Prostatacancer

Sammanfattning

Prostatacancer är en biologiskt heterogen malignitet som varierar från små, långsamt växande tumörer utan klinisk betydelse till snabbt progredierande metastaserad sjukdom. De flesta lokaliserade tumörer är asymtomatiska och upptäcks genom provtagning av prostataspecifikt antigen, PSA. Hög ålder, nära släkting med prostatacancer, afrikansk genetisk härkomst och patogena nedärvda varianter, särskilt i BRCA2, är etablerade riskfaktorer [1].

PSA är organspecifikt men inte cancerspecifikt. Ett förhöjt värde kan orsakas av benign prostatahyperplasi, prostatit, urinretention eller instrumentering. Ett nyupptäckt måttligt förhöjt PSA bör därför vanligen kontrolleras innan vidare utredning. Beslut om tidig diagnostik bör baseras på informerat samråd, ålder, förväntad livslängd, ärftlighet och tidigare PSA [2].

Vid kvarstående misstanke är multiparametrisk magnetkameraundersökning av prostata central. Magnetkamerafynd graderas enligt PI RADS. Misstänkta lesioner biopseras riktat, ofta tillsammans med systematiska eller regionala biopsier. En negativ magnetkameraundersökning utesluter inte kliniskt signifikant cancer hos en person med hög grundrisk [3,4]. Transperineal biopsi ger ungefär samma cancerdetektion som transrektal biopsi och kan minska behovet av antibiotikaprofylax [5].

Diagnosen kräver i normalfallet histopatologisk verifiering. Tumören graderas med Gleasonsystemet och sammanfattas i ISUP gradgrupp 1 till 5. Kliniskt signifikant prostatacancer definieras vanligen som ISUP gradgrupp 2 eller högre. Stadium enligt TNM, PSA, ISUP gradgrupp, tumörutbredning och patientens hälsa bestämmer riskgrupp och behandling.

Aktiv monitorering är förstahandsalternativ för de flesta patienter med lågriskcancer och kan övervägas hos utvalda patienter med gynnsam intermediärriskcancer [6,7]. Kurativ behandling består främst av radikal prostatektomi eller strålbehandling. Valet ska göras gemensamt med patienten efter information om jämförbar cancerkontroll i relevanta riskgrupper och om skilda biverkningsprofiler. Kirurgi medför framför allt risk för urininkontinens och erektil dysfunktion, medan strålbehandling kan orsaka tarmbesvär, irritativa urinvägssymtom och successivt försämrad sexualfunktion [8].

Metastaserad hormonkänslig sjukdom ska som regel inte behandlas med androgen deprivation ensam. Behandlingen intensifieras med en androgenreceptorhämmare eller abirateron, och hos utvalda behandlingsbara patienter med stor eller synkron metastasbörda även med docetaxel som del av trippelbehandling [9]. Vid kastrationsresistent sjukdom styr tidigare behandling, symtom, metastasmönster, PSMA uttryck och molekylära fynd valet mellan bland annat androgenreceptorhämmare, taxaner, PARP hämmare, radium 223 och lutetium 177 PSMA [10].

Akut neurologisk påverkan, nytillkommen svår ryggsmärta, bensvaghet, ridbyxeanestesi eller blåsdysfunktion hos en patient med känd eller misstänkt prostatacancer ska väcka misstanke om metastatisk ryggmärgskompression och handläggas omedelbart.

Bakgrund och epidemiologi

Sjukdomens biologi

Mer än 95 procent av prostatacancer utgörs av adenokarcinom med ursprung i prostatas körtelceller. Tumörerna är ofta multifokala och uppkommer vanligen i den perifera zonen. Tillväxt och överlevnad är i tidiga sjukdomsstadier starkt beroende av signalering via androgenreceptorn. Detta förklarar effekten av androgen deprivation, men också varför tumören med tiden kan utveckla kastrationsresistens genom bland annat ökad androgenreceptorsignalering, receptorsplicing, intratumoral androgenproduktion och klonal selektion.

Prostatacancer har betydande genetisk och fenotypisk heterogenitet, både mellan patienter och mellan olika tumörhärdar hos samma patient. Vanliga molekylära förändringar berör androgenreceptorsignalering, PTEN och PI3K signalering, TP53, RB1 samt gener för homolog rekombinationsreparation. Denna heterogenitet bidrar till varierande naturalförlopp, behandlingssvar och utveckling av resistens [11].

Spridning sker lokalt genom prostatakapseln till sädesblåsor, blåshals och omgivande vävnad, via lymfan till regionala lymfkörtlar samt hematogent. Skelettet är den vanligaste platsen för fjärrmetastaser. Skelettmetastaserna är typiskt osteoblastiska på bilddiagnostik, men benremodelleringen är biologiskt komplex och kan leda till smärta, fraktur, ryggmärgskompression och benmärgssvikt. Viscerala metastaser, särskilt till lever och lunga, förekommer framför allt vid avancerad eller behandlingsresistent sjukdom.

Förekomst och prognos

Prostatacancer är globalt den näst vanligaste cancerformen bland män. År 2020 uppskattades omkring 1,4 miljoner nya fall och 375 000 dödsfall. Skillnader i registrerad incidens mellan länder påverkas kraftigt av användningen av PSA testning, tillgång till magnetkamera och biopsi samt åldersstruktur. Skillnader i dödlighet påverkas även av tillgång till tidig diagnostik och effektiv behandling [1].

