Överdos (intoxikation) med metformin och metforminassocierad laktacidos: bedömning och behandling

Sammanfattning

Metformin orsakar laktacidos genom att hämma mitokondriens andningskedja, framför allt i levern, och genom att ansamlas när njurarna inte längre utsöndrar det. Metforminassocierad laktacidos (MALA) omfattar två kliniskt skilda situationer [4, 13, 26, 29]:

• Akut överdos hos en person med normal njurfunktion. De flesta får ingen eller måttlig hyperlaktatemi och lindriga mag-tarmsymtom, och bara ett fåtal stora intag utvecklar svår laktacidos. Samintag är regel och styr ofta förloppet [14]. I serier med intentionella överdoser avled ingen [7, 14], men enstaka fall med mycket lågt pH och högt laktat har dött [10].
• Ackumulation vid terapeutisk dos hos äldre patienter med akut njurskada, sepsis, dehydrering eller hypoperfusion. Dödligheten varierar i publicerade serier mellan cirka 10 och 50 procent beroende på urval, i nyare serier 11-40 procent [4, 6, 8, 11, 12, 26].

Det viktigaste i handläggningen:

• Stoppa metformin, stabilisera ABCDE och behandla den utlösande orsaken parallellt [26].
• Laktat över 5 mmol/L med pH under 7,35 och metforminexponering är arbetsdefinitionen av MALA [4, 33].
• Natriumbikarbonat kan övervägas vid pH 7,20 eller lägre, men dödlighetsvinst har bara setts vid pH 7,10 eller lägre och ingen vid pH över 7,10. Underlaget är ospecifikt för metformin [24, 25, 26].
• Extrakorporeal behandling (EXTRIP) rekommenderas vid laktat över 20 mmol/L, pH 7,0 eller lägre, chock eller utebliven effekt av understödjande behandling, och föreslås redan vid laktat 15-20 mmol/L eller pH 7,0-7,1. Intermittent hemodialys är förstahandsval [1, 4]. Retrospektiva data visar inte entydig överlevnadsvinst [2, 3].
• Hypoglykemi är ovanlig men förekommer, särskilt vid massiva intag över 60 g [16, 17].
• Observera minst 12 timmar efter akut intag: 40 procent av dem som utvecklade MALA gjorde det senare än 6 timmar efter intaget [15].
• Barn under 6 år kan bedömas med tröskeln 85 mg/kg [19, 20].

Bakgrund och begrepp

Varför metformin kan orsaka laktacidos

Metformin är förstahandsläkemedel vid typ 2-diabetes och ger i sig varken hypoglykemi eller viktuppgång (se monografin för metformin). Preparatet metaboliseras inte och elimineras oförändrat via njurarna genom glomerulär filtration och tubulär sekretion [33]. Det betyder att plasmakoncentrationen i praktiken styrs av njurfunktionen, och att varje akut försämring av filtrationen kan förskjuta patienten från terapeutisk koncentration till toxisk.

Den mest accepterade mekanismen är partiell hämning av komplex I i mitokondriens elektrontransportkedja. En andra föreslagen mekanism är hämning av pyruvatkarboxylas, vilket både ökar laktatproduktionen och minskar laktatomsättningen [4]. Hämningen sker framför allt i levern [29], och mitokondriedysfunktionen har beskrivits som lik den vid cyanidförgiftning, med påverkan även på skelettmuskel, hjärta, njure och trombocyter [26]. Laktacidosen är därmed av typ B: syretillförseln kan vara fullt tillräcklig, men cellen kan inte utnyttja syret. Se även mitokondrier och energiproduktion, glukoneogenes och provet laktat.

Tre sorters laktacidos hos metforminanvändare

Termen MALA används i litteraturen ofta om alla fall där en patient på metformin har laktacidos, men Lalau och medarbetare menar att det är missvisande och föreslår ett nytt synsätt: metformin ger inte nödvändigtvis ackumulation, ackumulation ger inte nödvändigtvis hyperlaktatemi, och hyperlaktatemi ger inte nödvändigtvis laktacidos [13]. En vanlig indelning är [13, 30]:

Svårigheten i akutsjukvården är att åtskillnaden kräver en metforminkoncentration som sällan är tillgänglig i tid [30, 32]. Lalau föreslår en metforminkoncentration över 5 mg/L som tilläggskriterium för MALA för att skilja den från MULA, ett förslag som refereras i [4]. MALA används här som samlande klinisk term.

Kliniska scenarier

Scenario A utgör de flesta av de fall som läkare kallas till efter ett medvetet intag. Scenario C är vanligast på intensivvårdsavdelning och utgör majoriteten av dokumenterade dödsfall. Region Stockholms akutmedicinska handbok beskriver samma uppdelning: akut överdos hos njurfrisk patient utan tidigare metformin ger vanligen ingen allvarlig laktacidos, överdos hos behandlad patient med nedsatt njurfunktion kan ge sen svår laktacidos, och terapeutiska doser vid akut njursvikt är den vanligaste gruppen [34].

