Tularemi (harpest): diagnostik och behandling

Sammanfattning

Tularemi (harpest) orsakas av Francisella tularensis. I Sverige är det nästan uteslutande subspecies holarctica (typ B) som ger sjukdom, vanligen efter myggbett i augusti till oktober, och sjukdomen är anmälningspliktig [1, 2, 3]. Dödligheten vid typ B är låg (under 1 procent globalt), men insjuknandet kan bli långdraget. I Sverige rapporterades endast tre dödsfall i dödsorsaksregistret 1997-2022 [3, 4].

• Sjukdomen har sex kliniska former. Den ulceroglandulära dominerar (66 procent i Norrbotten 2011-2021, 82 procent i Dalarna 2019), följd av pulmonell form [2, 3, 5].
• Diagnosen missas ofta. I Norrbotten fick 48 procent först en annan arbetsdiagnos och 31 procent behandlades om. Betalaktamer och klindamycin saknar effekt [3, 4, 6].
• Serologin är negativ hos de flesta under första veckan och hos en tredjedel under andra veckan. Behandling bör startas på klinisk misstanke efter provtagning, och serologin upprepas efter 2-3 veckor [1, 7, 8]. PCR görs på sårsekret, körtelaspirat eller larmande blododlingsflaska. Laboratoriet ska varnas inför odling [1, 2].
• Vid lindrig till måttlig sjukdom är ciprofloxacin 500 mg x 2 i 10 dygn förstahandsval i svenska källor, med doxycyklin 100 mg x 2 eller 200 mg x 1 i 14 dygn som alternativ [1, 9]. CDC anger ciprofloxacin, levofloxacin, gentamicin och doxycyklin som förstahandsval och föredrar baktericida läkemedel vid fördröjd behandling [4].
• Vid sepsis eller organpåverkan föredrar CDC gentamicin, och kombination med fluorokinolon kan övervägas. Fluorokinoloner gav avfebring även vid svår pulmonell sjukdom i Jämtland 2010 [4, 6].
• Behandling som startar efter mer än 2-3 veckor är en viktig orsak till svikt, körtelsuppuration och kirurgi. Doxycyklin har i flera material fler omstarter än fluorokinoloner, men data är observationella [3, 4, 8].
• Klinisk anmälan görs till smittskyddsläkaren via SmiNet. Smitta mellan människor förekommer inte [1].

Bakgrund och epidemiologi

Agens och subtyper

F. tularensis är en fakultativt intracellulär gramnegativ kokobacill vars primära målcell är den mononukleära fagocyten [10]. Bakterien har varit känd som patogen i närmare hundra år och är mycket smittsam och kan spridas med aerosol [11]. I Europa finns tecken på lokal ny- eller återuppkomst av sjukdomen [12]. Två subspecies orsakar nästan all sjukdom hos människa: subsp. tularensis (typ A), som bara förekommer i Nordamerika och har högre virulens, och subsp. holarctica (typ B), som finns över hela norra halvklotet och orsakar den svenska sjukdomen [4, 6]. Den globala dödligheten uppskattas till cirka 2-3 procent vid typ A och under 1 procent vid typ B, men typ B kan ge utdragen sjukdom med betydande sjuklighet [4]. Smittdosen är mycket låg, i storleksordningen 10 organismer, och bakterien klassas därför som ett potentiellt bioterrorvapen (Tier 1 Select Agent i USA) [4].

Immuniteten efter genomgången infektion är långvarig. Cellmedierad immunitet har påvisats hos nästan alla i minst 25 år, och återinsjuknande är ovanligt [7]. I Norrbotten rapporterades tre misstänkta återinsjuknanden, samtliga utan laboratoriebekräftelse [3].

Förekomst i Sverige

Det första svenska fallet beskrevs 1931. Sedan slutet av 1990-talet har endemiområdet vidgats från norra Sverige söderut [2, 5]. Tularemi har varit anmälningspliktig sedan 1968 [13]. Antalet anmälda fall växlar kraftigt mellan år utan fast cykel:

Under 1984-2012 anmäldes 4 830 fall, och medelincidensen steg från 0,26 per 100 000 och år under 1984-1998 till 2,47 under 1999-2012 [13]. Incidensen var högre i norr (4,52 per 100 000 och år) än i söder (0,56) och korrelerade med förekomst av sjöar och vattendrag [13]. I Norrbotten 2011-2021 anmäldes 830 misstänkta eller bekräftade fall, motsvarande 30,1 per 100 000 och år [3].

Utbredningen av humanfall följer inte helt utbredningen hos djur. Statens veterinärmedicinska anstalt har funnit antikroppar mot tularemi hos mer än hälften av de undersökta djuren i alla län, och harar och smågnagare anses vara de viktigaste värddjuren, men livscykeln är inte fullständigt kartlagd [2]. År 2019 insamlades 54 döda harar med tularemi, jämfört med i genomsnitt 9 per år 2007-2018 [5].

Demografi och säsong:

• Män drabbas oftare (58 procent; relativ risk 1,39). Incidensen har två toppar, vid 10-14 år och 55-59 år [13]. Under 2019 var kvinnor över 50 år överrepresenterade jämfört med tidigare år, av okänd anledning [5].
• Insjuknandet är starkt säsongsbundet. Under 1984-2012 inföll toppen vecka 32, och cirka två tredjedelar av fallen insjuknade vecka 29-35 [13]. Diagnoser och provtagning kulminerar senare, och de flesta anmälningar kommer augusti till oktober [2]. Vid Umeåreferenslaboratoriet toppade serologiprover i augusti och september, och andelen positiva prover var högst i september och oktober [15].
• Fall utanför endemiska områden förekommer. I Region Stockholm hade 98 procent smittats inom Sverige och 57 procent av dem med känd smittort inom Stockholms län. En patient utan Norrlandsvistelse eller djurkontakt hade cyklat i skogsmiljö i Stockholmsområdet [2].

Smittvägar

Sjukdomsform följer smittväg, och anamnesen är därför en diagnostisk nyckel.