Prognosen är starkt stadiumberoende. Lokaliserad sjukdom har mycket god cancerspecifik överlevnad, medan metastaserad sjukdom fortfarande vanligen är obotlig trots att modern kombinationsbehandling kan ge långvarig kontroll. Samsjuklighet och biologisk ålder är särskilt viktiga eftersom många patienter med lågriskcancer aldrig skulle utveckla symtom under sin livstid.

Riskfaktorer

De viktigaste etablerade riskfaktorerna är:

• stigande ålder
• prostatacancer hos far, bror eller son
• flera drabbade nära släktingar
• prostatacancer i ung ålder, metastaserad sjukdom eller prostatacancerdöd i släkten
• afrikansk genetisk härkomst
• patogen nedärvd variant, särskilt i BRCA2 eller HOXB13
• vissa varianter i BRCA1, ATM, CHEK2 och gener associerade med Lynch syndrom

Bröder och söner till en man med prostatacancer har ungefär 2,5 gånger högre sannolikhet att diagnostiseras. Risken ökar ytterligare om flera nära släktingar är drabbade eller om cancersjukdomen var aggressiv. Tvillingstudier uppskattar ärftligheten till omkring 58 procent, vilket är högt jämfört med många andra vanliga cancerformer [1].

Patogena BRCA2 varianter är kopplade till både ökad incidens och mer aggressiv sjukdom. Identifiering har betydelse för patientens tidiga diagnostik, val av systemisk behandling och genetisk vägledning av släktingar. BRCA1 och BRCA2 ökar även risken för andra maligniteter hos män, bland annat manlig bröstcancer och pankreascancer [12].

Germlineanalys bör särskilt övervägas vid:

• metastaserad prostatacancer
• stark familjehistoria av prostatacancer
• känd BRCA associerad eller Lynch associerad cancer i släkten
• prostatacancer i ovanligt ung ålder
• högriskcancer med tumördrag som talar för ärftlighet
• behov av genetisk information inför behandling eller familjerådgivning

Obesitas är inte tydligt kopplat till den totala incidensen men kan vara associerat med aggressiv cancer. Rökning förefaller främst öka risken för dödlig prostatacancer snarare än risken för all prostatacancer. Sambanden med kost, alkohol, vitaminer, kosttillskott, prostatit, vasektomi och sexuell aktivitet är osäkra eller så svaga att de inte bör ligga till grund för kliniska rekommendationer [1]. Det finns ingen etablerad läkemedelsbaserad primärprevention som rekommenderas generellt.

PSA baserad tidig diagnostik

PSA baserad testning kan minska risken för metastaserad sjukdom och prostatacancerdöd, men medför falskt positiva resultat, biopsier, överdiagnostik och risk för överbehandling. I europeiska screeningstudier har upprepad PSA testning minskat prostatacancerdödligheten, medan nyttan har varit mindre tydlig i studier med omfattande PSA testning även i kontrollgruppen. Balansen mellan nytta och skada förbättras genom riskanpassade intervall, magnetkamera före biopsi och aktiv monitorering av lågriskcancer [13].

Internationella riktlinjer rekommenderar informerat samråd före testning. För personer med genomsnittlig risk kan en första diskussion och ett utgångsvärde övervägas omkring 45 till 50 års ålder. Vid stark hereditet, afrikansk genetisk härkomst eller känd patogen germlinevariant kan start omkring 40 till 45 år vara rimlig. Regelbunden testning har bäst dokumenterad nytta ungefär mellan 50 och 69 års ålder [2].

Testning bör inte fortsätta slentrianmässigt hos personer med kort förväntad livslängd. En förväntad livslängd på minst omkring tio år krävs vanligen för att tidig diagnostik och kurativ behandling ska kunna ge meningsfull nytta. Kronologisk ålder är dock mindre informativ än samsjuklighet, funktionsnivå och tidigare PSA.

Svenska regionala rekommendationer och organiserad prostatacancertestning kan ange andra åldersintervall, provtagningsintervall och remissgränser än internationella riktlinjer. Den lokala vårdprogramsversionen ska därför följas.

Klinisk bild

Lokaliserad sjukdom

Lokaliserad prostatacancer är vanligen asymtomatisk. Nytillkomna nedre urinvägssymtom orsakas betydligt oftare av benign prostatahyperplasi, överaktiv blåsa, uretrastriktur eller infektion än av prostatacancer. Symtomens svårighetsgrad skiljer inte på ett tillförlitligt sätt benign sjukdom från malignitet [14].

Möjliga symtom är:

• svag urinstråle
• startsvårigheter
• känsla av ofullständig blåstömning
• täta miktioner
• trängningar
• nokturi
• urinretention
• makroskopisk hematuri
• hematospermi
• erektil dysfunktion

Makroskopisk hematuri ska utredas som ett möjligt symtom på urinvägsmalignitet även om prostatacancer inte är den vanligaste orsaken. Hematospermi är oftast benignt, men ihållande eller återkommande hematospermi hos äldre motiverar klinisk bedömning.