Epidemiologi och risk

Hur ofta metformin faktiskt orsakar laktacidos är omstritt, och siffrorna spretar beroende på design:

Tolkningen är att absolutrisken är mycket låg, att den inte går att särskilja från bakgrundsrisken vid eGFR över 30 ml/min/1,73 m2, och att den stiger tydligt vid nedsatt njurfunktion och höga doser [21, 22]. Deltagarna i prövningar är dock ofta selekterade, och registerstudier fångar bara kodade fall. Eppenga och Lazarus pekar åt samma håll i sak men med olika tröskelvärden: den förra ser riskökning redan under eGFR 60, den senare först under 30 [21, 22].

Riskfaktorer enligt produktresumén och översikterna:

• Njurfunktionsnedsättning, särskilt akut försämring: dehydrering, svår infektion, chock, jodkontrast, läkemedel som akut försämrar njurfunktionen (NSAID, diuretika, antihypertensiva) [33].
• Hypoxi och cirkulationssvikt: hjärt- och andningssvikt, nyligen genomgången hjärtinfarkt, sepsis [33].
• Leverpåverkan och riklig alkoholkonsumtion. Etanoloxidation förbrukar NAD, som också behövs för laktatomsättningen [26, 33].
• Läkemedel som hämmar tubulär sekretion av metformin: cimetidin och andra H2-blockerare, samt ribociklib [26].
• Okontrollerad diabetes, ketos, långvarig fasta [33].
• Känd mitokondriell sjukdom (MELAS, MIDD), där metformin inte rekommenderas [33].

Dosrelationen i akuta överdoser är belagd: i en australisk serie om 36 akuta intag över 3 g (median 10 g, variation 3,5-50 g) korrelerade dosen med laktat (r = 0,51) och med pH (r = -0,70) [14].

Farmakokinetik och toxikokinetik

Under kontinuerlig njurersättning är metformins extrakorporeala clearance i genomsnitt cirka 39 ml/min (variation 9,0-58,7 ml/min) och eliminationshalveringstiden 7-74 timmar (median 23 timmar) [5]. EXTRIP anger att clearance av metformin och laktat är lägre med kontinuerlig terapi än med intermittent hemodialys [4].

Notera att µg/ml och mg/L är samma enhet. Studier anger koncentrationer i båda enheterna.

Klinisk bild

Symtom och fynd

Produktresumén beskriver laktacidos som ett tillstånd med acidotisk dyspné, buksmärta, muskelkramper, asteni och hypotermi, följt av koma [33]. Region Stockholms handbok nämner dessutom illamående, kräkningar, diarré, förvirring, somnolens, kramper, hypotension, chock och multiorgansvikt [34]. Se översikterna [26, 30] för en sammanfattning av vilka fynd som är vanliga och vilka som är misvisande.

Kliniken är ospecifik, och bikarbonat bör kontrolleras hos alla sjuka patienter på metformin, som del av grundläggande elektrolytprover [26].

Tidsförlopp

Tiden mellan intag och laktatmaximum är kort men varierar kraftigt. I den australiska serien var mediantiden till högsta laktat 6 timmar (variation 2-19 timmar) hos de 10 patienter som hade laktat över 2 mmol/L [14]. I en amerikansk giftcentralserie om 40 patienter som utvecklade MALA efter akut, akut-på-kronisk eller okänt intag fick 18 MALA inom 6 timmar, 9 mellan 6 och 12 timmar och 3 efter 12 timmar, medan tidpunkten var okänd hos 10. Av dem med känd tid utvecklade 12 av 30 (40 procent) MALA mer än 6 timmar efter intaget, och det enda dödsfallet i kohorten upptäcktes efter den vanliga observationsperioden på 6 timmar [15]. Region Stockholms handbok anger att svår laktacidos hos behandlad patient med nedsatt njurfunktion kan utvecklas så sent som 10-20 timmar efter intaget [34].

Utredning

Första bedömning

Handläggningen följer ABCDE, se akut förgiftning: initialt omhändertagande och allmänna toxikologiska principer. Frågor som styr beslutet:

• Hur mycket, när och vilken beredning (tablett med omedelbar frisättning eller depot) har patienten tagit?
• Har patienten tagit metformin regelbundet, och vilken är den senast kända njurfunktionen?
• Samintag: sulfonureider och insulin, salicylater, alkohol och andra läkemedel. I den australiska serien förekom samintag vid 34 av 36 presentationer [14].
• Kräkningar, diarré, feber, minskat vätskeintag, infektionstecken, nyligen given jodkontrast eller nytt läkemedel som påverkar njuren.

Laboratorieprover

Metforminkoncentration

Metformin kan mätas i serum, men svar tar i många sjukhusmiljöer dagar till veckor [32]. I ett nederländskt sjukhus, där analysen finns dygnet runt, kom svaret inom 4 timmar, och författarna rekommenderar rutinmässig tillgång [4]. Tillgången till analysen varierar mellan sjukhus och bör stämmas av med det lokala laboratoriet och med Giftinformationscentralen.