Utbrotten styrs av mygg och väder. I Dalarna 1981-2007 inträffade 94 procent av 370 diagnostiserade fall under sju sommarutbrott, och prediktionsmodellen byggde på förutsagd myggförekomst i sensommaren [18]. Utbrotten 2003, 2010, 2012, 2015 och 2019 föregicks av vårar som var blötare än normalt [5]. Genetisk typning pekar på punktkällor i miljön med genotyper som kvarstår över flera år [19]. Jämtlandsutbrottet 2010 orsakades av flera samtidigt förekommande kloner, så identisk sekvens bevisar inte ett direkt epidemiologiskt samband [16].

Klinisk bild

Allmänna drag

Inkubationstiden är vanligen 3-10 dagar (2-10 dagar i andra svenska sammanställningar) [1, 2]. Sjukdomen debuterar med hög feber, huvudvärk och sjukdomskänsla, och därefter följer fokala symtom beroende på smittväg [2]. I Norrbotten sökte patienterna vård efter median 4 dagar, 70 procent första gången hos husläkare. Median feberlängd var 5 dagar, 15,9 procent lades in, och antibiotika påbörjades i median dag 5 men ändamålsenlig behandling först dag 7 [3].

De sex kliniska formerna

I materialet fanns dessutom 7,0 procent som inte kunde klassificeras. Procenttalen i originaltabellen summerar till mer än 100 procent (102,9), vilket följer källans egen tabell [3]. Hos de 249 med ulceroglandulär eller glandulär form satt lymfkörtelsvullnaden i nedre extremiteterna hos 63 procent, i huvud och hals hos 17 procent och i axill eller bröst hos 16 procent [3]. Dalarna 2019 gav en mer renodlad bild: hade 268 av 326 fall (82 procent) ulceroglandulär form, och uppgift om form saknades för 58 [5].

Tre kommentarer till tabellen:

1. Ulceroglandulär form ser ofta ut som en inflammerad eller infekterad myggbettsskada. Såret kan vara oansenligt, och den regionala körteln kan utan behandling växa och rupturera [1, 2, 5].
2. Tyfoidal och pulmonell form överlappar. Många patienter som klassificerats som tyfoidala visar vid bilddiagnostik lunginfiltrat eller förstorade hiluslymfkörtlar [1]. Widerström m.fl. förespråkar termerna respiratorisk eller pneumonisk tularemi och menar att fall historiskt har klassats som tyfoidala [6].
3. Orofaryngeal och okuloglandulär form är ovanliga i Sverige. I Norge och på andra håll i Europa är vattenburen smitta huvudväg, medan orofaryngeal form betecknas som mycket ovanlig här [1, 5]. Båda formerna kan ge felaktiga arbetsdiagnoser (viral infektion, tonsillit, parotit) och kräver att läkaren frågar efter exponering [2].

Respiratorisk tularemi

Jämtlandsutbrottet 2010 var ett ovanligt stort naturligt utbrott av respiratorisk typ B-tularemi. Bland 67 fall (81 procent män, medianålder 66 år) lades 33 in, varav 10 hade bakteriemi (odling i blod eller pleuravätska) [6]. Angivna exponeringar var närhet till sork eller sorkspillning (27 fall), röjning eller gräsklippning (18) och vedhantering (9) [6].

Klinisk bild och fynd:

• Influensaliknande insjuknande följt av torrhosta, ofta mer än en vecka efter febern [6].
• Datortomografi av thorax visade avvikelser hos alla undersökta. Typiska fynd var rundade subpleurala konsolideringar på 1-3 cm med diffus marginal (ibland central nekros), måttlig förstoring av mediastinala och hilära lymfkörtlar på 1-1,5 cm i kortaxel (hos 94 procent av de inneliggande som genomgick datortomografi) och oftast enkelsidig pleuravätska (61 procent) [6].
• Äldre och sjukare drabbas svårast. Åldersjusterat Charlsonindex förutsade bakteriemi (OR 2,7 per poäng, 95 % KI 1,35-5,41), och hjärtsvikt var associerad med bakteriemi (relativ risk 4,5, 95 % KI 1,9-10,7) [6].
• Trettiodagarsdödligheten var 1,5 procent (1 av 67). Den avlidne var en 78-årig man med omfattande samsjuklighet vars ciprofloxacin startades först dag 11 efter initial behandling med verkningslösa antibiotika [6].

I Norrbotten hade 12,2 procent pulmonell form, och bland dem med datortomografi misstänktes malignitet i sex fall (tre genomgick PET-DT och en lungbiopsi) utan att något tumörfynd gjordes vid uppföljning [3]. Fallbeskrivningar i Läkartidningen visar att pulmonell tularemi kan feltolkas som lungcancer och att serologi ger rätt diagnos [20].

Rutinprover

Inget rutinprov skiljer tularemi från annan infektion. I Norrbotten var CRP högst dag 7-9 efter insjuknandet (median 78 mg/L), leukocyterna var normala hos 71 procent och procalcitonin var lätt förhöjt (under 0,5 ng/mL hos 94 procent). Hematuri och proteinuri förekom hos ungefär hälften av de 33 som lämnade urinprov [3]. Ett normalt leukocytvärde och måttligt förhöjt CRP vid feber efter myggbett med sår och körtel talar alltså inte emot diagnosen.

Komplikationer och extrakutana manifestationer

Utredning och diagnostik

När ska tularemi misstänkas?

Misstänk tularemi vid feber och minst ett av följande under säsong eller i endemiskt område:

• sår eller bettmärke med regional lymfadenit som inte svarar på betalaktam [2, 3];
• ensidig konjunktivit med preaurikulär adenit;
• halsont med ömmande halsadenit som inte svarar på penicillin [2];
• pneumoni med subpleurala förändringar, mediastinala lymfkörtlar eller pleuravätska, särskilt efter gräsklippning, röjning eller kontakt med gnagare [6];
• långdragen oförklarad feber utan fokus (feber av oklart ursprung) [1].

