utsöndras aktivt via transportörer i proximala tubuliceller, vilket ger höga intracellulära koncentrationer [1]. Samma läkemedel kan dessutom skada på flera sätt, och flera skademekanismer kan samexistera hos en patient.

Siffrorna beror på definitionen. Perazella och Rosner anger att läkemedel förknippas med 14 till 26 procent av AKI i prospektiva kohorter hos vuxna och 37,5 procent i en tvärsnittsstudie [1]. Hos personer med kronisk njursjukdom (CKD) G3 till G5 får 18 till 20 procent minst ett potentiellt olämpligt nefrotoxiskt läkemedel per år, främst NSAID, nefrotoxiska antivirala medel och bisfosfonater, och i polikliniska studier uppskattas upp till 37 procent av patienterna med CKD få någon form av olämplig förskrivning eller läkemedelsfel [7].

Riskfaktorer

Risken för tubulär skada ökar när flera faktorer samverkar. Perazella och Rosner sammanfattar dem så här [1]:

Volymdepletion är den enskilt viktigaste förebyggbara faktorn. En patient med diarré, kräkningar eller dåligt intag som samtidigt tar diuretika, RAS-hämmare och NSAID har flera riskfaktorer samtidigt, och det är i den situationen läkemedelsgenomgången gör mest nytta.

Mekanismer

Hemodynamisk skada

Glomerulär filtration hålls uppe vid lågt perfusionstryck av två mekanismer: prostaglandiner vidgar den afferenta (tillförande) arteriolen och angiotensin II drar ihop den efferenta (bortförande) arteriolen. NSAID hämmar prostaglandinsyntesen, vilket ger afferent vasokonstriktion, särskilt uttalat vid volymdepletion, hög ålder, hyperkalcemi samt vid cirros, hjärtsvikt och nefrotiskt syndrom. ACE-hämmare och ARB hämmar den efferenta vasokonstriktionen och sänker därmed GFR. SGLT2-hämmare ger afferent vasokonstriktion via tubuloglomerulär feedback, och kalcineurinhämmare ger afferent vasokonstriktion genom obalans mellan vasokonstriktorer och vasodilaterande faktorer [1].

flowchart TD
A["Volymdepletion<br>(diuretika, diarré, kräkning,<br>dåligt intag, infektion)"] --> B["Perfusionstrycket i njuren sjunker"]
B --> C["Kompensation:<br>prostaglandiner vidgar afferent arteriol,<br>angiotensin II drar ihop efferent arteriol"]
D["NSAID<br>hämmar prostaglandinsyntesen"] --> E["Afferent arteriol dras ihop"]
F["ACE-hämmare eller ARB<br>blockerar angiotensin II"] --> G["Efferent arteriol vidgas"]
C --> H["Kompensationen uteblir:<br>glomerulärt filtrationstryck faller kraftigt"]
E --> H
G --> H
H --> I["GFR faller,<br>kreatinin och urea stiger,<br>ibland oliguri"]
I --> J["Pausa NSAID, ACE-hämmare/ARB och diuretika,<br>korrigera volymstatus,<br>kontrollera kreatinin och kalium"]

Figur 1. Schematisk bild av hur diuretika, NSAID och ACE-hämmare/ARB samverkar vid "triple whammy" [1,3].

I en brittisk kohortstudie med 487 372 användare av blodtrycksläkemedel (2 215 fall av AKI) var dubbelkombinationer av NSAID med antingen diuretika, ACE-hämmare eller ARB inte förknippade med ökad AKI-frekvens, medan trippelkombinationen gav en incidenskvot (rate ratio) på 1,31 (95 procents konfidensintervall 1,12 till 1,53). Risken var högst de första 30 dagarna (incidenskvot 1,82; 1,35 till 2,46) [3]. En systematisk översikt av fem fall-kontrollstudier (410 130 deltagare) gav odds ratio 2,01 (1,30 till 3,10) för AKI inom 12 månader i fyra av studierna, men med stor heterogenitet (I² 90 procent) och låg evidensgrad [4]. Den relativa risken är måttlig, men NSAID, diuretika och RAS-hämmare används av många äldre, så antalet drabbade blir ändå stort. Diuretika beskrivs närmare i artikeln om diuretika.

Direkt tubulär toxicitet

Läkemedel som utsöndras genom proximala tubuli kan skada cellerna direkt. Skadan blir större när exponeringen är hög och långvarig, när dosen inte anpassats efter GFR och när patienten samtidigt är volymdepleterad eller får flera nefrotoxiner [1]. Exempel är aminoglykosider, vankomycin, polymyxiner, amfotericin B, tenofovir, cidofovir, cisplatin, ifosfamid, pemetrexed, zoledronsyra och jodkontrastmedel (se avsnittet om kontrastmedelsnefropati) [1].

Akut interstitiell nefrit

AIN är en T-cellsdriven inflammation i njurens interstitium som utlöses av läkemedel eller läkemedelsmetaboliter. I en enskild centerserie med 133 biopsiverifierade fall berodde 70 procent på läkemedel, 20 procent på autoimmun sjukdom och 4 procent på infektion. Bland läkemedelsfallen var 49 procent orsakade av antibiotika, 14 procent av PPI och 11 procent av NSAID [5]. I en spansk serie med 182 biopsiverifierade fall var NSAID det vanligaste preparatet (27 procent), och i 30 procent av fallen gick den ansvariga substansen inte att identifiera [6].