Värdet är begränsat:

• Höga koncentrationer stödjer diagnosen, men låga utesluter den inte. Sensitiviteten var 67 procent vid gränsen 9,9 mg/L [26].
• I en italiensk serie om 66 patienter på kronisk behandling med bekräftad ackumulation (≥ 4 µg/ml) var medelvärdet 40,7 µg/ml, och koncentrationen korrelerade svagt men signifikant med kreatinin (R = 0,37), pH (R = -0,43) och laktat (R = 0,41) [8]. Nivåerna skilde sig inte mellan överlevande och avlidna [8].
• EXTRIP formulerade inget tröskelvärde för metforminkoncentration, eftersom det saknades analyser och tolkningsunderlag [4].
• Nivån avspeglar plasma, medan erytrocytkoncentrationen kan avspegla vävnadseffekten bättre [8].

Metforminkoncentrationen ska därför användas som ett stöd i efterhand, aldrig som förutsättning för att starta behandling.

Differentialdiagnoser till laktacidos hos patient på metformin

Två tillstånd kan förekomma samtidigt, och en arbetsdiagnos av MALA kommer ofta att förbli en möjlig diagnos snarare än en bekräftad [26]. Hela spektret av orsaker till förhöjt anjongap, och beräkning av hur mycket av acidosen som laktat förklarar, beskrivs i metabol acidos: laktacidos, anjongap och behandling.

Prognos och prognostiska markörer

Dödlighet över tid

Dödligheten i MALA har sjunkit. En genomgång av 12 serier från 1960-talet till 2013 och 722 fall i en farmakovigilansdatabas fann att dödligheten var cirka 50 procent under 1960-2000 men därefter cirka 25 procent, med variation mellan serier från 3 till 61 procent [11]. En skattning från 2020 baserad på 170 fall i 44 studier gav 36,2 procent (95 % KI 29,6-43,9), och författarna nämner selektions- och rapporteringsbias som möjliga förklaringar till att siffran är högre än i nyare serier [6].

Laktat och pH som prognosmarkörer

Data från akut överdos och från MALA ger olika bild.

Akut överdos. I en systematisk översikt av 22 fall (5 avled) avled ingen intentionell överdospatient med nadir-pH över 6,9, högsta laktat under 25 mmol/L eller högsta metforminkoncentration under 50 µg/ml. Hos patienter med nadir-pH under 6,9 var dödligheten 83 procent (5/6), vid laktat över 25 mmol/L 83 procent (5/6) och vid metformin över 50 µg/ml 38 procent (5/12). Medianvärden hos överlevande respektive avlidna var pH 7,30 mot 6,71 och laktat 10,8 mot 35,0 mmol/L [10]. Underlaget är litet och bygger på publicerade fallrapporter.

MALA i stort. I metaanalysen med 170 fall var arean under ROC-kurvan 0,59 (95 % KI 0,51-0,68) för laktat och 0,43 (0,34-0,52) för pH, det vill säga ingen användbar prediktion. Författarna föreslår att många patienter dör med MALA snarare än av den, eftersom sepsis och njursvikt som utlöser den bär prognosen, men att laktatet vid MALA ändå brukar vara högre än vad som skulle vara överlevbart i dessa tillstånd ensamma [6]. Även i en analys av kontinuerlig extrakorporeal behandling saknades samband mellan högsta laktat eller lägsta pH och överlevnad [5], och i en intensivvårdsöversikt skilde sig pH, laktat och metforminkoncentration inte mellan överlevande och avlidna [12].

Organsvikt. Den starkaste prediktorn i den franska serien var protrombinaktivitet under 50 procent, tillsammans med organsviktsskattning (LOD-score) [7].

Slutsatsen är att laktat och pH är användbara för att avgöra behandlingsintensitet men inte för att förutsäga död eller rättfärdiga att avstå från behandling.

Behandling

Behandlingsordning

flowchart TD
A["Misstänkt metformintoxicitet<br>laktat över 5 mmol/L eller<br>stort akut intag"] --> B["Stoppa metformin<br>ABCDE och monitorering<br>blodgas, laktat, glukos"]
B --> C["Intag under de<br>senaste 2 timmarna?"]
C -->|Ja| D["Överväg aktivt kol<br>om luftvägen är säker"]
C -->|Nej| E["Behandla orsaken<br>sepsis, hypovolemi,<br>ketoacidos, njurskada"]
D --> E
E --> F["Hypotension?"]
F -->|Ja| G["Vätskebolus om svar<br>därefter noradrenalin<br>MAP minst 65 mmHg"]
F -->|Nej| H["pH 7,20 eller lägre?"]
G --> H
H -->|Ja| I["Natriumbikarbonat iv<br>mål pH över 7,30<br>kontrollera Na, Ca, pCO2"]
H -->|Nej| J["Uppfylls EXTRIP-<br>kriterier?"]
I --> J
J -->|Ja| K["Kontakta njurmedicin<br>och IVA<br>intermittent HD först"]
J -->|Nej| L["Observera minst 12 timmar<br>upprepa laktat och<br>blodgas"]
K --> M["Fortsätt tills laktat<br>under 3 mmol/L och<br>pH över 7,35"]
M --> N["Kontrollera för återstegring<br>efter avslutad dialys"]
L --> O["Laktat normalt och<br>patienten symtomfri?"]
O -->|Ja| P["Utskrivning<br>efter bedömning"]
O -->|Nej| Q["Fortsatt övervakning<br>och upprepa bedömningen"]

Figur: Handläggning av misstänkt metformintoxicitet. Gränserna för bikarbonat och dialys följer BICAR-ICU respektive EXTRIP och är riktlinjenivå eller expertkonsensus, inte slutgiltigt belagda i metforminspecifika studier. Dödlighetsvinst av bikarbonat har bara setts vid pH 7,10 eller lägre.