Lokalt avancerad sjukdom

Lokalt avancerad cancer kan orsaka:

• uttalade obstruktiva urinvägssymtom
• återkommande urinretention
• hematuri
• hydronefros och njurfunktionsnedsättning
• bäckensmärta
• perineal smärta
• nedsatt erektionsförmåga

Ett hårt, knöligt, asymmetriskt eller fixerbart område vid rektalpalpation är malignitetsmisstänkt. En normal palpation utesluter inte cancer, eftersom små perifera eller anteriora tumörer kan vara icke palpabla.

Metastaserad sjukdom

Metastaserad prostatacancer kan debutera med:

• ihållande ryggsmärta eller annan skelettsmärta
• patologisk fraktur
• trötthet och viktnedgång
• anemi
• förhöjt alkaliskt fosfatas
• benmärgssvikt
• lymfödem i benen
• njurfunktionsnedsättning på grund av avflödeshinder
• neurologiska symtom från kotmetastaser

Tecken på ryggmärgs eller cauda equina kompression är svår eller progredierande ryggsmärta, radikulär smärta, svaghet, gångsvårigheter, sensorisk nivå, ridbyxeanestesi samt nytillkommen urinretention eller inkontinens. Detta är ett onkologiskt akuttillstånd. Patienten ska bedömas omedelbart med akut magnetkamera och behandling ska inte fördröjas vid stark klinisk misstanke.

Differentialdiagnoser

Utredning

Anamnes

Utredningen ska klarlägga:

• aktuella urinvägssymtom, hematuri, smärta och neurologiska symtom
• tidigare PSA värden och förändring över tid
• urinvägsinfektion, prostatit, urinretention eller nylig instrumentering
• tidigare prostatabiopsi och magnetkameraundersökning
• behandling med 5 alfa reduktashämmare
• hereditet för prostatacancer, bröstcancer, ovarialcancer, pankreascancer och kolorektalcancer
• samsjuklighet, funktionsnivå och förväntad livslängd
• antikoagulantia och trombocythämmare
• patientens inställning till biopsi, behandling och aktiv monitorering

Finasterid och dutasterid sänker vanligen PSA tydligt. PSA måste därför tolkas i relation till behandlingsduration och tidigare värden. En stigande nivå under behandling är kliniskt relevant även om det absoluta värdet förefaller lågt.

Status

Status bör omfatta:

• allmäntillstånd och funktionsnivå
• bukpalpation, inklusive tecken till fylld urinblåsa
• perifera ödem och lymfödem
• neurologstatus vid ryggsmärta eller bensymtom
• rektalpalpation när resultatet kan påverka fortsatt handläggning

Rektalpalpation är inte tillräckligt känslig som ensam screeningmetod. Hos en person med förhöjt PSA kan ett patologiskt fynd däremot öka sannolikheten för kliniskt signifikant cancer och bidra till klinisk stadieindelning [2].

Laboratorieprover

Grundutredningen omfattar i regel:

• PSA
• urinsticka och urinodling vid infektionsmisstanke
• kreatinin och beräknad glomerulär filtrationshastighet
• blodstatus vid misstänkt avancerad sjukdom
• alkaliskt fosfatas och leverstatus vid metastasmisstanke
• kalcium vid omfattande skelettsjukdom
• testosteron före eller under androgen deprivation, när behandlingssvaret ska bedömas

PSA bör omprovas om ett måttligt förhöjt värde är nyupptäckt och det inte finns stark klinisk misstanke om avancerad cancer. I studier normaliseras ett nyupptäckt förhöjt PSA hos omkring en fjärdedel till två femtedelar vid förnyad provtagning [2]. Tidpunkten anpassas till graden av PSA stegring och eventuella övergående orsaker.

PSA densitet beräknas som PSA dividerat med prostatavolym. Hög PSA densitet ökar misstanken om kliniskt signifikant cancer, särskilt vid negativ eller svårtolkad magnetkamera. Någon enskild gräns ska inte användas isolerat.

PSA förändringshastighet bör inte ensam utlösa magnetkamera eller biopsi. Ålder, hereditet, palpationsfynd, PSA densitet, tidigare biopsi och magnetkamerafynd ska vägas samman [2].

Multiparametrisk magnetkamera

Multiparametrisk magnetkamera bör vanligen utföras före första biopsi. Undersökningen identifierar misstänkta lesioner, vägleder riktad biopsi och ger information om lokal tumörutbredning. Fynd rapporteras enligt PI RADS:

Magnetkamerans sensitivitet för ISUP gradgrupp 2 eller högre har i en Cochraneöversikt uppskattats till 0,91, men specificiteten var endast 0,37 och evidenssäkerheten låg [4]. En negativ undersökning innebär därför inte att biopsi alltid kan avstås. Bland biopsinaiva personer med PI RADS 1 till 2 är det negativa prediktiva värdet omkring 91 procent, vilket innebär att ungefär en av tio ändå kan ha ISUP gradgrupp 2 eller högre [3].

Prostatabiopsi

Vid en magnetkamerasynlig lesion tas riktade biopsier. Hos biopsinaiva patienter kompletteras dessa ofta med systematiska eller regionala biopsier, eftersom kombinationen kan upptäcka cancer som missas av enbart riktad provtagning. Nackdelen är att fler små ISUP gradgrupp 1 tumörer diagnostiseras [3].