Exponeringsfrågor: myggbett, bett av broms eller fästing, kontakt med hare eller gnagare, gräsklippning, höskörd och annat jordbruksarbete, egen brunn, vistelse nära vattendrag [1]. Frånvaro av Norrlandsvistelse eller djurkontakt utesluter inte diagnosen [2].

Provtagning och laboratorieanalyser

flowchart TD
A["Feber med sår och lymfadenit,<br>ensidig halsadenit, konjunktivit,<br>pneumoni eller oklar feber<br>i säsong eller endemiskt område"] --> B["Exponeringsanamnes<br>mygg, hare, gnagare,<br>gräsklippning, brunn"]
B --> C["Ta prov före antibiotika<br>serologi, PCR från sår eller<br>körtel, blododling vid sjukdom"]
C --> D["Allmänpåverkad, pneumoni<br>eller sepsismisstanke?"]
D -->|Ja| E["Inläggning, blododling<br>och behandling direkt<br>utan att vänta på svar"]
D -->|Nej| F["Behandling på klinisk<br>misstanke efter<br>provtagning"]
E --> G["Meddela laboratoriet<br>att tularemi misstänks"]
F --> G
G --> H["Serologi negativ<br>första 2 veckorna?"]
H -->|Ja| I["Upprepa serologi efter<br>2-3 veckor, tidig negativ<br>serologi utesluter inte"]
H -->|Nej| J["Positiv serologi eller PCR<br>anmäl till smittskyddsläkare"]
I --> J

Figur: Utredning vid misstänkt tularemi. Behandling startas på klinisk misstanke efter provtagning, eftersom serologin ofta är negativ i början av sjukdomen. Bedömningen bygger på Smittskyddsläkarföreningens smittskyddsblad, Norrbottensmaterialet och Maurins översikt [1, 3, 8].

Tolkning av serologi

Serologi bär diagnosen hos de flesta [15]. Tre fallgropar:

1. Negativ tidig serologi. I en retrospektiv analys av cirka 15 100 serumprover vid Umeå 2010-2022 fanns omprov från cirka 1 930 personer, och ungefär en tredjedel av dem som var seronegativa vid första provet hade serokonverterat [15].
2. Kvarstående antikroppar. I en uppföljning av 19 patienter efter ulceroglandulär tularemi nådde IgM sitt maximum efter en månad och IgG efter två månader. Båda sjönk därefter linjärt. IgG låg fortfarande signifikant över analysens gränsvärde efter tolv månader, medan IgM efter tolv månader var nere vid gränsvärdet. Personer från 69 års ålder hade lägre titrar. Låga men förhöjda titrar är därför av begränsat diagnostiskt värde och talar inte för pågående sjukdom. Äldre studier visar att IgG kan kvarstå i årtionden [7].
3. Olika analyser och gränsvärden. Umeåreferenslaboratoriets egen ELISA anger relativa titrar där 100-200 är gränsområde och över 200 positivt, och laboratoriets egen utvärdering anger sensitivitet 97,3 respektive 98,3 procent (IgG respektive IgM) och specificitet 100 procent vid 200 [7]. Andra laboratorier och regionala kunskapsstöd använder andra titerskalor [9]. Tolka svaret enligt det analyserande laboratoriets svarsmall, och bedöm kliniskt och epidemiologiskt i andra hand. Ett regionalt snabbtest (immunokromatografiskt) användes i Norrbotten, men dess prestanda belyses inte i det materialet. Falskt positiva svar förekom dock: ett snabbtest och en PCR bland de exkluderade fallen [3]. Bekräfta därför med referenslaboratoriets analys och, vid oklar bild, upprepad titer.

Den svenska falldefinitionen (2019): bekräftat fall vid isolering av F. tularensis, påvisande av nukleinsyra eller specifik antikroppsrespons. Sannolikt fall förutsätter förenlig klinisk bild och epidemiologisk koppling [5]. Kontrollera Folkhälsomyndighetens senaste falldefinition [1]. Se även molekylär och serologisk diagnostik, blododling och odlings-, färgnings- och identifieringsmetoder.

Provtagning i praktiken

• Ta serum innan antibiotikastart, och planera ett omprov efter 2-3 veckor [8].
• Vid sår: ta sårsekret för PCR. Vid kvarstående körtelsvullnad: finnålspunktion för PCR och odling (tre aspirat var PCR-positiva och ett odlingspositivt i Norrbotten, men inte alla aspirat skickades för analys) [3].
• Vid allmänpåverkan: blododlingar. Larmande aerob flaska kan analyseras med PCR [1].
• Skriv "misstänkt tularemi" på remissen. Det skyddar laboratoriepersonalen och styr hanteringen [1, 21].

Differentialdiagnoser

Differentialdiagnoserna följer sjukdomsformen. Tabellen är en egen sammanställning. Läkartidningens översikt redovisar differentialdiagnoser per sjukdomsform [2], och tabellen kompletteras med SLF-bladet [1], Norrbottensmaterialet [3] och egna bedömningar där det anges.

I Norrbotten var de vanligaste inledande arbetsdiagnoserna ospecificerad virusinfektion, bakteriell hud- och mjukdelsinfektion, bakteriell luftvägsinfektion, Puumalavirusinfektion, odifferentierad feber eller sepsis, urinvägsinfektion, meningit, eksem eller urtikaria, tromboembolisk händelse och akut kirurgisk sjukdom [3]. Fallbeskrivningar i Läkartidningen visar patienter som utreddes för malignitet innan korrekt diagnos ställdes [2]. Andra vektorburna sjukdomar i samma säsong beskrivs i ektoparasiter och vektorburna sjukdomar, borrelios och ockelbosjukan.