Åtgärder och doser

Elektrolyter ska följas under all dialys. Under kontinuerlig njurersättning kan fosfat, magnesium och kalium sjunka. Det är ett praktiskt råd som inte är särskilt studerat för metformin, men som hör till behandlingen, se hypofosfatemi och hypomagnesemi.

Understödjande behandling

Understödjande behandling är grundpelaren, och behandling av utlösande tillstånd är lika viktig som själva metforminavlägsnandet [26].

• Vätska. Vid dehydrering och prerenal njurskada är vätskeersättning orsaksinriktad. Vätskebelastning bör bara ges om en vätskebolus förbättrar kapillär återfyllnad eller blodtryck, eftersom inte alla patienter svarar [26]. Regional handbok anger Ringer-acetat [34].
• Vasopressorer. Mål MAP minst 65 mmHg med noradrenalin, ibland vasopressin [26]. Metylenblått har rapporterats i enstaka fall för att häva metformininducerad vasodilatation (genom hämning av endotelial kväveoxidsyntas), men underlaget består av fallrapporter [26]. Venoarteriell ECMO har använts vid refraktär cirkulationssvikt [26].
• Syresättning och ventilation. Syremättnad 94-98 procent. Vid mekanisk ventilation behövs hög minutventilation för att behålla den respiratoriska kompensationen av acidosen [26].
• Sepsis. Empirisk bredspektrumantibiotika vid misstänkt sepsis [26].
• Samtidig ketoacidos. Behandlas enligt gällande rutin, se diabetesketoacidos [26].
• Hjärtstopp. Se hjärtstopp vid intoxikation.

Natriumbikarbonat

Rationalen är att svår acidemi och laktacidos kan försämra hjärtfunktionen. Något direkt bevis för att bikarbonat förbättrar hjärtfunktionen finns inte [26]. Metforminspecifika randomiserade studier saknas, och rekommendationen bygger på BICAR-ICU-studien av kritiskt sjuka patienter med svår metabol acidemi [24]:

• 389 patienter med pH högst 7,20, PaCO2 högst 45 mmHg och bikarbonat högst 20 mmol/L randomiserades till 4,2 procent natriumbikarbonat eller kontroll. Det sammansatta primära utfallet (död dag 28 eller minst en organsvikt dag 7) förekom hos 66 procent i bikarbonatgruppen och 71 procent i kontrollgruppen (absolut skillnad -5,5 procentenheter, 95 % KI -15,2 till 4,2, p = 0,24) [24].
• I det förspecificerade skiktet med akut njurskada AKIN 2-3 var överlevnaden vid dag 28 54 procent mot 37 procent (p = 0,028), men det primära utfallet var negativt och fyndet bekräftades inte i individdatametaanalysen nedan [24, 25].
• Metabol alkalos, hypernatremi och hypokalcemi var vanligare med bikarbonat, men inga livshotande komplikationer rapporterades [24].
• En individdatametaanalys av BICAR-ICU och BICAR-ICU2 (1 016 patienter) visade ingen skillnad i 90-dagarsdödlighet (58,3 mot 60,6 procent, RR 0,96, 95 % KI 0,86-1,07) men färre som behövde njurersättning (34,8 mot 50,7 procent, RR 0,69, 95 % KI 0,60-0,79, NNT 6,3). Effekten på dödlighet skilde sig med acidemins djup (p för interaktion 0,006): vid pH högst 7,10 var dödligheten lägre med bikarbonat (RR 0,80, 95 % KI 0,68-0,93), vid pH över 7,10 sågs ingen nytta (RR 1,05, 95 % KI 0,92-1,21). Någon säkerställd interaktion för svår akut njurskada fanns inte (p för interaktion 0,11) [25].

Underlaget talar för att bikarbonat kan övervägas vid pH 7,20 eller lägre, men en dödlighetsvinst har bara setts vid pH 7,10 eller lägre. Vid pH över 7,10 sågs ingen nytta, och vinsten vid akut njurskada har inte bekräftats i individdatametaanalysen (p för interaktion 0,11) [24, 25]. Bikarbonat minskade däremot behovet av njurersättning (34,8 mot 50,7 procent, NNT 6,3) [25]. Det kan fungera som överbryggande behandling men ersätter inte dialys vid de metabola indikationerna. Hypernatremi, hypokalcemi och koldioxidbelastning ska följas, och ventilationen måste kunna ta emot den extra koldioxiden. I Region Stockholms handbok används pH under 7,0 som gräns [34]. Tris-hydroxymetylaminometan har föreslagits vid oro för koldioxidbildning, men har inte fått bred användning [26].