Vid negativ magnetkamera och låg sammanvägd risk kan biopsi avstås med planerad PSA uppföljning. Vid negativ magnetkamera men hög risk, exempelvis patologisk rektalpalpation, hög PSA densitet, stark hereditet eller kvarstående tydlig PSA stegring, bör systematisk biopsi övervägas.

Efter en negativ biopsi ska fortsatt handläggning inte styras av ett enskilt PSA gränsvärde. Vid kvarstående misstanke bör riskbedömningen omfatta tidigare biopsi, PSA densitet, magnetkamera och eventuellt selektiv användning av kompletterande biomarkörer. Magnetkamera rekommenderas före ombiopsi om sådan inte redan utförts [3].

Biopsi kan tas transperinealt eller transrektalt. Cancerdetektionen är jämförbar. Transperineal provtagning passerar inte rektalslemhinnan och kan utföras utan antibiotika i vissa protokoll. Transrektal biopsi kräver vanligen infektionsförebyggande åtgärder [5].

Vanliga biopsibiverkningar är hematuri, hematospermi, övergående miktionsbesvär och smärta. Urinretention är ovanlig men kan vara något vanligare efter omfattande transperineal provtagning. Allvarlig infektion och sepsis är ovanliga men viktiga risker, särskilt efter transrektal biopsi [15].

Kompletterande biomarkörer

Blod eller urinbaserade test kan användas selektivt när resultatet sannolikt ändrar beslutet om biopsi. Vid måttligt PSA kan sådana test minska antalet biopsier med ungefär en tredjedel, men omkring 5 till 10 procent av kliniskt signifikanta tumörer kan då förbli oupptäckta [3]. Testen ska inte användas när den kliniska risken redan är så låg eller hög att resultatet inte påverkar handläggningen.

Vävnadsbaserade molekylära test kan i utvalda fall förfina prognosen, exempelvis inför beslut om aktiv monitorering eller postoperativ strålbehandling. De rekommenderas inte rutinmässigt eftersom prospektiva belägg för förbättrad överlevnad eller livskvalitet saknas [16].

Stadieindelning

Stadieutredningens omfattning styrs av PSA, ISUP gradgrupp, kliniskt T stadium och planerad behandling. Vid lågriskcancer krävs vanligen ingen fjärrmetastasutredning.

Vid ogynnsam intermediärrisk, högrisk eller lokalt avancerad sjukdom används bilddiagnostik för regionala lymfkörtlar och fjärrmetastaser. PSMA PET med datortomografi är känsligare än konventionell datortomografi och skelettskintigrafi för att identifiera spridning och rekommenderas i moderna europeiska riktlinjer när resultatet påverkar behandling [6]. Konventionell bilddiagnostik används fortfarande beroende på tillgänglighet och den evidensgrund som ligger bakom den planerade behandlingen.

Magnetkamera av kotpelaren ska utföras akut vid misstänkt ryggmärgskompression. Riktad bilddiagnostik av smärtande skelettområden behövs vid frakturmisstanke.

Diagnostiska kriterier

Histopatologisk diagnos

Diagnosen baseras i normalfallet på invasivt adenokarcinom i prostatabiopsi, prostatektomipreparat eller biopsi från en metastas. I sällsynta akuta situationer med mycket högt PSA, typisk metastasbild och hotande neurologisk eller annan organskada kan behandling behöva inledas innan prostatabiopsi. Histologisk verifiering bör ändå eftersträvas när den kan genomföras säkert och påverka fortsatt behandling [3].

Gleason och ISUP gradgrupp

Gleasonsumman består av det vanligaste och det näst vanligaste histologiska växtmönstret. ISUP grupperar resultaten i fem prognostiskt mer lättolkade gradgrupper:

Kliniskt signifikant cancer avser vanligen ISUP gradgrupp 2 eller högre. Inom gradgrupp 2 har mängden Gleasonmönster 4 betydelse. Kribriform växt och intraduktal cancer är ogynnsamma fynd och ska framgå av patologisvaret eftersom de är kopplade till högre risk för metastasering och prostatacancerdöd [17].

TNM

Förenklad klinisk TNM klassifikation:

Riskklassificering bygger på kombinationen av PSA, T stadium och ISUP gradgrupp. Exakta gränser och benämningar varierar något mellan vårdprogram. Behandlingsbeslut bör därför fattas enligt aktuell svensk riskgruppsindelning och vid behov på multidisciplinär konferens.

Kastrationsresistens

Kastrationsresistent prostatacancer innebär progression trots kastrationsnivå av testosteron under fortsatt androgen deprivation. Progressionen kan vara biokemisk, radiologisk eller klinisk. Testosteron ska kontrolleras när kastrationsresistens misstänks, eftersom otillräcklig androgen suppression annars kan feltolkas som behandlingsresistens.

Behandling

Övergripande principer

Behandlingen bestäms av:

• förväntad livslängd och biologisk ålder
• samsjuklighet och funktionsnivå
• patientens värderingar
• PSA, ISUP gradgrupp och TNM stadium
• tumörvolym och histologiska riskfynd
• urinvägs, tarm och sexualfunktion före behandling
• tidigare behandling
• molekylära fynd vid avancerad sjukdom

Äldre patienter ska inte nekas kurativ behandling enbart på grund av ålder. Samtidigt bör patienter med betydande samsjuklighet och kort förväntad livslängd skyddas från behandling som sannolikt inte ger klinisk nytta.