Behandling

Principer

• Fördröjning är en av de viktigaste riskfaktorerna för komplikationer. Fördröjd start (mer än 2-3 veckor) är förknippad med behandlingssvikt, kronicitet och behov av kirurgi, oavsett antibiotikaklass [4, 8]. Se tabellen över jämförande data nedan.
• Betalaktamer är verkningslösa. Penicilliner, cefalosporiner, karbapenemer, polymyxiner, glykopeptider och sulfonamider är ineffektiva trots att vissa visar aktivitet in vitro [4]. I Jämtlandsutbrottet defervescerade ingen av de patienter som bara fått betalaktam, medan avfebring följde när patienterna fick ett aktivt läkemedel [6]. Klindamycin förefaller inte heller ha effekt [3]. Tuberkulosläkemedel och de flesta makrolider bedöms oftast vara ineffektiva [8].
• Svårighetsgraden styr valet. Aminoglykosid vid hemodynamisk instabilitet, organdysfunktion, behov av andningsstöd eller sepsis. Oral behandling med fluorokinolon eller doxycyklin räcker vid lindrig till måttlig sjukdom. Parenteral behandling kan bytas till peroral när patienten är avfebrad och kliniskt förbättrad [4].
• Behandlingstid. Standardtid är 10 dygn för fluorokinolon och aminoglykosid, 14-21 dygn för doxycyklin [4]. Förlängning bör övervägas vid kvarstående feber, abscess eller andra oroande tecken [4].

Behandlingsordning

flowchart TD
A["Misstänkt eller bekräftad<br>tularemi"] --> B["Prov tagna före<br>antibiotika"]
B --> C["Sepsis, instabil<br>cirkulation, andningsstöd<br>eller organsvikt?"]
C -->|Ja| D["Gentamicin iv en gång<br>dagligen, överväg tillägg<br>av ciprofloxacin<br>eller levofloxacin"]
C -->|Nej| E["Kinolon lämpligt och<br>inga kontraindikationer?"]
E -->|Ja| H["Ciprofloxacin 500 mg x 2<br>po i 10 dygn"]
E -->|Nej| I["Doxycyklin 100 mg x 2<br>eller 200 mg x 1 po i<br>14 dygn, helst inte<br>vid sen start"]
D --> J["Byt till peroral behandling<br>när avfebrad och förbättrad"]
J --> K["Kontroll efter avslutad kur:<br>feber eller körtel kvar?"]
H --> K
I --> K
K -->|Ja| L["Förlängd kur eller byte<br>av klass, punktion eller<br>kirurgi vid suppuration"]
K -->|Nej| M["Avsluta behandlingen"]

Figur: Behandlingsordning vid tularemi. Doserna följer svenska smittskyddsblad och CDC 2025. Vid sjukhusvård utan sepsis är fluorokinolon (ciprofloxacin eller levofloxacin) ett rimligt val enligt det svenska utbrottsmaterialet, med tillägg av gentamicin vid bakteriemi eller snabb försämring (en syntes av CDC:s råd och Jämtlandsmaterialet) [1, 4, 6].

Doseringstabell

Reservläkemedel enligt CDC: streptomycin 1 g x 2 (barn 15 mg/kg x 2, max 2 g/dygn; irreversibel hörselnedsättning, begränsad tillgång) och kloramfenikol 15 mg/kg x 4 iv (högst 1 g per dos; aplastisk anemi, gråsyndrom; endast när andra alternativ är uttömda) [4]. De svenska källorna nämner dem inte som alternativ.

Evidens för val mellan fluorokinolon och doxycyklin

Det finns inga randomiserade studier. Underlaget är fallserier och retrospektiva kohorter med heterogen dosering, duration och behandlingsfördröjning:

{
  "$schema": "https://vega.github.io/schema/vega-lite/v5.json",
  "description": "Andel med behandlingssvikt eller förnyad behandling per antibiotikaklass i fyra kliniska material. Spanien, Frankrike och Turkiet enligt CDC 2025, Norrbotten enligt Plymoth 2024.",
  "width": 90,
  "height": 220,
  "config": {"view": {"stroke": null}},
  "data": {
    "values": [
      {"studie": "Spanien", "klass": "Fluorokinolon", "procent": 4.5},
      {"studie": "Spanien", "klass": "Doxycyklin", "procent": 42.8},
      {"studie": "Spanien", "klass": "Aminoglykosid", "procent": 23.4},
      {"studie": "Frankrike", "klass": "Fluorokinolon", "procent": 33},
      {"studie": "Frankrike", "klass": "Doxycyklin", "procent": 9.9},
      {"studie": "Turkiet", "klass": "Fluorokinolon", "procent": 29},
      {"studie": "Turkiet", "klass": "Doxycyklin", "procent": 51},
      {"studie": "Turkiet", "klass": "Aminoglykosid", "procent": 32},
      {"studie": "Norrbotten", "klass": "Fluorokinolon", "procent": 12.1},
      {"studie": "Norrbotten", "klass": "Doxycyklin", "procent": 39.4}
    ]
  },
  "encoding": {
    "column": {"field": "studie", "type": "nominal", "sort": ["Spanien", "Frankrike", "Turkiet", "Norrbotten"], "title": null, "header": {"labelFontSize": 13}},
    "x": {"field": "klass", "type": "nominal", "sort": ["Fluorokinolon", "Doxycyklin", "Aminoglykosid"], "title": null, "axis": {"labels": false, "ticks": false}},
    "y": {"field": "procent", "type": "quantitative", "scale": {"zero": true, "domainMax": 60}, "title": "Svikt eller omstart (%)", "axis": {"grid": false, "tickCount": 4}},
    "color": {"field": "klass", "type": "nominal", "scale": {"domain": ["Fluorokinolon", "Doxycyklin", "Aminoglykosid"], "range": ["#2f6fb0", "#b0442c", "#149e61"]}, "legend": {"title": null, "orient": "top"}}
  },
  "mark": {"type": "bar", "cornerRadiusEnd": 3}
}

Figur: Behandlingssvikt eller förnyad behandling per antibiotikaklass. Definitionerna skiljer sig mellan materialen, behandlingsfördröjningen varierade och grupperna är små, så staplarna ska inte jämföras mellan studier.