Extrakorporeal behandling

EXTRIP-rekommendationerna

Extracorporeal Treatments in Poisoning (EXTRIP) Workgroup publicerade 2015 en systematisk översikt och Delphi-baserade rekommendationer. Underlaget omfattade 175 artiklar (63 dödsfall), nästan uteslutande fallrapporter och fallserier, med mycket låg evidenskvalitet för samtliga rekommendationer. Gruppen bedömde metformin som måttligt dialyserbart (evidensnivå C) [1].

Nedsatt njurfunktion definierades av EXTRIP:s njurmedicinska underkommitté som kronisk njursjukdom stadium G3b-G5 (eGFR under 45 ml/min/1,73 m2), akut njurskada KDIGO stadium 2-3, serumkreatinin över 176 µmol/L hos vuxna (132 µmol/L hos äldre och muskelsvaga) om baslinjevärde saknas, eller oliguri/anuri oavsett kreatinin [4]. EXTRIP:s trösklar för laktat 15-20 mmol/L och pH 7,0-7,1 samt definitionen av nedsatt njurfunktion återges efter van Berlo [4]. EXTRIP:s sammanfattning räknar chock som en egen indikation (1D), medan van Berlo listar chock bland tillstånd som sänker tröskeln.

Jämförelse mellan källor

Handbokens laktatgräns på 15 mmol/L motsvarar EXTRIP:s nedre gräns för förslag, och kriteriet stigande laktat över 5 mmol/L har ingen motsvarighet i EXTRIP. Handboken startar dessutom kontinuerlig terapi som brygga till hemodialys. I praktiken avgörs beslutet av njurfunktion, cirkulation och tillgången till hemodialys lika mycket som av enskilda gränsvärden [4, 34].

Utfall efter EXTRIP: stödjer data dialys?

Efter EXTRIP har flera retrospektiva studier prövat om rekommendationerna håller:

• Trebach 2023. Av 201 patienter med misstänkt metformintoxicitet uppfyllde 145 EXTRIP-kriterierna. Av dem fick 96 extrakorporeal behandling och 49 inte. Överlevnaden var 75,0 respektive 73,5 procent (ingen skillnad). Alla 56 patienter som inte uppfyllde kriterierna överlevde (negativt prediktivt värde 100 procent). Författarna kunde inte visa någon överlevnadsvinst av extrakorporeal behandling [3].
• van Berlo 2020. I 42 patienter med MALA fick 29 extrakorporeal behandling. Gruppen var sjukare (lägre pH, högre laktat, kreatinin och metforminkoncentration, vasopressor i 72 procent mot 23 procent) men dödligheten var lika (38 respektive 46 procent, ej signifikant). 83 procent behandlades i enlighet med EXTRIP [4].
• Mueller 2023. I 92 patienter ur litteraturen fanns ingen skillnad i dödlighet mellan dem som fick och inte fick njurersättning [12].
• Correia 2022. I 83 rapporter om kontinuerlig extrakorporeal behandling var överlevnaden 85,8 procent (87,4 procent vid MALA och 75,0 procent vid MILA), vilket är högre än i EXTRIP:s material. Författarna understryker publikationsbias och att slutsatsen är hypotesgenererande [5].

Roberts och Ghannoum, båda i EXTRIP-gruppen, menar i en kommentar från 2023 att inget övertygande skäl att ändra kriterierna har framkommit. De noterar att överlevnaden i EXTRIP:s material förbättrats för varje decennium sedan 1970-talet, vilket gör jämförelser mellan äldre och nyare material svåra, och att flera fallrapporter beskriver ihållande MALA som inte svarade på standarddos av kontinuerlig terapi men förbättrades med högre dos. De rekommenderar intermittent hemodialys där det är möjligt, särskilt vid svår förgiftning, och menar att kontinuerliga metoder med noggrann observation är rimliga vid mindre svår förgiftning eller om hemodialys inte är tillgänglig [2].

Den samlade bedömningen är att dialys sannolikt hjälper de sjukaste, men att evidensen är retrospektiv och svår att tolka: de som dialyseras är sjukare, och selektionen gör att ingen studie kan visa nytta på överlevnad. Metformin har stor distributionsvolym och kan återkomma till blodet från vävnaderna efter avslutad dialys, varför upprepade mätningar behövs [26, 33].

Praktiska aspekter

• Modalitet. Intermittent hemodialys korrigerar acidosen och avlägsnar metformin effektivast. Kontinuerlig njurersättning används vid hemodynamisk instabilitet eller när hemodialys inte kan ges [1, 26].
• Duration. Grundregeln är att fortsätta tills laktat är under 3 mmol/L och pH över 7,35 [1]. I en fransk serie behövdes 15 timmar kumulativ hemodialys för att nå terapeutiska nivåer, med tvåkompartmentmodell för elimination [7].
• Återstegring. Kontrollera blodgas efter avslut, i Region Stockholms handbok 2 och 6 timmar efteråt [34].
• Buffert. Bikarbonatbuffrad dialysvätska används vid hemodialys [7]. Vid kontinuerlig njurersättning är bikarbonatbuffrade ersättnings- och dialysvätskor att föredra framför laktatbuffrade vid laktacidos. Det är en expertbedömning, eftersom studier som jämför buffertar vid metformintoxicitet saknas.
• Samarbete. Kontakta njurmedicin, intensivvård och toxikologisk expertis tidigt, i Sverige Giftinformationscentralen (se Svensk tillgänglighet och praxis).