Tiden till debut och bilden skiljer sig mellan läkemedelsgrupper. Betalaktamer, sulfapreparat, rifampicin och fluorokinoloner ger oftast snabb debut och ibland allergiska symtom. NSAID och PPI ger ofta ingen allergisk bild och debuterar efter veckor till månader, vilket fördröjer diagnosen [1,5].

Kristallnefropati

Läkemedel som är dåligt lösliga i urin kan fällas ut i distala tubuli, särskilt vid volymdepletion och låg urinvolym, och ge obstruktion, direkt toxicitet och inflammation. Exempel är metotrexat (fälls ut i sur urin), sulfadiazin och sulfametoxazol, intravenöst aciklovir (snabb bolus), höga doser ciprofloxacin samt proteashämmare som atazanavir och darunavir. Förebyggande åtgärder är dosering efter GFR, korrigerad volymdepletion, hög urinproduktion och, för metotrexat och sulfapreparat, alkalisk urin (pH över 7,1) [1].

Skenbar njurskada (pseudo-AKI)

Vissa läkemedel höjer kreatinin utan att GFR faller, genom att de hämmar kreatininutsöndringen i proximala tubuli. De viktigaste är trimetoprim, cimetidin, dolutegravir, kobicistat och flera tyrosinkinashämmare [1]. Trimetoprim höjer kreatinin snabbt och reversibelt vid rekommenderade doser, vilket ger ett falskt lågt kreatininbaserat eGFR [8]. Cystatin C påverkas inte av hämmad kreatininsekretion och kan därför avgöra, och kreatinin normaliseras när preparatet sätts ut. Se även artikeln om njurfunktionsprover.

Läkemedelsgrupper i praktiken

Översikt

{
  "$schema": "https://vega.github.io/schema/vega-lite/v5.json",
  "width": "container",
  "height": 260,
  "config": {"view": {"stroke": null}},
  "data": {"values": [
    {"grupp": "PPI och AIN (RR)", "full": "PPI och akut interstitiell nefrit (riskkvot)", "est": 3.61, "lo": 2.37, "hi": 5.51},
    {"grupp": "Vank. + pip-taz, AKI (OR)", "full": "Vankomycin + piperacillin-tazobactam mot vankomycin + cefepim, AKI (oddskvot)", "est": 2.55, "lo": 2.00, "hi": 3.28},
    {"grupp": "Triple whammy, AKI (OR)", "full": "Triple whammy, AKI (oddskvot)", "est": 2.01, "lo": 1.30, "hi": 3.10},
    {"grupp": "NSAID, AKI, alla (OR)", "full": "NSAID, AKI i allmänbefolkningen (oddskvot)", "est": 1.73, "lo": 1.44, "hi": 2.07},
    {"grupp": "NSAID, AKI vid CKD (OR)", "full": "NSAID, AKI vid CKD (oddskvot)", "est": 1.63, "lo": 1.22, "hi": 2.19},
    {"grupp": "PPI och AKI (RR)", "full": "PPI och AKI (riskkvot)", "est": 1.44, "lo": 1.08, "hi": 1.91},
    {"grupp": "PPI och CKD (RR)", "full": "PPI och CKD (riskkvot)", "est": 1.36, "lo": 1.07, "hi": 1.72}
  ]},
  "encoding": {
    "y": {
      "field": "grupp", "type": "nominal", "title": null,
      "sort": ["PPI och AIN (RR)", "Vank. + pip-taz, AKI (OR)", "Triple whammy, AKI (OR)", "NSAID, AKI, alla (OR)", "NSAID, AKI vid CKD (OR)", "PPI och AKI (RR)", "PPI och CKD (RR)"],
      "axis": {"labelFontSize": 12, "labelLimit": 260, "ticks": false, "domain": false}
    }
  },
  "layer": [
    {
      "mark": {"type": "rule", "color": "#7d8095", "strokeDash": [5, 4], "strokeWidth": 1.5},
      "encoding": {"x": {"datum": 1}, "y": null}
    },
    {
      "mark": {"type": "rule", "color": "#0e7490", "strokeWidth": 3},
      "encoding": {
        "x": {"field": "lo", "type": "quantitative", "title": "Effektmått med 95 procents konfidensintervall (1 = ingen skillnad)", "scale": {"domain": [0, 6]}, "axis": {"values": [0, 1, 2, 3, 4, 5, 6], "format": "d", "grid": true, "labelFontSize": 12, "titleFontSize": 12, "titleFontWeight": "normal"}},
        "x2": {"field": "hi"}
      }
    },
    {
      "mark": {"type": "point", "filled": true, "color": "#0e7490", "size": 90},
      "encoding": {
        "x": {"field": "est", "type": "quantitative"},
        "tooltip": [
          {"field": "full", "title": "Exponering och utfall"},
          {"field": "est", "title": "Punktskattning"},
          {"field": "lo", "title": "Nedre gräns"},
          {"field": "hi", "title": "Övre gräns"}
        ]
      }
    }
  ]
}

Figur 2. Samband mellan läkemedelsexponering och njurutfall i metaanalyser och stora observationsstudier. Måtten är inte direkt jämförbara: jämförelsegrupper och utfall skiljer sig, och sambanden bygger på observationsdata och kan delvis bero på confounding. AIN: akut interstitiell nefrit. RR: riskkvot. OR: odds ratio. Vank. + pip-taz: vankomycin plus piperacillin-tazobactam, jämfört med vankomycin plus cefepim [4,13,15,16].