Exspektans och aktiv monitorering

Exspektans innebär symtomstyrd uppföljning med palliativ behandling om sjukdomen senare ger besvär. Strategin är lämplig vid kort förväntad livslängd eller betydande samsjuklighet när kurativ behandling inte förväntas förbättra överlevnaden.

Aktiv monitorering har kurativ intention i reserv. Patienten följs strukturerat och erbjuds operation eller strålbehandling vid tecken på biologisk progression. Strategin är förstahandsalternativ för de flesta med ISUP gradgrupp 1 och kan övervägas hos noggrant utvalda patienter med liten mängd ISUP gradgrupp 2 utan ogynnsamma histologiska eller radiologiska fynd [6].

Uppföljningen omfattar PSA, klinisk bedömning, magnetkamera och återkommande biopsi enligt lokalt protokoll. PSA förändring ensam bör normalt inte utlösa kurativ behandling utan leda till kompletterande bedömning. I internationella kohorter är prostatacancerspecifik dödlighet låg vid väl genomförd aktiv monitorering, men protokollen varierar beträffande biopsiintervall och behandlingskriterier [7].

Radikal prostatektomi

Radikal prostatektomi innebär att prostata och sädesblåsor avlägsnas. Bäckenlymfkörtelutrymning övervägs när risken för nodal spridning är tillräckligt hög. Operationen kan vara robotassisterad, laparoskopisk eller öppen. Onkologiskt resultat beror mer på korrekt patientselektion, kirurgisk kvalitet och erfarenhet än på operationsplattform.

Viktiga komplikationer är:

• urininkontinens
• erektil dysfunktion
• anastomosstriktur
• lymfocele efter lymfkörtelutrymning
• blödning, infektion och tromboembolism

Nervsparande teknik kan förbättra möjligheten att bevara erektionsförmågan när tumörutbredningen tillåter detta. Patienten ska informeras om att återhämtning av kontinens och erektion kan ta lång tid och inte är säker.

Strålbehandling

Kurativ strålbehandling kan ges som extern strålbehandling, brakyterapi eller en kombination. Måttlig hypofraktionering är etablerad för många patienter. Behandlingen kombineras med androgen deprivation vid ogynnsam intermediärrisk, högrisk och lokalt avancerad sjukdom, med duration anpassad till riskgrupp.

Vanliga eller viktiga biverkningar är:

• täta trängningar, dysuri och nokturi
• rektal irritation och lös avföring
• rektalblödning
• uretrastriktur
• successivt försämrad erektionsförmåga
• sällsynt sekundär malignitet på lång sikt

Högre stråldos förbättrar främst biokemisk kontroll. En Cochraneöversikt fann ingen säker förbättring av total eller prostatacancerspecifik överlevnad med doseskalering, men en ökning av sena gastrointestinala biverkningar var möjlig [18].

Jämförelse mellan operation och strålbehandling

Hos lämpliga patienter med lokaliserad behandlingskrävande cancer är båda metoderna kurativa alternativ. Biverkningsprofilerna skiljer sig. I ProtecT studien gav prostatektomi mest urininkontinens och störst tidig och kvarstående påverkan på sexualfunktion. Strålbehandling påverkade tarmfunktion och irritativa urinvägssymtom mer initialt, medan inkontinensen var mindre uttalad [8].

Beslutet bör väga in:

• tumörens riskgrupp och lokala utbredning
• befintliga miktionsbesvär
• tarmfunktion
• erektionsförmåga
• operationsrisk
• önskemål om behandlingsform
• möjlighet och vilja att genomgå eventuell efterbehandling

Postoperativ strålbehandling och biokemiskt återfall

PSA ska sjunka till omätbar nivå efter radikal prostatektomi. Ett kvarstående eller senare stigande PSA talar för residual eller recidiverande sjukdom. Biokemiskt återfall innebär dock inte automatiskt klinisk progression. Kort PSA dubbleringstid och hög ISUP gradgrupp är särskilt ogynnsamma prognostiska faktorer [19].

Rutinmässig adjuvant strålbehandling till alla med patologiska riskfynd rekommenderas inte längre. En prospektivt planerad metaanalys av tre randomiserade studier fann ingen förbättrad händelsefri överlevnad med omedelbar adjuvant strålbehandling jämfört med en strategi med tidig räddningsstrålbehandling. Endast 39 procent i räddningsgruppen behövde strålbehandling [20]. Tidig räddningsstrålbehandling vid stigande PSA är därför standard för flertalet, med tillägg av hormonell behandling för utvalda högriskpatienter.

Efter primär strålbehandling måste återfall bedömas med hänsyn till PSA förlopp, tid från behandling, magnetkamera, PSMA PET och histologisk bekräftelse om lokal räddningsbehandling övervägs.

Högrisk icke metastaserad sjukdom

Patienter med högrisk eller lokalt avancerad icke metastaserad cancer behandlas vanligen med extern strålbehandling och långvarig androgen deprivation, alternativt radikal prostatektomi inom en multimodal strategi.