Hypoglykemi

Metformin ger inte hypoglykemi i terapeutisk dos, eftersom det inte frisätter insulin eller verkar via insulinreceptorn [17]. Vid akut överdos är hypoglykemi ovanlig men inte omöjlig:

Troliga mekanismer är minskad glukosproduktion i levern, minskat glukosupptag och dålig oral tillförsel [16]. Glukos ska därför kontrolleras upprepat vid stora intag, även hos personer utan diabetes. Andra orsaker till hypoglykemi, framför allt samtidigt intag av sulfonureider (glimepirid) eller insulin, måste uteslutas, se sulfonureider och insulin och hypoglykemi hos vuxna.

Observationstid och disposition

Det finns inget validerat dostak för vuxna. I McNamaras serie (intag över 3 g) hade 11 av 25 patienter med pH-mätning pH under 7,35 och 5 hade laktacidos, medan ingen avled. Dosen korrelerade med laktat och pH, men laktacidosen blev sällan svår även vid stora intag, och bedömning med laktat och blodgas behövs vid stora intag [14].

Utskrivningskriterier är inte validerade. Som expertbedömning är rimliga kriterier symtomfrihet, normalt laktat vid minst två mätningar efter minst 12 timmar, normal njurfunktion och glukos, och inga samintag som kräver längre observation.

Särskilda situationer

Kronisk njursjukdom och akut njurskada

Metformin är kontraindicerat vid eGFR under 30 ml/min [33]. Produktresumén anger högsta dygnsdos 3 000 mg vid eGFR 60-89, 2 000 mg vid 45-59 och 1 000 mg vid 30-44, med startdos högst hälften av maxdosen [33]. eGFR bör bedömas före behandling och minst årligen, oftare (var 3-6 månad) vid ökad risk eller hög ålder [33]. Riskdata för olika eGFR-nivåer finns under Epidemiologi och risk. Se kronisk njursjukdom, läkemedelsdosering vid njursvikt och beräkningsverktygen CKD-EPI och Cockcroft-Gault.

Vid akut njurskada, dehydrering, svår infektion eller chock ska metformin pausas tillfälligt. Det gäller även när patienten har gastroenterit med kräkningar eller diarré [33]. Se akut njurskada och njursvikt hos vuxna.

Jodkontrast

Produktresumén anger att intravaskulär jodkontrast kan ge kontrastmedelsnefropati med metforminackumulation och ökad risk för laktacidos. Metformin ska sättas ut före eller vid undersökningen och inte återinsättas förrän tidigast 48 timmar efter, förutsatt att njurfunktionen utvärderats på nytt och är stabil [33]. Intravaskulär jodkontrast anges också bland de akuta tillstånd som kontraindicerar metformin [33].

Den europeiska urogenitalradiologiska föreningen (ESUR) har en mindre restriktiv riktlinje från 2018 som uttryckligen noterar att den kan avvika från EMA/FDA. Vid eGFR över 30 ml/min/1,73 m2 och utan akut njurskada kan metformin fortsätta som vanligt vid intravenös kontrast eller intraarteriell kontrast med andra passagen genom njuren. Vid eGFR under 30, vid intraarteriell kontrast med förstapassage till njuren eller vid akut njurskada ska metformin sättas ut från kontrasttillfället, eGFR mätas inom 48 timmar och metformin återinsättas om njurfunktionen inte förändrats nämnvärt [27]. Kontrollera lokal rutin. Se kontrastmedelsnefropati.

Alkohol och lever

Alkoholintoxikation och alkoholism är kontraindikationer, liksom leverinsufficiens [33]. Hos stabila patienter med kronisk leversjukdom utan leversvikt och utan hög alkoholkonsumtion bedöms leverns laktatelimination räcka för säker användning [26]. Se alkoholförgiftning och akut leversvikt.

Kombination med andra läkemedel

Cimetidin och andra H2-blockerare samt ribociklib hämmar elimination och höjer risken [26]. SGLT2-hämmare tillsammans med metformin kan ge euglykemisk ketoacidos som kan misstas för MALA, och ketoner bör därför kontrolleras även vid normalt blodsocker [26, 31]. Detsamma gäller vid intag av kombinationspreparat som innehåller metformin och en SGLT2-hämmare. Se diabetesläkemedel utom insulin och läkemedelsbehandling vid diabetes.

Barn

Oavsiktligt intag hos småbarn är vanligt och oftast ofarligt. I en amerikansk fallserie om 55 barn (högst 1 700 mg i 76 procent) utvecklade ingen hypoglykemi eller acidos [18]. Triagetröskeln 85 mg/kg (eller 1 700 mg) används i det texanska giftcentralnätet [19], och i NPDS-materialet med 8 762 enkelsubstansexponeringar hos barn under 6 år lades 0,6 procent in vid högst 85 mg/kg och 6 procent över gränsen. Mer än hälften av fallen saknade uppföljningsdata, så siffrorna är osäkra [20]. Metformin som enskilt läkemedel används till barn från 10 års ålder, se metformin.