Tabellen är ingen fullständig lista. KDIGO påpekar själva att det inte går att ange alla läkemedel med förändrad risk vid CKD och hänvisar till lokala och nationella läkemedelsdokument [7].

NSAID

NSAID är den läkemedelsgrupp som oftast driver hemodynamisk AKI i öppenvård. I en metaanalys av 10 populationsbaserade studier var odds ratio för AKI vid aktuell NSAID-användning 1,73 (95 procents konfidensintervall 1,44 till 2,07) i allmänbefolkningen och 1,63 (1,22 till 2,19) hos personer med CKD. Författarna konstaterar att absoluta risker inte kunde beräknas, men att den absoluta risken sannolikt är högre hos äldre och vid CKD [15]. Skillnaderna mellan enskilda NSAID är små: i en metaanalys var poolade riskkvoter 1,58 till 2,11 för de traditionella preparaten, och COX-2-selektiva hämmare (celekoxib, rofekoxib) visade förhöjd men inte säkert skild risk [17]. Ingen NSAID-grupp har alltså visats vara njursäker.

Förutom akut hemodynamisk skada kan NSAID orsaka AIN (11 procent av de läkemedelsorsakade fallen i Mayo-serien [5]), nefrotiskt syndrom och vid långvarig, receptfri användning analgetikanefropati [1,7]. KDIGO avråder från obehindrad långvarig receptfri NSAID-användning vid CKD, men noterar att ett försiktigt bruk under nefrologisk uppsikt kan vara att föredra framför opioider, som har starkare samband med biverkningar [7]. Paracetamol är det alternativ KDIGO anger [7].

Praktiska råd:

• Undvik NSAID hos patienter med CKD, hjärtsvikt eller cirros, vid volymdepletion och vid samtidig behandling med ACE-hämmare/ARB och diuretika [1,3,7].
• Om en kort kur ändå är nödvändig: lägsta möjliga dos, så kort tid som möjligt, ingen kombination med de två andra läkemedelsgrupperna i triple whammy, och kreatininkontroll efter några dagar vid riskfaktorer.
• Fråga alltid om receptfria preparat. Patienten nämner dem sällan själv.

Protonpumpshämmare

PPI hör till de mest använda läkemedlen och har kopplats till AIN och kronisk njursjukdom. I en nationell fall-kontrollstudie från Nya Zeeland (572 661 nya PPI-användare) var AIN-risken vid pågående användning jämfört med tidigare användning förhöjd med odds ratio 5,16 (2,21 till 12,05), med en incidens på 11,98 per 100 000 personår vid pågående användning mot 1,68 vid tidigare användning [18]. En metaanalys fann riskkvot 3,61 för AIN, 1,44 för AKI och 1,36 för CKD, men evidensen graderades som låg eller otillräcklig eftersom den bygger på observationsstudier [13]. I den amerikanska ARIC-kohorten (10 482 deltagare) var PPI-användning förknippad med incident CKD (justerad hazard ratio 1,50). I en replikationskohort med 248 751 patienter var tvådosbehandling förknippad med högre risk (justerad hazard ratio 1,46) än endosbehandling (1,15) [19].

Kausaliteten är inte klarlagd. AIN är tydligt läkemedelsrelaterat, medan sambanden med CKD i hög grad kan bero på confounding (störfaktorer). Detta syns i dansk registerdata på patienter som får immunkontrollpunktshämmare: PPI-användare hade i rådata högre risk för AKI (hazard ratio 1,42), men efter viktning för confounders försvann sambandet (1,06; 0,93 till 1,21) [20]. En tidigare multicenterstudie hade däremot funnit PPI som oberoende riskfaktor för immunkontrollpunktshämmarassocierad AKI [14].

Klinisk praxis blir därför att inte starta PPI utan indikation, att regelbundet ompröva långtidsbehandling och att tänka på PPI vid oförklarad kreatininstegring. PPI-orsakad AIN har ofta lång exponering, få symtom och senare biopsi och steroidbehandling än antibiotikaorsakad AIN, vilket i Mayo Clinics serie gick samman med sämre återhämtning [5]. KDIGO anger H2-receptorantagonister som möjligt alternativ [7].