Tolkning:

• Resultaten är motstridiga. Doxycyklin hade sämre utfall i tre av fyra material men bättre i det franska, där CDC bedömer att fördröjd behandling och skilda doser och durationer kan ha bidragit. En översikt som CDC återger menar att svikt och recidiv oftare hänger ihop med infektionens plats (protesinfektion), tid till behandling över 2-3 veckor och komplikationer som körtelsuppuration än med valet av antibiotikum [4].
• Doxycyklin är bakteriostatiskt och fluorokinoloner baktericida. I djurmodeller (möss, makaker) klarade ciprofloxacin ut bakterierna mer fullständigt än doxycyklin, särskilt vid försenad start [4]. Detta är skälet till CDC:s råd att välja baktericid behandling när starten fördröjts mer än 2 veckor [4].
• Det svenska materialet pekar åt samma håll som översikterna men visar också att doxycyklinkurerna ofta var för korta. Norrbottenmaterialet gav fler omstarter efter doxycyklin (justerat p = 0,084, inte signifikant efter korrektion), och skillnaden minskade när dos och duration var adekvata. Fynden är förenliga med att doxycyklin fungerar när den ges i rätt dos och tillräckligt länge, men studien var underdimensionerad för den frågan [3].
• Ordningen mellan läkemedlen är en avvägning mellan resistensrisk, biverkningar (se nedan) och sjukdomens svårighet. EMA:s begränsningar för fluorokinoloner vid lindriga infektioner talar för doxycyklin vid tidig, lindrig sjukdom, medan svenska källor rekommenderar ciprofloxacin (egen bedömning) [1, 9, 22].

Skillnader mellan rekommendationer

Läkartidningen anger 10 dygn för båda läkemedlen, medan smittskyddsbladet och kunskapsstödet anger 14 dygn för doxycyklin. Använd den längre tiden för doxycyklin, i linje med CDC:s 14-21 dygn (egen bedömning) [1, 2, 4, 9].

Svår sjukdom

Vid hemodynamisk instabilitet, organdysfunktion, andningsstöd eller sepsis rekommenderar CDC aminoglykosid som initial behandling på grund av större klinisk erfarenhet, och kombination av två klasser (till exempel gentamicin plus ciprofloxacin eller doxycyklin) kan övervägas även om evidensen för att kombinationen förbättrar utfallet är minimal [4].

Svenska data pekar åt delvis annat håll än den amerikanska traditionen. Bland 29 inneliggande patienter med respiratorisk tularemi i Jämtland fick 12 enbart ciprofloxacin eller levofloxacin, 11 fluorokinolon i kombination med doxycyklin eller gentamicin och 6 enbart doxycyklin. Medianfebertiden efter start av ändamålsenligt läkemedel var 41 timmar vid icke-bakteremisk och 115 timmar vid bakteremisk sjukdom. En patient på doxycyklin recidiverade efter 15 dygn och blev bra på ciprofloxacin [6]. Doxycyklingruppen hade i genomsnitt lägre komorbiditet, så jämförelsen är snedvriden av läkarnas val [6]. Författarna drar slutsatsen att ciprofloxacin och levofloxacin förefaller mycket effektiva vid svår respiratorisk typ B-tularemi [6]. CDC:s systematiska översikt fann inget dödsfall bland 11 patienter med pneumonisk tularemi som fick gentamicin som monoterapi [4].

Ett möjligt förhållningssätt är: aminoglykosid eller kombinationsbehandling vid septisk chock, bakteriemi med organsvikt och tecken på snabb försämring, medan en stabil inneliggande patient med respiratorisk sjukdom kan behandlas med fluorokinolon enligt det svenska materialet. Detta är en bedömning och inte en riktlinje. Se sepsis, qSOFA och CURB-65 för bedömning av svårighetsgrad.

Vid misstänkt pneumoni under tularemisäsong täcker en regim med enbart betalaktam inte tularemi. Levofloxacin har fördelen att täcka både vanliga luftvägsbakterier och F. tularensis [4]. Se pneumoni hos vuxna och samhällsförvärvad pneumoni. Verkningslösa läkemedel är bland annat fenoximetylpenicillin, bensylpenicillin, amoxicillin, cefotaxim och klindamycin [3, 4].

Behandlingssvikt, recidiv och suppurerande lymfkörtlar

Behandlingssvikt och recidiv definieras kliniskt som utebliven förbättring eller återkommande symtom efter initial förbättring [8]. Frekvensen varierar mellan studier (21,3 och 38,6 procent i två refererade serier) och är högre vid försenad behandling [8]. Svikten hänger ihop med:

• Fördröjd start. Över 2-3 veckor är en stark prediktor [4, 8]. Medianfördröjningen till ändamålsenlig behandling i Norrbotten var 7 dagar [3].
• För kort behandling eller för låg dos. Bland de ciprofloxacinbehandlade som fick förnyad behandling hade 25,9 procent fått färre än 10 dygn, och bland doxycyklinfallen med omstart hade 77 procent fått färre än 14 dygn [3].
• Plats för infektion och komplikationer. Protesinfektion och suppurativ lymfadenit är återkommande orsaker till behandlingssvikt [4].
• Fel läkemedel. Betalaktam, klindamycin eller kort doxycyklinkur [3].

Åtgärder vid kvarstående symtom efter avslutad kur:

1. Kontrollera dos, duration och följsamhet. Fråga efter föregående behandling med verkningslösa läkemedel.
2. Överväg ultraljud och punktion av kvarstående körtel för PCR och odling. Kvarstående lymfadenopati efter första kuren sågs hos 6,7 procent i Norrbotten; 6 körtlar dränerade spontant, 6 punkterades och 4 incisionsdränerades [3].
3. Förläng behandlingen eller byt klass (till exempel till en baktericid klass efter doxycyklin). I en fallbeskrivning i Läkartidningen (okuloglandulär form med suppurativa lymfkörtlar vid parotis och på halsen) förlängdes behandlingen till tre veckor med tillägg av intravenös aminoglykosid i 10 dygn, men en 5 x 6 cm stor suppurativ körtel krävde kirurgisk tömning [2].
4. Överväg kirurgi. Vid orofaryngeal tularemi var excision i en turkisk studie effektivare än dränage eller nålaspiration för att förebygga recidiv [8]. Se abscessincision och dränage.
5. Bedöm om kvarstående symtom är en postinfektiös inflammatorisk reaktion snarare än aktiv infektion. Det kliniska värdet av förlängd antibiotikabehandling vid dränerad suppurativ lymfadenit är inte klarlagt, och författarna till Norrbottenstudien efterlyser en randomiserad studie [3].