Efter tillfrisknande

Det optimala tillfället för att återuppta metformin är inte undersökt. Det är rimligt att först säkerställa att laktacidosen läkt och att njurfunktionen efter kritisk sjukdom återhämtat sig, med eGFR minst 30 ml/min/1,73 m2 [26]. Om metformin återinsätts bör doserna följa eGFR-intervallen i produktresumén [33]. Se typ 2-diabetes: första linjens läkemedelsbehandling.

Omstridda punkter och kunskapsluckor

• Nytta av dialys. Ingen prospektiv studie finns. De retrospektiva studierna visar inte skillnad i överlevnad, men patienterna som dialyseras är sjukare [2, 3, 4, 12].
• Intermittent kontra kontinuerlig terapi. EXTRIP förordar intermittent hemodialys, medan en systematisk översikt av kontinuerlig terapi visade hög överlevnad [1, 5]. Jämförelsen är konfunderad av publikationsbias och historiska skillnader [2].
• Roll för bikarbonat. Inga metforminspecifika randomiserade studier. Extrapolering från BICAR-ICU, där dödlighetsvinst bara setts vid pH 7,10 eller lägre [24, 25].
• Prognostiska markörer. Laktat och pH skiljer överlevande från avlidna i fallserier över akut överdos [10], men inte i MALA [6].
• Metforminkoncentration. Inget accepterat tröskelvärde, och analysen finns sällan tillgänglig [4, 32].
• Jodkontrast. Produktresumé och ESUR skiljer sig åt [27, 33].
• Hypoglykemi. Förekommer vid massiva intag och kan vara underdiagnostiserad [17].
• Begreppsförvirring. MALA, MILA och MULA används inkonsekvent mellan studier, vilket försvårar jämförelser [13, 30].

Svensk tillgänglighet och praxis

Giftinformationscentralen nås dygnet runt: allmänheten på 010-456 67 00 och sjukvården på 010-456 67 19, och vid livshotande tillstånd ringer man 112. Något validerat dostak för vuxna finns inte, och bedömningen vid akut intag utgår från dos, beredning, samintag och njurfunktion [14, 15]. Den regionala handboken Akut internmedicin har ett avsnitt om metformin under förgiftningar, och dess tröskelvärden redovisas ovan [34]. Tillgången till metformin i serum, hemodialys och kontinuerlig njurersättning varierar mellan sjukhus och bör stämmas av lokalt. Tillgänglighet och riktlinjer ändras, så kontrollera aktuell produktresumé hos Läkemedelsverket och lokala rutiner.