Antibiotika

Aminoglykosider. AKI uppstår hos 10 till 25 procent av exponerade, vanligen icke-oliguriskt efter 5 till 7 dagar, ofta med polyuri och hypomagnesemi. Riskfaktorer är lång behandlingstid, samtidiga nefrotoxiner och komorbiditet. Prevention är engångsdosering per dygn, dosanpassning efter eGFR och kort behandling; tobramycin föredras framför gentamicin när det är möjligt [1]. KDIGO listar cefalosporiner och karbapenemer som icke-nefrotoxiska alternativ [7]. Mer om dosering finns i artikeln om antibiotikadosering vid nedsatt njurfunktion.

Vankomycin. Incidensen av AKI varierade från 0 procent utan samtidiga nefrotoxiner till över 20 procent vid mer komplexa behandlingar, bland annat tillsammans med piperacillin-tazobactam; den steg när målet för dalvärdet höjdes till 15 till 20 mg/L [1]. Den reviderade amerikanska konsensusriktlinjen från 2020 för allvarliga MRSA-infektioner rekommenderar AUC-styrd dosering (AUC/MIC 400 till 600 mg·timme/L, förutsatt MIC 1 mg/L) i stället för dalvärdesstyrd, eftersom dalvärdesstyrning har kopplats till mer nefrotoxicitet [11]. I en metaanalys av vuxna var kombinationen vankomycin plus piperacillin-tazobactam förknippad med AKI hos 22,2 procent mot 12,9 procent med jämförelseregimer (antal som behöver behandlas för att en ska skadas: 11) [21]. I en nätverksmetaanalys med 70 studier (76 638 patienter) var odds ratio för AKI 2,55 (2,00 till 3,28) jämfört med vankomycin plus cefepim och 2,26 (1,71 till 3,02) jämfört med vankomycin plus meropenem, utan skillnad i dialysbehov eller mortalitet [16]. Underlaget är observationellt, och författarna efterlyser prospektiva studier [16].

Trimetoprim-sulfametoxazol. Preparatet har fyra effekter på njuren: AIN, kristallutfällning, skenbar kreatininstegring genom hämmad tubulär sekretion och hyperkalemi genom att trimetoprim blockerar natriumkanalen i samlingsrörens apikala membran och minskar gradienten för kaliumsekretion [1,7,8]. Hos äldre patienter med ACE-hämmare eller ARB var trimetoprim-sulfametoxazol förknippat med odds ratio 6,7 (4,5 till 10,0) för sjukhusinläggning med hyperkalemi jämfört med amoxicillin [12], och med odds ratio 1,38 (1,09 till 1,76) för plötslig död inom sju dagar [22]. Välj ett annat antibiotikum när det är kliniskt möjligt, och kontrollera kalium och kreatinin om preparatet ändå behövs. Se hyperkalemi och läkemedel som påverkar njurarnas elektrolythantering.

Immunkontrollpunktshämmare

AKI vid behandling med immunkontrollpunktshämmare drabbar enligt översikten omkring 2 till 5 procent [1]. I en multicenterstudie med 138 fall och 276 kontroller var lägre eGFR vid start, PPI-användning och kombinationsbehandling oberoende riskfaktorer. Mediantiden till AKI var 14 veckor (kvartilavstånd 6 till 37), tubulointerstitiell nefrit dominerade hos 93 procent av de biopsierade, 86 procent behandlades med kortikosteroider och 40, 45 respektive 15 procent fick fullständig, partiell eller ingen återhämtning. Av de 22 procent som återfick behandlingen utvecklade 23 procent ny AKI [14]. Handläggningen sköts av onkolog och nefrolog tillsammans.

Figur 3. Typisk tid från behandlingsstart till AKI. Intervallen anger vanligt förekommande tider, inte gränser [1,14].

Övriga läkemedel och naturläkemedel

Receptfria produkter och kosttillskott är en vanlig dold orsak. KDIGO tar upp kreatintillskott (AIN), höga doser askorbinsyra (kalciumoxalatkristaller) och växtläkemedel som innehåller aristolochiasyra, och rekommenderar att man frågar om dem rutinmässigt och att patienten slutar med produkter som kan skada njuren [7]. Dosering av antikoagulantia vid nedsatt njurfunktion beskrivs i artikeln om antikoagulantia och njurjustering.

Klinisk bild

Läkemedelsorsakad njurskada är oftast symtomfri. Fyndet är en kreatininstegring, ibland med oliguri eller elektrolytrubbning, och vid AIN ibland feber, utslag eller ledvärk. Perazella och Rosner betonar att allergiska tecken (feber, utslag, eosinofili) är ovanliga vid AIN, särskilt vid NSAID- och PPI-orsakad sjukdom, att pyuri finns hos ungefär hälften, att leukocytcylindrar är ovanliga och att urineosinofiler är ett opålitligt prov [1].

Mönstren skiljer sig:

• Hemodynamisk skada: kreatinin stiger inom dagar, urea stiger ofta mer än kreatinin, sediment utan större fynd, snabb förbättring när läkemedel pausas och volymstatus korrigeras.
• Tubulär skada: granulära cylindrar, långsam återhämtning, ofta efter flera dagars exponering.
• AIN: pyuri (hos ungefär hälften), oftast måttlig proteinuri utan nefrotiskt syndrom, ibland hematuri; leukocytcylindrar är ovanliga. Kan även ge tubulära funktionsstörningar.
• Kristallnefropati: kristaller och kristallhaltiga cylindrar i sediment, ofta efter intravenös behandling eller höga doser.

