Överdos (intoxikation) med klorokin och hydroxiklorokin: bedömning och behandling

Sammanfattning

Klorokin och hydroxiklorokin (Plaquenil, Pimaxiro) är 4-aminokinoliner med smal terapeutisk marginal. Vid överdos blockeras natrium- och kaliumkanaler i hjärtat, kontraktiliteten sjunker och kärlen vidgas. Följden är QRS-breddning, QT-förlängning, kammararytmi, hypotension och svår hypokalemi, ofta inom 1-3 timmar [1, 29]. Dödligheten vid svår akut förgiftning anges till 10-30 procent [1]. I en sammanvägd analys av 302 prospektivt studerade franska patienter dog 11 procent [5], och i en femårsserie från en toxikologisk intensivvårdsavdelning 8,4 procent [3].

Det viktigaste i handläggningen:

• Tidig intubation och ventilation, oavsett medvetandegrad, vid intag av minst 4 g klorokinbas, systoliskt blodtryck högst 100 mmHg eller QRS minst 100 ms [8]. Svårighetsmarkörer enligt Lebin och LeSaint är kalium under 3 mmol/L, QRS minst 120 ms och systoliskt tryck under 80 mmHg [12]. Undvik tiopental [3, 8].
• Adrenalininfusion är förstahandsmedel vid hypotension (start 0,25 µg/kg/min, höjs med 0,25 µg/kg/min) [1, 12].
• Diazepam i hög dos ingår i Riou-regimen (2 mg/kg intravenöst över 30 minuter enligt översikter) och nämns utan dos i den svenska produktresumén för Plaquenil. Effekten är omstridd, och tidig ventilation och adrenalin bär sannolikt nyttan [1, 2, 6, 7, 8, 29].
• Natrium vid QRS-breddning eller kammararytmi: natriumbikarbonat 1-2 mEq/kg [1, 12]. Vid uttalad hypokalemi föreslås natriumacetat [1] eller hypertont NaCl (3 procent), där det enda beskrivna kliniska fallet gav 100 mL som bolus, upprepat efter QRS-svar och med QRS-mål högst 100 ms [19]. Natrium kontrolleras efter varje bolus.
• Kalium ersätts försiktigt, eftersom hypokalemin är en förskjutning in i cellerna och överskjutande hyperkalemi kan utlösa kammarflimmer [4, 9, 10].
• Vid refraktär chock kan lipidemulsion prövas, och venoarteriell extrakorporeal membranoxygenering (VA-ECMO) har räddat patienter. Hemodialys ger ingen nytta [1, 11, 13, 14, 16].
• Aktivt kol så tidigt som möjligt hos vaken patient eller efter skyddad luftväg. Framkallad kräkning är kontraindicerad [1, 29].
• Kontakta Giftinformationscentralen (GIC) vid varje misstänkt förgiftning utöver minimala intag.

Bakgrund och epidemiologi

Substanserna

Klorokin och hydroxiklorokin tillhör 4-aminokinolinerna. De används vid reumatoid artrit och lupus (se reumatoid artrit och SLE), vid malariaprofylax och malariabehandling (se malaria) samt i andra immunmodulerande indikationer. Klorokin syntetiserades 1934 och hydroxiklorokin 1946 i syfte att få en mindre toxisk analog. I djurförsök är hydroxiklorokin cirka 40 procent mindre toxiskt [1]. Klorokinets antimalariaeffekt har minskat på grund av resistens, och hydroxiklorokin dominerar i dag förskrivningen i reumatologi. I Sverige svarade klorokin för knappt 5 procent av 4-aminokinolinförskrivningen enligt en artikel från 2020 [31].

Hos människa är klorokin klart farligare per milligram. Klorokin ger dödlig toxicitet vid cirka en fjärdedel av den serumkoncentration som krävs för hydroxiklorokin enligt en översikt [1], och den franska kohortanalysen bedömer att hydroxiklorokin sannolikt har bredare säkerhetsmarginal men att kohorter för att fastställa trösklar saknas [5]. Därför bygger det mesta av kunskapen om behandling på klorokinförgiftning (främst från Paris på 1980- och 1990-talen), medan hydroxiklorokinuppgifter kommer från fallbeskrivningar och mindre serier [1, 5].

Fosfatsaltet av klorokin (250 mg) motsvarar 155 mg bas, och produktresumén för Plaquenil anger att 200 mg hydroxiklorokinsulfat motsvarar 155 mg bas [5, 29]. Skillnaden mellan salt och bas är en återkommande felkälla vid dosbedömning. Den brasilianska CloroCovid-studien med högdos klorokin avbröts på grund av hjärttoxicitet och dödlighet, och en möjlig förklaring är sammanblandning av salt- och basdoser när kinesiska rekommendationer (500 mg salt) översattes till 600 mg bas [5, 26].

Förekomst

Svår akut förgiftning är ovanlig. I USA anmäldes färre än tio fall av allvarlig klorokin- eller hydroxiklorokinöverdos till giftinformationscentraler per år 2012-2018, och cirka 70 fall hade publicerats under det senaste decenniet [1]. Mönstret ändrades under covid-19-pandemin: det amerikanska giftinformationssystemet fick 283 exponeringar mellan 1 januari och 26 april 2020, en ökning med 42 procent jämfört med samma period 2019, och 93 procent i april [1]. Frankrike hade en suicidepidemi med klorokin på 1980-talet efter en bok om självmordsmetoder, vilket gav den stora dokumentationen av kliniska förlopp [5]. I Zimbabwe var klorokinets dödlighet vid överdos ungefär sex gånger högre än för andra läkemedel [5].