Hos patienter med mycket hög risk eller regionala lymfkörtelmetastaser kan systemisk intensifiering vara aktuell. I två STAMPEDE studier förbättrade två års abirateron med prednisolon som tillägg till tre års androgen deprivation metastasfri och total överlevnad. Sexårig metastasfri överlevnad var 82 procent med kombinationen och 69 procent med androgen deprivation ensam. Tillägg av enzalutamid till abirateron gav ingen påvisad ytterligare effekt men ökade toxiciteten [21]. Svensk tillgång och subvention kan vara snävare än det internationella evidensunderlaget och ska kontrolleras i aktuellt vårdprogram.

Metastaserad hormonkänslig prostatacancer

Androgen deprivation uppnås med GnRH agonist, GnRH antagonist eller bilateral orkidektomi. En GnRH agonist ger en initial testosteronstegring och kan kräva kortvarigt skydd med antiandrogen vid risk för klinisk försämring. GnRH antagonist ger snabb suppression utan denna stegring. Evidensen för skillnader i långtidsöverlevnad och kardiovaskulär säkerhet mellan preparatgrupper är ännu osäker [22].

Androgen deprivation ensam är otillräcklig standard för de flesta behandlingsbara patienter. Den kombineras vanligen med något av följande:

• abirateron med kortikosteroid
• apalutamid
• enzalutamid
• darolutamid i relevanta kombinationer
• docetaxel
• trippelbehandling med androgen deprivation, docetaxel och abirateron eller darolutamid hos utvalda patienter

Trippelbehandling har tydligast stöd hos patienter med gott allmäntillstånd, synkron metastasering och stor metastasbörda. I ARASENS minskade tillägg av darolutamid till androgen deprivation och docetaxel dödsrisken med 32 procent jämfört med androgen deprivation och docetaxel. Även abirateronbaserad trippelbehandling har förbättrat överlevnaden jämfört med androgen deprivation och docetaxel. Det saknas däremot direkt randomiserad jämförelse mellan trippelbehandling och modern dubbelbehandling med androgen deprivation plus androgenreceptorvägshämmare [9].

Strålbehandling av primärtumören kan förbättra utfallet vid nyupptäckt metastaserad sjukdom med liten metastasbörda. Metastasinriktad behandling vid oligometastatisk sjukdom används i utvalda fall, men systemisk behandling är fortsatt basen.

Icke metastaserad kastrationsresistent sjukdom

Vid stigande PSA trots kastrationsnivå av testosteron och utan metastaser på bilddiagnostik fortsätter androgen deprivation. Vid kort PSA dubbleringstid minskar apalutamid, enzalutamid och darolutamid risken för metastasering jämfört med placebo. Indirekta jämförelser talar för att darolutamid kan ha en gynnsammare tolerabilitetsprofil, men någon direkt jämförande studie mellan preparaten saknas [23].

Metastaserad kastrationsresistent sjukdom

Androgen deprivation fortsätter även efter utveckling av kastrationsresistens. Behandlingsvalet styrs av tidigare läkemedel, symtom, samsjuklighet, metastasmönster, molekylära fynd och patientens önskemål.

Behandlingar med dokumenterad överlevnadseffekt i rätt behandlingslinje omfattar:

• abirateron med kortikosteroid
• enzalutamid
• docetaxel
• cabazitaxel
• PARP hämmare vid relevanta förändringar i homolog rekombinationsreparation, särskilt BRCA1 eller BRCA2
• lutetium 177 PSMA vid PSMA positiv sjukdom efter tidigare relevanta behandlingar
• radium 223 vid symtomgivande skelettdominerad sjukdom utan viscerala metastaser
• pembrolizumab hos selekterade patienter med hög mikrosatellitinstabilitet eller bristande mismatchreparation

ASCO rekommenderar tidig somatisk genetisk analys och fortsatt androgen deprivation. Efter tidigare androgenreceptorvägshämmare är docetaxel ofta aktuellt. Efter både sådan hämmare och docetaxel kan cabazitaxel eller lutetium 177 PSMA vara lämpligt. Optimal sekvensering är inte fullständigt klarlagd [10].

Skelettskydd och symtomlindring

Zoledronsyra eller denosumab minskar skelettrelaterade händelser vid kastrationsresistent sjukdom med skelettmetastaser, men förbättrar inte säkert överlevnaden. Zoledronsyra kan ge njurpåverkan och denosumab hypokalcemi. Båda kan orsaka käkbensnekros [24].

Före behandling behövs:

• tandstatus och vid behov tandläkaråtgärd
• kalcium och vitamin D när lämpligt
• kontroll av njurfunktion inför zoledronsyra
• kontroll av kalcium, särskilt inför denosumab
• information om munhygien och käkbenssymtom

Smärtsamma metastaser behandlas med analgetika och riktad strålbehandling. Ortopedisk bedömning behövs vid hotande fraktur. Palliativmedicinsk kompetens bör integreras tidigt vid symtomgivande avancerad sjukdom och inte begränsas till livets slutskede.