Utredning och diagnostik

Gå vidare enligt de principer som beskrivs i artiklarna om akut njurskada och handläggning av akut njurskada. KDIGO definierar AKI som en kreatininstegring på minst 26,5 mikromol/L inom 48 timmar, en stegring till minst 1,5 gånger baslinjen inom sju dagar eller urinvolym under 0,5 ml/kg/timme i sex timmar, och rekommenderar att orsaken utreds snabbt med särskild uppmärksamhet på reversibla orsaker [9]. Läkemedelsanamnesen ska omfatta receptfria preparat och naturläkemedel. Hur njurfunktionen svarar när ett möjligt nefrotoxin sätts ut ger ofta viktig diagnostisk information [9].

1. Verifiera att kreatininstegringen är verklig. Jämför med tidigare värden. Om trimetoprim, cimetidin, dolutegravir eller kobicistat ingår, överväg skenbar stegring och mät cystatin C [1,8].
2. Bedöm volymstatus, blodtryck och aktuell sjukdom. Dehydrering, sepsis och hjärtsvikt förklarar många fall och ökar känsligheten för läkemedel.
3. Gå igenom hela läkemedelslistan inklusive receptfritt, naturläkemedel och kosttillskott. Notera nystartade preparat och dosökningar de senaste veckorna till månaderna.
4. Urinsticka och sediment, albumin-kreatininkvot, elektrolyter, kalium, bikarbonat och, vid kristallmisstanke, sediment med kristallbedömning.
5. Ultraljud för att utesluta avflödeshinder om förloppet inte är uppenbart hemodynamiskt.
6. Njurbiopsi övervägs av nefrolog vid misstänkt AIN, kvarstående AKI trots utsättning eller oklar bild, eftersom diagnosen sällan kan ställas säkert utan biopsi [1].

flowchart TD
A["Kreatininstegring eller AKI<br>hos patient med läkemedel"] --> B["Är stegringen verklig?<br>Jämför med tidigare värden,<br>tänk på trimetoprim och cimetidin"]
B --> C["Bedöm volymstatus,<br>blodtryck och aktuell sjukdom"]
C --> D["Gå igenom alla läkemedel inklusive<br>receptfria, naturläkemedel och kosttillskott"]
D --> E["Pausa hemodynamiskt aktiva och nefrotoxiska läkemedel:<br>NSAID, ACE-hämmare/ARB, diuretika, SGLT2-hämmare, metformin"]
E --> F["Urinsticka, sediment, albumin-kreatininkvot,<br>elektrolyter, ultraljud vid behov"]
F -->|Kreatinin sjunker inom dagar| G["Sannolikt hemodynamisk skada:<br>planera återinsättning och uppföljning"]
F -->|Kvarstående AKI, pyuri, proteinuri,<br>utslag eller kristaller| H["Misstänk AIN, tubulär skada<br>eller kristallnefropati:<br>kontakta njurmedicin"]
H --> I["Överväg biopsi och kortikosteroider<br>vid AIN"]
G --> J["Kontrollera kreatinin och kalium tills stabila,<br>utvärdera njurfunktion efter 3 månader"]
I --> J

Figur 4. Handläggning vid misstänkt läkemedelsorsakad njurskada. Förenklad efter KDIGO och Perazella och Rosner [1,9].

Differentialdiagnoser

Behandling

Utsättning och understödjande behandling

Grunden är att sätta ut eller pausa det misstänkta preparatet, korrigera volymstatus och undvika ytterligare nefrotoxiner. Användning av diuretika för att behandla AKI rekommenderas inte annat än för volymöverskott [9]. ACE-hämmare, ARB, diuretika och SGLT2-hämmare pausas vid hypovolemi, hypotension eller svår AKI och återinsätts när patienten är stabil; permanent utsättning är sällan motiverad [7].

Att stoppa RAS-hämmare utan klar anledning har ett pris. I STOP-ACEi (411 patienter med eGFR under 30) gav utsättning av RAS-hämmare inte bättre eGFR efter tre år än fortsatt behandling (skillnad -0,7 ml/min/1,73 m², 95 procents konfidensintervall -2,5 till 1,0) [23]. KDIGO anger att RAS-hämmare kan fortsätta även när eGFR faller under 30, och att man bör överväga dosreduktion eller utsättning vid symtomatisk hypotension, okontrollerad hyperkalemi trots behandling eller för att lindra uremiska symtom vid eGFR under 15 [7].

Kortikosteroider vid akut interstitiell nefrit

Utsättning av läkemedlet är det viktigaste. Kortikosteroider är ofta använda, men doseringen är inte standardiserad och evidensen kommer från observationsstudier [1]. I den spanska serien (182 patienter, alla steroidbehandlade) var startdosen i genomsnitt 0,8 mg/kg/dygn prednison och högdosperioden i median 2 veckor. Fördröjd start av steroider var förknippad med sämre njurfunktion efter sex månader (odds ratio 1,02 per dags fördröjning), liksom interstitiell fibros över 50 procent i biopsin (odds ratio 8,7). Högdosbehandling i tre veckor eller total behandlingstid över åtta veckor gav ingen bättre återhämtning [6]. I Mayo-serien var fördröjningen till steroidstart 8, 11 respektive 35 dagar hos patienter med fullständig, partiell respektive utebliven återhämtning [5]. Perazella och Rosner rekommenderar peroral kortikosteroid i cirka 4 till 6 veckor med snabb nedtrappning om svar uteblir, eftersom återhämtningen sker främst under första månaden [1].