Biverkningar och säkerhet

• Fluorokinoloner, långvariga biverkningar: EMA har sedan 2019 begränsat användningen på grund av långvariga, invalidiserande och potentiellt bestående biverkningar i muskler, skelett och nervsystem. Senskador kan uppstå inom två dygn och risken ökar kraftigt vid samtidig behandling med kortikosteroider. Särskild försiktighet gäller äldre (över 60 år), njursjuka och organtransplanterade [22]. Ciprofloxacin saknar tularemi bland indikationerna i den svenska produktresumén enligt monografin, och i USA har fluorokinoloner ingen godkänd indikation för tularemi enligt CDC [4]. Användningen är alltså off-label.
• Fluorokinoloner, övriga varningar: QT-förlängning och ventrikulär arytmi (undvik tillsammans med andra QT-förlängande läkemedel; moxifloxacin ger ungefär dubbelt så hög arytmirisk som ciprofloxacin och levofloxacin enligt CDC), aortaaneurysm och aortadissektion, försämring av myastenia gravis, hypo- och hyperglykemi (särskilt vid diabetesläkemedel), CNS-biverkningar och sänkt kramptröskel samt antibiotikaassocierad kolit (Clostridioides difficile). Risken för flera av dessa är högre hos äldre, och fluorokinoloner kan förstärka effekten av warfarin [4]. Ciprofloxacin är kontraindicerat tillsammans med tizanidin. Ta inte fluorokinolon samtidigt med kalcium, magnesium, aluminium, järn, zink eller antacida, utan med tidsmellanrum enligt monografin [4].
• Utslag under behandling: Hos 12 barn som fick ciprofloxacin avbröts behandlingen hos två (dag 3 och 7) på grund av utslag, och båda fick en ny febertopp [24]. I Norrbotten hade 19 patienter utslag efter start av antibiotika, vilket inte alltid är läkemedelsallergi [3].
• Aminoglykosider: läkemedelskoncentration och njurfunktion kontrolleras under åtminstone de första dygnen. Streptomycin har högre risk för irreversibel hörselnedsättning, och Jarisch-Herxheimer-liknande reaktioner har beskrivits efter start av streptomycin, så patienter med disseminerad sjukdom bör övervakas efter första dosen [4].
• Tetracykliner: esofagit (intas med ett glas vatten och med upprätt kroppshållning i 30 minuter efteråt). Kalcium, antacida och järn kan hämma upptaget, och doxycyklin kan förstärka effekten av warfarin [4].

Särskilda situationer

Barn. Svenska erfarenheter bygger på 12 barn (median 4 år, 1-10 år) med ulceroglandulär tularemi som behandlades polikliniskt med oral ciprofloxacin 15-20 mg/kg och dygn delat på två doser i 10-14 dagar. Alla blev feberfria inom fyra dagar, och inget barn fick komplikationer. Minsta hämmande koncentration för sju odlade isolat var 0,03 mg/L [24]. Artropatirisken hos människa bedömdes som låg i denna lilla serie (12 barn) [24]. Ciprofloxacin till barn är off-label och ges efter individuell avvägning. Schweiziska data (15 barn behandlade med ciprofloxacin och 5 med doxycyklin) visade ingen skillnad [4]. Barn i åldern 10-15 år hade ofta hudutslag (54,5 procent) [3]. CDC anger gentamicin eller ciprofloxacin som förstahandsval hos nyfödda och ciprofloxacin, levofloxacin, gentamicin eller doxycyklin för barn från 1 månads ålder [4]. Se pneumoni hos barn.

Graviditet. Underlaget är fallrapporter med inbyggd risk för bias. En systematisk översikt över 52 fall fann inga maternella dödsfall; bland 28 behandlade rapporterades en graviditetsförlust och ett fosterdöd, bland 24 obehandlade en förlust och tre fosterdöd, varav ett fall med bakterien påvisad i placenta och fostervävnad [25]. Enligt CDC:s sammanfattning av översikten inträffade graviditetsförlust hos 16,7 procent av de obehandlade och 10,5 procent av de behandlade, och lymfkörtelpunktion eller excision behövdes oftare hos dem som bara fått verkningslösa läkemedel (80,0 mot 47,8 procent) [4]. Siffran 10,5 procent kan inte härledas ur översiktens abstrakt (2 av 28, 7,1 procent), och fulltexten har inte kontrollerats. Transplacentär smitta förefaller möjlig vid obehandlad infektion [25]. CDC rekommenderar ciprofloxacin, levofloxacin eller gentamicin; moxifloxacin, ofloxacin, amikacin, tobramycin och doxycyklin kan användas som alternativ om förstahandsvalen saknas, och streptomycin avråds på grund av irreversibel fetal ototoxicitet [4]. I Sverige ges doxycyklin inte under graviditetens andra hälft enligt monografin, och monografierna för ciprofloxacin och gentamicin anger restriktioner i graviditet, så valet görs tillsammans med infektionsläkare. Vid svår sjukdom rekommenderar CDC gentamicin i kombination med ciprofloxacin eller levofloxacin, parenteralt initialt eftersom upptag och motilitet är nedsatta [4]. Njurclearance ökar sent i graviditeten och kan kräva tätare administrering [4].