Biverkningar av androgen deprivation

Androgen deprivation kan orsaka:

• värmevallningar
• minskad libido och erektil dysfunktion
• trötthet
• minskad muskelmassa och fysisk kapacitet
• ökad fettmassa
• insulinresistens och diabetes
• ogynnsamma blodfetter
• förlust av bentäthet och frakturer
• anemi
• nedstämdhet och kognitiva besvär
• möjlig ökning av kardiovaskulär risk

Innan långtidsbehandling bör vikt, blodtryck, glukos eller HbA1c, blodfetter, kardiovaskulär risk och frakturrisk bedömas. Bentäthetsmätning är relevant vid förhöjd frakturrisk eller planerad lång behandling. Patienterna bör erbjudas regelbunden konditions och styrketräning. Randomiserade studier visar att träning förbättrar hälsorelaterad och sjukdomsspecifik livskvalitet under androgen deprivation [25].

Uppföljning

Efter aktiv monitorering

Aktiv monitorering genomförs enligt strukturerat protokoll med:

• regelbundna PSA kontroller
• klinisk bedömning
• magnetkamera vid angivna intervall eller vid förändrad risk
• bekräftande och senare upprepade biopsier
• omvärdering av samsjuklighet och förväntad livslängd

Övergång till kurativ behandling baseras främst på patologisk uppgradering, ökad tumörvolym, radiologisk progression eller annan sammanvägd riskökning. En isolerad PSA stegring ska vanligen leda till ny utredning, inte direkt till behandling.

När hög ålder eller samsjuklighet gör kurativ behandling olämplig kan aktiv monitorering övergå till exspektans.

Efter radikal prostatektomi

PSA kontrolleras första gången efter att det förväntas ha blivit omätbart och därefter med gradvis glesare intervall vid stabilt resultat. PSA ska vara omätbart eller mycket lågt. Bekräftat stigande PSA kräver bedömning av:

• patologiskt stadium och kirurgiska marginaler
• ISUP gradgrupp
• tid till återfall
• PSA nivå och dubbleringstid
• tidigare behandling
• PSMA PET när fyndet kan påverka räddningsbehandling

Tidig kontakt med strålonkolog rekommenderas vid biokemiskt återfall, eftersom möjligheten till bot med räddningsstrålbehandling är störst vid låg PSA nivå.

Uppföljningen ska även omfatta urininkontinens, erektil dysfunktion, striktursymtom och psykosocial hälsa. Bäckenbottenträning ska erbjudas vid inkontinens. Erektionsrehabilitering kan innefatta fosfodiesteras 5 hämmare, vakuumpump, intrauretral eller intrakavernös behandling och i utvalda fall penisimplantat.

Efter strålbehandling

PSA sjunker långsammare efter strålbehandling eftersom benign prostatavävnad finns kvar. Det lägsta uppnådda värdet och förändringen över tid är mer informativa än ett enstaka prov. En övergående PSA stegring kan förekomma utan återfall.

Uppföljningen omfattar:

• PSA
• urinvägssymtom
• tarmfunktion och rektalblödning
• sexualfunktion
• biverkningar av samtidig hormonbehandling
• kliniska tecken till återfall

Rektalblödning efter strålbehandling kan vara strålproktit, men annan gastrointestinal sjukdom och kolorektalcancer måste övervägas. Hematuri kräver sedvanlig urologisk utredning och ska inte automatiskt tillskrivas strålbehandlingen.

Under androgen deprivation och systemisk behandling

Kontrollerna anpassas till preparat och sjukdomsstadium och omfattar i regel:

• symtom och prestationsstatus
• PSA
• testosteron vid otillräckligt behandlingssvar eller misstänkt kastrationsresistens
• blodstatus
• kreatinin, elektrolyter och leverstatus
• alkaliskt fosfatas vid skelettmetastaser
• blodtryck och metabol risk
• vikt, muskelstyrka och fallrisk
• bentäthet och frakturrisk vid långtidsbehandling
• läkemedelsspecifik toxicitet

Abirateron kräver kontroll av blodtryck, kalium, vätskeretention och leverprover. Enzalutamid och apalutamid kan ge trötthet, fall, hypertoni och läkemedelsinteraktioner. Darolutamid har mindre penetration till centrala nervsystemet men kan fortfarande ge interaktioner och annan toxicitet. Taxaner kräver kontroll av blodstatus, infektion, neuropati och funktionsnivå.

Bilddiagnostik ska inte enbart styras av PSA. Nytillkomna symtom eller klinisk försämring motiverar radiologisk bedömning även vid stabilt eller lågt PSA, särskilt vid misstanke om neuroendokrin differentiering eller annan aggressiv variant.

Sena effekter och rehabilitering

Uppföljningen ska aktivt efterfråga sådant som patienten inte alltid tar upp spontant:

• urinläckage
• täta trängningar och nokturi
• tarmbesvär
• erektil dysfunktion och minskad lust
• värmevallningar
• fatigue
• nedstämdhet och oro
• förändrad kroppsuppfattning
• relationsproblem
• behov av hjälpmedel och rehabilitering

Fysisk träning, rökstopp, god nutrition och behandling av hypertoni, diabetes och dyslipidemi är viktiga delar av långtidsvården. Rehabiliteringen bör anpassas till patientens mål och kan involvera kontaktsjuksköterska, fysioterapeut, uroterapeut, sexolog, dietist, kurator och palliativt team.