Studierna är retrospektiva och bygger på biopsierade patienter, vilket innebär selektion mot de svårast sjuka. Efter AIN utvecklar ungefär hälften CKD [1].

Alternativ till nefrotoxiska läkemedel

KDIGO anger följande alternativ när benefiten av ett nefrotoxiskt läkemedel inte överstiger risken [7]:

Alternativen kan vara mindre potenta, ha andra biverkningar eller sämre jämförande data. Se dosering vid njursvikt för anpassning av dos.

Förebyggande: sjukdagsregler och läkemedelsgenomgång

Sjukdagsregler

Sjukdagsregler (sick day rules) innebär att patienten tillfälligt pausar vissa läkemedel vid dehydrerande sjukdom med kräkningar, diarré, feber eller dåligt intag. Förkortningen SADMANS används: sulfonureider, ACE-hämmare, diuretika, metformin, ARB, NSAID och SGLT2-hämmare [7].

Evidensen för att sjukdagsregler förebygger AKI är svag. En systematisk översikt med sex studier (1 663 deltagare) fann ingen evidens alls om tillfällig utsättning vid samtidig akut sjukdom i öppenvård. Studierna gällde utsättning före kranskärlsröntgen (fem) eller hjärtkirurgi (en), fem av dem ACE-hämmare/ARB, och gav låg evidensgrad för att utsättning kan minska AKI-risken (RR för AKI vid fortsatt jämfört med utsatt behandling 1,17; 0,99 till 1,38) [24]. KDIGO noterar att data tyder på möjlig skada när patienter misstolkar vilken sjukdom som utlöser reglerna eller vilka läkemedel som ska stoppas, och att det vanligaste problemet är att läkemedlen inte återinsätts [7]. En modifierad Delphi-process med 26 kliniker nådde konsensus om att RAS-hämmare, diuretika, NSAID, SGLT2-hämmare och metformin ska pausas tillfälligt, att insulin och sulfonureider pausas endast vid lågt blodsocker, och att läkemedlen återinsätts inom 24 till 48 timmar efter att symtomen gått över och ätande och drickande är normalt [10].

Praktiskt: skriv ner planen, tala om vem som ska ta kontakt och när, och ge patienten besked om när läkemedlen ska återupptas. KDIGO anger att patienten kan ha nytta av en läkemedelsgenomgång inom en månad, och vid planerat avbrott i samband med akut sjukdom ska en tydlig plan för återstart lämnas till både patient och vårdgivare [7]. Inför elektiv kirurgi föreslår KDIGO att metformin, ACE-hämmare, ARB och SGLT2-hämmare övervägs för uppehåll 48 till 72 timmar före ingreppet, och att SGLT2-hämmare bör vara uppehållna minst 3 till 4 dagar före [7].

Läkemedelsgenomgång vid njursjukdom och hos äldre

KDIGO beskriver en åttastegsmodell för läkemedelsgenomgång vid CKD [7]. Den kan användas även vid AKI-risk och hos äldre. Läkemedelsgenomgång hos skröpliga äldre beskrivs även i artikeln om läkemedelsbehandling av skröpliga äldre, och STOPP/START version 3 innehåller 190 kriterier (133 STOPP och 57 START) för potentiellt olämplig förskrivning och förskrivningsbrister hos äldre [25].

KDIGO varnar också för förskrivningskaskader, där en biverkan misstolkas som ny sjukdom och behandlas med ett nytt läkemedel, till exempel ankelödem av kalciumantagonist som behandlas med diuretika [7].

Särskilda situationer

Kronisk njursjukdom. Kontrollera blodtryck, kreatinin och kalium inom två till fyra veckor efter start eller höjning av ACE-hämmare/ARB, och fortsätt om kreatinin inte stiger mer än 30 procent. Hyperkalemi vid RAS-hämmare kan ofta behandlas med åtgärder som sänker kalium i stället för att stoppa läkemedlet [7]. Läkemedel med snäv terapeutisk bredd, som gentamicin och vankomycin, kräver nivåkontroll, och litium och metotrexat kräver kreatininkontroll minst årligen [7]. Se kronisk njursjukdom.

SGLT2-hämmare. Läkemedlet är inte nefrotoxiskt; metaanalysen av stora placebokontrollerade studier visade minskad AKI-risk (riskkvot 0,77; 0,70 till 0,84) [26]. Den initiala eGFR-dippen är hemodynamisk. KDIGO anger att fall över 30 procent hos personer som startar hemodynamiskt aktiva läkemedel överstiger förväntad variation och motiverar utredning av andra orsaker, men att man bör undvika att stoppa de njurskyddande preparaten reflexmässigt [7].