Källor

1. Calello DP, Liu KD, Wiegand TJ m.fl. Extracorporeal Treatment for Metformin Poisoning: Systematic Review and Recommendations From the Extracorporeal Treatments in Poisoning Workgroup. Critical Care Medicine 2015. PMID: 25860205
2. Roberts DM, Ghannoum M. Expanding the evidence for managing metformin poisoning to support decision-making. Clinical Toxicology 2023. PMID: 37129225
3. Trebach J, Mohan S, Gnirke M m.fl. Retrospective evaluation of management guidelines for extracorporeal treatment of metformin poisoning. Clinical Toxicology 2023. PMID: 36752699
4. van Berlo-van de Laar IRF, Vermeij CG, van den Elsen-Hutten M m.fl. Extracorporeal treatment of metformin-associated lactic acidosis in clinical practice: a retrospective cohort study. European Journal of Clinical Pharmacology 2020. PMID: 32170333
5. Correia MS, Horowitz BZ. Continuous extracorporeal clearance in metformin-associated lactic acidosis and metformin-induced lactic acidosis: a systematic review. Clinical Toxicology 2022. PMID: 36239608
6. Blumenberg A, Benabbas R, Sinert R m.fl. Do Patients Die with or from Metformin-Associated Lactic Acidosis (MALA)? Systematic Review and Meta-analysis of pH and Lactate as Predictors of Mortality in MALA. Journal of Medical Toxicology 2020. PMID: 31907741
7. Seidowsky A, Nseir S, Houdret N m.fl. Metformin-associated lactic acidosis: a prognostic and therapeutic study. Critical Care Medicine 2009. PMID: 19487945
8. Vecchio S, Giampreti A, Petrolini VM m.fl. Metformin accumulation: lactic acidosis and high plasmatic metformin levels in a retrospective case series of 66 patients on chronic therapy. Clinical Toxicology 2014. PMID: 24283301
9. Moioli A, Maresca B, Manzione A m.fl. Metformin associated lactic acidosis (MALA): clinical profiling and management. Journal of Nephrology 2016. PMID: 26800971
10. Dell'Aglio DM, Perino LJ, Kazzi Z m.fl. Acute metformin overdose: examining serum pH, lactate level, and metformin concentrations in survivors versus nonsurvivors: a systematic review of the literature. Annals of Emergency Medicine 2009. PMID: 19556031
11. Kajbaf F, Lalau JD. Mortality rate in so-called "metformin-associated lactic acidosis": a review of the data since the 1960s. Pharmacoepidemiology and Drug Safety 2014. PMID: 25079826
12. Mueller L, Moser M, Prazak J m.fl. Metformin's Role in Hyperlactatemia and Lactic Acidosis in ICU Patients: A Systematic Review. Pharmacology 2023. PMID: 36652938
13. Lalau JD, Kajbaf F, Protti A m.fl. Metformin-associated lactic acidosis (MALA): Moving towards a new paradigm. Diabetes, Obesity and Metabolism 2017. PMID: 28417525
14. McNamara K, Isbister GK. Hyperlactataemia and clinical severity of acute metformin overdose. Internal Medicine Journal 2015. PMID: 25659252
15. Theobald J, Schneider J, Cheema N m.fl. Time to development of metformin-associated lactic acidosis. Clinical Toxicology 2020. PMID: 31691608
16. Al-Abri SA, Hayashi S, Thoren KL m.fl. Metformin overdose-induced hypoglycemia in the absence of other antidiabetic drugs. Clinical Toxicology 2013. PMID: 23544622
17. Horowitz KM, Dorey A, Horowitz BZ. Severe hypoglycemia and hypothermia in massive metformin overdose. Clinical Toxicology 2025. PMID: 40047521
18. Spiller HA, Weber JA, Winter ML m.fl. Multicenter case series of pediatric metformin ingestion. Annals of Pharmacotherapy 2000. PMID: 11144693
19. Varney SM, Watkins S, Stuteville H m.fl. An Analysis of Clinical Outcomes of Exploratory Pediatric Metformin Ingestions Reported to the Texas Poison Center Network From 2011 to 2021. Hospital Pharmacy 2024. PMID: 38919762
20. Shafer S, Stuteville H, Varney SM. Clinical outcomes of pediatric metformin exposures reported to the National Poison Data System. Clinical Toxicology 2026. PMID: 41294078
21. Lazarus B, Wu A, Shin JI m.fl. Association of Metformin Use With Risk of Lactic Acidosis Across the Range of Kidney Function: A Community-Based Cohort Study. JAMA Internal Medicine 2018. PMID: 29868840
22. Eppenga WL, Lalmohamed A, Geerts AF m.fl. Risk of lactic acidosis or elevated lactate concentrations in metformin users with renal impairment: a population-based cohort study. Diabetes Care 2014. PMID: 24842984
23. Salpeter SR, Greyber E, Pasternak GA m.fl. Risk of fatal and nonfatal lactic acidosis with metformin use in type 2 diabetes mellitus. Cochrane Database of Systematic Reviews 2010. PMID: 20393934
24. Jaber S, Paugam C, Futier E m.fl. Sodium bicarbonate therapy for patients with severe metabolic acidaemia in the intensive care unit (BICAR-ICU): a multicentre, open-label, randomised controlled, phase 3 trial. Lancet 2018. PMID: 29910040
25. Fosset M, Pensier J, Jabaudon M m.fl. Sodium bicarbonate therapy in severe metabolic acidemia: an individual patient data meta-analysis of the BICAR-ICU and BICAR-ICU2 trials. Critical Care 2026. PMID: 42472834
26. See KC. Metformin-associated lactic acidosis: A mini review of pathophysiology, diagnosis and management in critically ill patients. World Journal of Diabetes 2024. PMID: 38983827
27. van der Molen AJ, Reimer P, Dekkers IA m.fl. Post-contrast acute kidney injury. Part 2: risk stratification, role of hydration and other prophylactic measures, patients taking metformin and chronic dialysis patients: Recommendations for updated ESUR Contrast Medium Safety Committee guidelines. European Radiology 2018. PMID: 29417249
28. Graham GG, Punt J, Arora M m.fl. Clinical pharmacokinetics of metformin. Clinical Pharmacokinetics 2011. PMID: 21241070
29. DeFronzo R, Fleming GA, Chen K m.fl. Metformin-associated lactic acidosis: Current perspectives on causes and risk. Metabolism 2016. PMID: 26773926
30. Rivera D, Onisko N, Cao JD m.fl. High risk and low prevalence diseases: Metformin toxicities. American Journal of Emergency Medicine 2023. PMID: 37517113
31. Baumgartner K, Devgun J. Toxicology of Medications for Diabetes Mellitus. Critical Care Clinics 2021. PMID: 34053707
32. Peake KN, Tessier S, Longo S m.fl. Metformin toxicity in the intensive care unit: A case series and review of the literature. International Journal of Critical Illness and Injury Science 2024. PMID: 38715749
33. Europeiska läkemedelsmyndigheten. Eucreas (vildagliptin/metformin), produktresumé, avsnitt 4.2-4.5, 4.9 och 5.2 (metformindelen). Uppdaterad december 2025.
34. Redaktionen för Akut internmedicin. Akut internmedicin, behandlingshandbok: Förgiftningar, speciell del, Metformin. Kunskapsstöd för vårdgivare, Region Stockholm. Läst 2026-10-29.