Nedsatt njurfunktion. Aminoglykosider och fluorokinoloner dosanpassas efter njurfunktion, aminoglykosider med koncentrationsmätning [4]. Njursjukdom ökar risken för kvarstående biverkningar av fluorokinoloner [22]. Doxycyklin kräver enligt monografin ingen dosjustering och är ett praktiskt alternativ vid lindrig sjukdom. Se dosering vid nedsatt njurfunktion och eGFR enligt CKD-EPI.

Äldre och immunsupprimerade. CDC gör ingen skillnad i regim men understryker risken för läkemedelsinteraktioner [4]. Äldre och multisjuka löper större risk för bakteriemi och död (se respiratorisk tularemi) [6]. Immunsuppression var ovanlig i Norrbotten (8 personer), men 4 av dem lades in, en fick pulmonell sjukdom och 2 fick septikemi [3].

Meningit och andra komplikationer i CNS. CDC rekommenderar gentamicin tillsammans med ciprofloxacin eller levofloxacin (alternativt gentamicin plus doxycyklin) i minst 10 dygn med aminoglykosid och totalt 21 dygn. Fluorokinoloner har bättre CNS-penetration än aminoglykosider [4].

Okuloglandulär form och orofaryngeal form. Systemisk behandling enligt tabellen ovan. Orofaryngeal sjukdom har i turkiska serier gett hög andel behandlingssvikt vid fördröjning, 38 procent totalt, och suppuration var vanlig [4, 8].

Uppföljning och prognos

• Dödlighet. Typ B ger under 1 procent dödlighet globalt [4]. Dödsfall i Sverige är ovanliga: enligt Plymoth m.fl. rapporterades endast tre dödsfall i dödsorsaksregistret 1997-2022 [3]. Dödsfall inträffar i regel vid respiratorisk sjukdom hos äldre eller sjuka [6].
• Läkningstid. Utan antibiotika tar tillfrisknandet veckor [2]. Efter ändamålsenlig behandling avfebrades barn inom fyra dygn och inneliggande vuxna med respiratorisk sjukdom efter median 41 timmar (icke-bakteremisk) respektive 115 timmar (bakteremisk) [6, 24]. Kvarstående körtelsvullnad och trötthet efter infektionen angavs i Norrbotten som skäl till förnyad behandling [3].
• Immunitet. Långvarig, återinsjuknande ovanligt [7].
• Uppföljning (praxis). Planera ett återbesök efter avslutad kur, kontrollera feber, kvarstående körtel och eventuella nya utslag. Kontrollera serologin endast om diagnosen är oklar, och ta omprov 2-3 veckor efter första provet [8].

Smittskydd och prevention

• Anmälan. Tularemi är anmälningspliktig. Klinisk anmälan görs av behandlande läkare till smittskyddsläkaren via SmiNet. Tularemi är inte klassad som allmänfarlig sjukdom, så förhållningsregler kan inte ges [1]. Se smittskyddslagen: läkarens skyldigheter.
• Smittspårning. Riktad anamnes med frågor om myggbett, bett av fästing eller broms, djurkontakt (hare, gnagare), gräsklippning och höskörd, egen brunn och vistelse nära vattendrag [1].
• Isolering. Smitta mellan människor förekommer inte, och standardåtgärder räcker [1, 4].
• Information till patienten och omgivningen vid utbrott. Täckande kläder och myggmedel i skog och mark, skyddsklädsel och handskar vid hantering av döda djur med noggrann handhygien efteråt, och andningsskydd vid arbete med risk för damm [1].
• Vaccin. Det finns inget allmänt tillgängligt vaccin. Ett vaccin på licens med levande försvagade bakterier används i mycket begränsad omfattning för personer med särskild smittrisk, till exempel viss laboratoriepersonal [1].
• Profylax efter exponering. Rutinmässig profylax efter naturlig exponering rekommenderas inte. CDC föreslår att den kan övervägas efter direktkontakt med ett djur som är känt infekterat, vid brott mot skyddsrutiner i laboratorium och efter stickskada eller bett från infekterat djur (alternativt feberövervakning); i så fall ciprofloxacin 500 mg x 2 po i 7 dygn, levofloxacin 500 mg x 1 po i 7 dygn eller doxycyklin 100 mg x 2 po i 10-14 dygn (vuxna) [4].
• Laboratoriesäkerhet. Larma laboratoriet vid misstanke, eftersom hantering av odlingar kräver säkerhetslaboratorium [1, 21].
• Ickevaccinal prevention. Åtgärder mot djur-, vektor- och vattenreservoarer bedöms vara komplexa och dåligt definierade [26]. Riskgrupper är bland andra jordbrukare, veterinärer, slaktare, landskapsarbetare och jägare [8]. Se även principer för infektionsprevention.

Medveten spridning

Smittdosen är cirka 10 organismer. WHO har uppskattat att utsläpp av 50 kg aerosoliserad F. tularensis över en storstad med 5 miljoner invånare skulle ge cirka 250 000 insjuknade och 19 000 dödsfall [4]. Vid misstänkt avsiktlig spridning rekommenderar CDC initial behandling med två olika läkemedelsklasser tills resistensmönstret är känt [4]. Kluster av pneumonisk tularemi utan koppling till gräsklippning, gnagare eller säsong bör föranleda kontakt med smittskyddsläkaren (expertbedömning).

Svensk tillgänglighet och praxis

• Diagnostik (PCR, odling, serologi) finns vid Folkhälsomyndigheten och Norrlands universitetssjukhus, som är nationellt referenslaboratorium [2, 3].
• Ciprofloxacin saknar tularemi bland indikationerna i produktresumén men är förstahandsval i svenska kunskapsstöd [1, 6, 9]. Tillgänglighet och produktresuméer ändras, så kontrollera aktuellt läge hos Läkemedelsverket och i FASS.
• Doxycyklin är alternativ vid lindrig sjukdom och till patienter där kinolon inte passar. Se doxycyklin för åldersbegränsning och biverkningar. Se även empirisk antibiotikabehandling och antibiotika.
• Lokala provtagnings- och behandlingsrutiner kan skilja sig åt. Följ regionens smittskyddsenhet.