Äldre. Äldre har högre risk (odds ratio för NSAID-associerad AKI var högre hos äldre i metaanalysen), fler läkemedel och lägre reserver [15]. Använd läkemedelsgenomgång och STOPP/START [25].

Cancerbehandling. Cisplatin, ifosfamid, pemetrexed och immunkontrollpunktshämmare kräver samarbete med onkolog och nefrolog. PPI-indikationen bör ses över före immunkontrollpunktshämmare [1,14].

HIV och hepatit B. Tenofovirdisoproxil är nefrotoxiskt medan tenofoviralafenamid ger mycket lägre plasmanivåer och mindre toxicitet [1].

Kirurgi. Plan för tillfälligt uppehåll av ACE-hämmare, ARB, diuretika, SGLT2-hämmare och metformin ska innehålla datum för återinsättning [7].

Litium. Se artikeln om litiumförgiftning; NSAID, ACE-hämmare/ARB och diuretika höjer litiumnivån.

Uppföljning och prognos

KDIGO rekommenderar att alla som haft AKI utvärderas efter tre månader avseende återhämtning, nytillkommen eller förvärrad CKD. Den som inte har CKD betraktas då som riskpatient för CKD [9]. Vid läkemedelsorsakad AKI gäller dessutom:

• Dokumentera det misstänkta läkemedlet i journalen och rapportera misstänkt biverkan när sambandet är sannolikt.
• Gör en tydlig plan för återinsättning av läkemedel som pausats av hemodynamiska skäl, särskilt ACE-hämmare, ARB och SGLT2-hämmare. Fortsatt utsättning efter att orsaken försvunnit är en vanlig och skadlig miss [7].
• Kontrollera kreatinin, kalium och urin-albumin efter återinsättning.
• Efter AIN: följ eGFR och proteinuri; i studierna bedömdes återhämtningen efter sex månader. Enligt Mayo-serien hade 49 procent av steroidbehandlade patienter med läkemedelsorsakad AIN fullständig återhämtning efter sex månader, 39 procent partiell och 12 procent ingen, och cirka hälften utvecklar CKD [1,5].

För AIN är prognosen sämre vid lång exponering, fördröjd steroidstart och interstitiell fibros [5,6].

När remittera

• Kvarstående AKI trots utsatt läkemedel och korrigerad volym efter några dagar.
• Misstänkt AIN, kristallnefropati eller tubulopati.
• Pyuri, proteinuri eller hematuri med oklar bild.
• Immunkontrollpunktshämmare och AKI.
• Behov av biopsi, dialys eller snabb steroidbehandling.
• Oförklarad progressiv GFR-förlust vid långtidsbehandling med PPI, NSAID eller litium.

Se även akut njurskada för indikationer för akut vård och dialys.

Vanliga frågor

Får en patient med CKD ta NSAID?

KDIGO avråder från långvarig receptfri användning vid CKD och anger paracetamol som alternativ. Ett försiktigt bruk under nefrologisk uppsikt kan vara bättre än opioider i vissa fall, men NSAID bör undvikas vid volymdepletion och vid samtidig behandling med RAS-hämmare och diuretika [3,7].

Ska ACE-hämmaren sättas ut när kreatinin stiger?

Inte reflexmässigt. KDIGO föreslår att behandlingen fortsätter om kreatinin stiger högst 30 procent inom fyra veckor efter start eller dosökning. Större stegring ska utredas, och behandlingen ska övervägas pausas vid symtomatisk hypotension eller okontrollerad hyperkalemi [7].

Är protonpumpshämmare farliga för njuren?

De kan orsaka AIN, som ofta är tyst. Sambanden med CKD i observationsstudier kan delvis förklaras av confounding. Ompröva behandling utan klar indikation, och tänk på PPI vid oförklarad kreatininstegring [5,13,20].

Betyder en kreatininstegring efter trimetoprim att njuren är skadad?

Inte nödvändigtvis. Trimetoprim hämmar utsöndringen av kreatinin i tubuli och ger reversibel stegring utan förändrad GFR. Cystatin C kan avgöra, och kalium ska kontrolleras om patienten också har RAS-hämmare [8,12].

Ska alla patienter få sjukdagsregler?

Evidensen för att sjukdagsreglerna förebygger AKI är svag, och KDIGO påpekar risken att patienter pausar fel läkemedel eller inte återinsätter dem. De är mest rimliga för patienter med CKD, diabetes, hjärtsvikt eller flera av de aktuella läkemedlen, och ska åtföljas av tydlig plan för återstart [7,10,24].

När ska man misstänka akut interstitiell nefrit?

Vid oförklarad AKI hos en patient som fått NSAID, PPI, antibiotika eller en immunkontrollpunktshämmare. Allergiska tecken saknas ofta, pyuri finns hos ungefär hälften, och diagnosen ställs ofta med biopsi [1].