Symtom som kräver snabb bedömning

Patienten ska uppmanas att omedelbart söka vård vid:

• nytillkommen svår ryggsmärta
• bensvaghet eller känselbortfall
• ridbyxeanestesi
• nytillkommen urinretention eller inkontinens
• feber efter prostatabiopsi
• makroskopisk hematuri med koagel eller urinstopp
• plötslig belastningssmärta i skelettet
• snabbt försämrat allmäntillstånd
• svår behandlingsrelaterad diarré, dehydrering eller infektionstecken

Källor

1. Bergengren O m.fl. 2022 Update on Prostate Cancer Epidemiology and Risk Factors: A Systematic Review. European Urology 2023. PMID: 37202314
2. Wei JT m.fl. Early Detection of Prostate Cancer: AUA/SUO Guideline Part I: Prostate Cancer Screening. Journal of Urology 2023. PMID: 37096582
3. Wei JT m.fl. Early Detection of Prostate Cancer: AUA/SUO Guideline Part II: Considerations for a Prostate Biopsy. Journal of Urology 2023. PMID: 37096575
4. Drost FH m.fl. Prostate MRI, with or without MRI targeted biopsy, and systematic biopsy for detecting prostate cancer. Cochrane Database of Systematic Reviews 2019. PMID: 31022301
5. Zattoni F m.fl. Transperineal Versus Transrectal Magnetic Resonance Imaging targeted Prostate Biopsy: A Systematic Review and Meta analysis of Prospective Studies. European Urology Oncology 2024. PMID: 39095298
6. Cornford P m.fl. EAU EANM ESTRO ESUR ISUP SIOG Guidelines on Prostate Cancer 2024 Update. Part I: Screening, Diagnosis, and Local Treatment with Curative Intent. European Urology 2024. PMID: 38614820
7. Kinsella N m.fl. Active surveillance for prostate cancer: a systematic review of contemporary worldwide practices. Translational Andrology and Urology 2018. PMID: 29594023
8. Donovan JL m.fl. Patient Reported Outcomes after Monitoring, Surgery, or Radiotherapy for Prostate Cancer. New England Journal of Medicine 2016. PMID: 27626365
9. Zapatero A m.fl. Triplet systemic therapy for hormone sensitive prostate cancer: a critical review with a multidisciplinary approach. Oncology Reviews 2025. PMID: 40787089
10. Garje R m.fl. Systemic Therapy in Patients With Metastatic Castration Resistant Prostate Cancer: ASCO Guideline Update. Journal of Clinical Oncology 2025. PMID: 40315400
11. Haffner MC m.fl. Genomic and phenotypic heterogeneity in prostate cancer. Nature Reviews Urology 2021. PMID: 33328650
12. Cheng HH m.fl. BRCA1, BRCA2, and Associated Cancer Risks and Management for Male Patients: A Review. JAMA Oncology 2024. PMID: 39052257
13. Carlsson SV, Vickers AJ. Screening for Prostate Cancer. Medical Clinics of North America 2020. PMID: 33099450
14. Merriel SWD m.fl. Prostate Cancer in Primary Care. Advances in Therapy 2018. PMID: 30097885
15. Borghesi M m.fl. Complications After Systematic, Random, and Image guided Prostate Biopsy. European Urology 2017. PMID: 27543165
16. Eggener SE m.fl. Molecular Biomarkers in Localized Prostate Cancer: ASCO Guideline. Journal of Clinical Oncology 2020. PMID: 31829902
17. Kweldam CF m.fl. Grading of prostate cancer: a work in progress. Histopathology 2019. PMID: 30565302
18. Kim S m.fl. Dose escalated radiotherapy for clinically localized and locally advanced prostate cancer. Cochrane Database of Systematic Reviews 2023. PMID: 36884035
19. Van den Broeck T m.fl. Prognostic Value of Biochemical Recurrence Following Treatment with Curative Intent for Prostate Cancer: A Systematic Review. European Urology 2019. PMID: 30342843
20. Vale CL m.fl. Adjuvant or early salvage radiotherapy for the treatment of localised and locally advanced prostate cancer: a prospectively planned systematic review and meta analysis of aggregate data. Lancet 2020. PMID: 33002431
21. Attard G m.fl. Abiraterone acetate and prednisolone with or without enzalutamide for high risk non metastatic prostate cancer: a meta analysis of primary results from two randomised controlled phase 3 trials of the STAMPEDE platform protocol. Lancet 2022. PMID: 34953525
22. Zengerling F m.fl. Degarelix for treating advanced hormone sensitive prostate cancer. Cochrane Database of Systematic Reviews 2021. PMID: 34350976
23. Mori K m.fl. Apalutamide, enzalutamide, and darolutamide for non metastatic castration resistant prostate cancer: a systematic review and network meta analysis. International Journal of Clinical Oncology 2020. PMID: 32924096
24. Jakob T m.fl. Bisphosphonates or RANK ligand inhibitors for men with prostate cancer and bone metastases: a network meta analysis. Cochrane Database of Systematic Reviews 2020. PMID: 33270906
25. Teleni L m.fl. Exercise improves quality of life in androgen deprivation therapy treated prostate cancer: systematic review of randomised controlled trials. Endocrine Related Cancer 2016. PMID: 26584972