Omstridda punkter och kunskapsluckor

• Doxycyklin eller fluorokinolon vid lindrig sjukdom. Data är motstridiga och observationella. Tidig start verkar viktigare än läkemedelsvalet [3, 4, 8].
• Duration vid suppurativ lymfadenit. Det är oklart om förlängd antibiotikabehandling hjälper när körteln är dränerad [3].
• Kombinationsbehandling vid svår sjukdom. Evidensen för kombination framför monoterapi är minimal [4].
• Tolkning av serologi. Gränsvärden skiljer sig mellan analyser och låga titrar kan vara kvarstående antikroppar [7].
• Doseringsskillnader. Ciprofloxacin 500 mg x 2 i svenska källor mot 750 mg x 2 hos CDC. Någon jämförande studie har inte identifierats, och en randomiserad studie saknas [1, 3, 4].

Källor

1. Smittskyddsläkarföreningen. Harpest (tularemi): läkarinformation. Smittskyddsblad 2022-04-08.
2. Othman L, Nederby Öhd J, Rydgård C, Glans H. Ökning av anmälda fall av tularemi i Region Stockholm. Läkartidningen 2025. PMID: 40791139
3. Plymoth M, Lundqvist R, Nystedt A m.fl. Targeting Tularemia: Clinical, Laboratory, and Treatment Outcomes From an 11-year Retrospective Observational Cohort in Northern Sweden. Clinical Infectious Diseases 2024. PMID: 38393822
4. Nelson CA, Meaney-Delman D, Fleck-Derderian S m.fl. Tularemia Antimicrobial Treatment and Prophylaxis: CDC Recommendations for Naturally Acquired Infections and Bioterrorism Response - United States, 2025. MMWR Recommendations and Reports 2025. PMID: 41026652
5. Dryselius R, Hjertqvist M, Mäkitalo S m.fl. Large outbreak of tularaemia, central Sweden, July to September 2019. Eurosurveillance 2019. PMID: 31640844
6. Widerström M, Mörtberg S, Magnusson M m.fl. Treatment Outcome of Severe Respiratory Type B Tularemia Using Fluoroquinolones. Clinical Infectious Diseases 2024. PMID: 38294118
7. Lindgren H, Eklund J, Eneslätt K, Sjöstedt A. Kinetics of the serological response up to one year after tularemia. Frontiers in Cellular and Infection Microbiology 2022. PMID: 36683705
8. Maurin M, Pondérand L, Hennebique A m.fl. Tularemia treatment: experimental and clinical data. Frontiers in Microbiology 2023. PMID: 38298538
9. Region Stockholm. Tularemi (harpest). Akut internmedicin behandlingshandbok. Kunskapsstöd för vårdgivare. 2026.
10. Tärnvik A, Berglund L. Tularaemia. European Respiratory Journal 2003. PMID: 12608453
11. Sjöstedt A. Tularemia: history, epidemiology, pathogen physiology, and clinical manifestations. Annals of the New York Academy of Sciences 2007. PMID: 17395726
12. Hestvik G, Warns-Petit E, Smith LA m.fl. The status of tularemia in Europe in a one-health context: a review. Epidemiology and Infection 2015. PMID: 25266682
13. Desvars A, Furberg M, Hjertqvist M m.fl. Epidemiology and ecology of tularemia in Sweden, 1984-2012. Emerging Infectious Diseases 2015. PMID: 25529978
14. Payne L, Arneborn M, Tegnell A, Giesecke J. Endemic tularemia, Sweden, 2003. Emerging Infectious Diseases 2005. PMID: 16229776
15. Lindgren H, Liu X, Sjöstedt A. Francisella tularensis-specific antibody levels in sera from Swedish patients with suspected tularemia during a 13-year period. Frontiers in Cellular and Infection Microbiology 2024. PMID: 38628552
16. Johansson A, Lärkeryd A, Widerström M m.fl. An outbreak of respiratory tularemia caused by diverse clones of Francisella tularensis. Clinical Infectious Diseases 2014. PMID: 25097081
17. Lindhusen Lindhé E, Hjertqvist M, Wahab T. Outbreak of tularaemia connected to a contaminated well in the Västra Götaland region in Sweden. Zoonoses and Public Health 2018. PMID: 28905501
18. Rydén P, Björk R, Schäfer ML m.fl. Outbreaks of tularemia in a boreal forest region depends on mosquito prevalence. Journal of Infectious Diseases 2012. PMID: 22124130
19. Svensson K, Bäck E, Eliasson H m.fl. Landscape epidemiology of tularemia outbreaks in Sweden. Emerging Infectious Diseases 2009. PMID: 19961673
20. Hillerdal G, Kölbeck K, Jacobsson H. Pulmonell tularemi: sällsynt sjukdom som kan tolkas som lungcancer. Serologi ger rätt diagnos, visar fallbeskrivningar. Läkartidningen 2013. PMID: 23951881
21. Ellis J, Oyston PCF, Green M, Titball RW. Tularemia. Clinical Microbiology Reviews 2002. PMID: 12364373
22. European Medicines Agency. Fluoroquinolone antibiotics: reminder of measures to reduce the risk of long-lasting, disabling and potentially irreversible side effects. 2023.
23. Nelson CA, Winberg J, Bostic TD m.fl. Systematic Review: Clinical Features, Antimicrobial Treatment, and Outcomes of Human Tularemia, 1993-2023. Clinical Infectious Diseases 2024. PMID: 38294108
24. Johansson A, Berglund L, Gothefors L, Sjöstedt A, Tärnvik A. Ciprofloxacin for treatment of tularemia in children. Pediatric Infectious Disease Journal 2000. PMID: 10819342
25. Fleck-Derderian S, Davis KM, Winberg J, Nelson CA, Meaney-Delman D. Systematic Review of Tularemia During Pregnancy. Clinical Infectious Diseases 2024. PMID: 38294114
26. Maurin M, Hennebique A, Brunet C m.fl. Non-vaccinal prophylaxis of tularemia. Frontiers in Microbiology 2024. PMID: 39669787