Källor

1. Perazella MA, Rosner MH. Drug-Induced Acute Kidney Injury. Clin J Am Soc Nephrol 2022. PMID: 35273009
2. Awdishu L, Mehta RL. The 6R's of drug induced nephrotoxicity. BMC Nephrol 2017. PMID: 28372552
3. Lapi F m.fl. Concurrent use of diuretics, angiotensin converting enzyme inhibitors, and angiotensin receptor blockers with non-steroidal anti-inflammatory drugs and risk of acute kidney injury: nested case-control study. BMJ 2013. PMID: 23299844
4. Calvo DM m.fl. Acute kidney injury and morbi-mortality associated with "triple whammy" combination: Systematic review and meta-analysis. Br J Clin Pharmacol 2025. PMID: 40876867
5. Muriithi AK m.fl. Biopsy-proven acute interstitial nephritis, 1993-2011: a case series. Am J Kidney Dis 2014. PMID: 24927897
6. Fernandez-Juarez G m.fl. Duration of Treatment with Corticosteroids and Recovery of Kidney Function in Acute Interstitial Nephritis. Clin J Am Soc Nephrol 2018. PMID: 30397027
7. KDIGO CKD Work Group. KDIGO 2024 Clinical Practice Guideline for the Evaluation and Management of Chronic Kidney Disease. Kidney Int 2024. PMID: 38490803
8. Delanaye P m.fl. Trimethoprim, creatinine and creatinine-based equations. Nephron Clin Pract 2011. PMID: 21832843
9. Kellum JA, Lameire N. Diagnosis, evaluation, and management of acute kidney injury: a KDIGO summary (Part 1). Crit Care 2013. PMID: 23394211
10. Watson KE m.fl. Consensus Recommendations for Sick Day Medication Guidance for People With Diabetes, Kidney, or Cardiovascular Disease: A Modified Delphi Process. Am J Kidney Dis 2023. PMID: 36470530
11. Rybak MJ m.fl. Therapeutic monitoring of vancomycin for serious methicillin-resistant Staphylococcus aureus infections: A revised consensus guideline and review. Am J Health Syst Pharm 2020. PMID: 32191793
12. Antoniou T m.fl. Trimethoprim-sulfamethoxazole-induced hyperkalemia in patients receiving inhibitors of the renin-angiotensin system: a population-based study. Arch Intern Med 2010. PMID: 20585070
13. Nochaiwong S m.fl. The association between proton pump inhibitor use and the risk of adverse kidney outcomes: a systematic review and meta-analysis. Nephrol Dial Transplant 2018. PMID: 28339835
14. Cortazar FB m.fl. Clinical Features and Outcomes of Immune Checkpoint Inhibitor-Associated AKI: A Multicenter Study. J Am Soc Nephrol 2020. PMID: 31896554
15. Zhang X m.fl. Non-steroidal anti-inflammatory drug induced acute kidney injury in the community dwelling general population and people with chronic kidney disease: systematic review and meta-analysis. BMC Nephrol 2017. PMID: 28764659
16. Pan K m.fl. Vancomycin combined with piperacillin/tazobactam increases the risk of acute kidney injury compared with vancomycin plus other anti-pseudomonal beta-lactams: a systematic review and network meta-analysis. J Antimicrob Chemother 2025. PMID: 39533846
17. Ungprasert P m.fl. Individual non-steroidal anti-inflammatory drugs and risk of acute kidney injury: A systematic review and meta-analysis of observational studies. Eur J Intern Med 2015. PMID: 25862494
18. Blank ML m.fl. A nationwide nested case-control study indicates an increased risk of acute interstitial nephritis with proton pump inhibitor use. Kidney Int 2014. PMID: 24646856
19. Lazarus B m.fl. Proton Pump Inhibitor Use and the Risk of Chronic Kidney Disease. JAMA Intern Med 2016. PMID: 26752337
20. Munch PV m.fl. Proton pump inhibitors and the risk of acute kidney injury in cancer patients receiving immune checkpoint inhibitors: A Danish population-based cohort study. Int J Cancer 2024. PMID: 37983738
21. Luther MK m.fl. Vancomycin Plus Piperacillin-Tazobactam and Acute Kidney Injury in Adults: A Systematic Review and Meta-Analysis. Crit Care Med 2018. PMID: 29088001
22. Fralick M m.fl. Co-trimoxazole and sudden death in patients receiving inhibitors of renin-angiotensin system: population based study. BMJ 2014. PMID: 25359996
23. Bhandari S m.fl. Renin-Angiotensin System Inhibition in Advanced Chronic Kidney Disease. N Engl J Med 2022. PMID: 36326117
24. Whiting P m.fl. What are the risks and benefits of temporarily discontinuing medications to prevent acute kidney injury? A systematic review and meta-analysis. BMJ Open 2017. PMID: 28389482
25. O'Mahony D m.fl. STOPP/START criteria for potentially inappropriate prescribing in older people: version 3. Eur Geriatr Med 2023. PMID: 37256475
26. Nuffield Department of Population Health Renal Studies Group, SGLT2 inhibitor Meta-Analysis Cardio-Renal Trialists' Consortium. Impact of diabetes on the effects of sodium glucose co-transporter-2 inhibitors on kidney outcomes: collaborative meta-analysis of large placebo-controlled trials. Lancet 2022. PMID: 36351458