Någon publicerad svensk förekomststatistik finns inte i de källor som använts. Giftinformationscentralen är rätt instans för aktuell lokal lägesbild.

Patofysiologi

Toxiciteten är flerfaktoriell. Fyra mekanismer förklarar den kliniska bilden.

Natriumkanalblockad. Aminokinolinerna blockerar den snabba natriumströmmen i Purkinje-fibrer och myokard på samma sätt som klass I-antiarytmika (kinidinlik effekt). Blockaden är frekvens- och dosberoende och ger PR-förlängning, QRS-breddning, fascikel- och grenblock och till sist AV-block. Fördröjd intraventrikulär ledning bildar substrat för re-entry som kan övergå i monomorf kammartakykardi och kammarflimmer [1, 8]. Se QRS-komplexet och brett QRS.

Kaliumkanalblockad. Hämning av inåtriktad likriktare (Kir2.1) och den snabba fördröjda likriktaren (hERG) förlänger repolariseringen. Resultatet är QT-förlängning, som är störst vid låg hjärtfrekvens, och risk för torsades de pointes [1, 5, 7]. Se långt QT-syndrom och torsades de pointes. Eftersom QRS-breddningen i sig förlänger QT-intervallet överskattas repolariseringsstörningen om bara QT mäts, och JT-intervallet (QT minus QRS) ger en mer ärlig bild [5].

Negativ inotropi och vasodilatation. Kontraktiliteten sjunker, och alfa-1-adrenerg blockad ger tonusbortfall i kärlen. Hypotension och cirkulationskollaps är därför vanligare bidrag till dödsfall än rena arytmier [1, 5]. Källorna är oeniga om vasodilationens roll: Della Porta m.fl. lyfter alfa-1-blockaden, medan Lebin och LeSaint hävdar att hypotensionen beror på direkt kardiodepression snarare än perifer vasodilation [1, 7, 12]. I djurmodeller är nedsatt kontraktilitet den primära händelsen, följd av hypotension, bradykardi och arytmier [7].

Kalium- och insulinpåverkan. Hypokalemi är nästan obligat vid svår förgiftning och beror enligt flera författare på intracellulär förskjutning snarare än total kaliumbrist. Hämning av ATP-känsliga kaliumkanaler i betaceller kan ge insulinfrisättning på samma sätt som sulfonureider, med hypoglykemi som följd [1, 4, 29]. Hypokalemin ökar proarytmin, men kan teoretiskt också skydda genom relativ hämning av Na-K-ATPas som bevarar viss inotropi, vilket är ett skäl till försiktig ersättning [9]. Se kaliumhomeostas.

Dessutom förekommer centralnervösa effekter (excitation, kramper, koma, andningsdepression), toxisk påverkan på hörsel och syn samt, vid stora intag, hjärnödem och sen lungpåverkan [29]. Andningsdepression och aspiration av kräkning är viktiga icke-kardiella dödsorsaker [1, 8].

Toxikokinetik

Absorptionen är snabb. Symtom debuterar vanligen inom 1-3 timmar [1], enligt produktresumén inom minuter till ett par timmar, och kramper kan debutera sent [29]. Efter oralt intag fördelar sig substansen från ett litet centralt kompartment som bara är en bråkdel av den skenbara distributionsvolymen, vilket ger högt initialt blodvärde och därmed toxicitet, medan eliminationen är mycket långsam [5]. Två praktiska följder:

• Blodkoncentrationen på ankomsten säger mer än anamnesen. Anamnestisk dos korrelerar inte meningsfullt med koncentrationen i femårsserien [3], medan en senare prospektiv serie fann r = 0,70 för fullblod och 0,48 för plasma [11]. Kräkning gör dosuppgiften osäker [5]. Koncentrationen i fullblod förutsäger allvarlighet bättre än plasmakoncentrationen [11].
• Koncentrationen kan fortsätta stiga efter ankomsten. I kohorten nådde 35 procent av patienterna med flera mätningar sin topp efter inläggning [5].

Höga koncentrationer kvarstod i 8-10 dagar trots klinisk förbättring inom två dygn i en beskriven serie [1]. I ett fall med 36 g hydroxiklorokin sjönk koncentrationen med en skenbar halveringstid på 11,6 timmar i den tidiga fasen, betydligt kortare än den terminala halveringstiden [17]. Det speglar omfördelning och inte total elimination.

Klinisk bild

Tidsförlopp

Förloppet drivs av koncentrationen och är snabbt. Redan 1,5 g har gett svåra symtom i fallbeskrivningar, och förloppet startar oftast inom 1-3 timmar [1]. Dödlig förgiftning har rapporterats efter 1 g hos ett treårigt barn och 11 g hos en sextonåring enligt produktresumén [29]. Allvarliga arytmier kan kvarstå i flera dygn [29].

Norska erfarenheter belyser samma mönster. En sextonårig patient som tagit 1,95 g klorokinbas hade initialt kort apné men behandlades framgångsrikt med ventilation och högdos diazepam [28].

Symtom efter organsystem

EKG-förloppet

EKG är den viktigaste snabbtesten. En fallbeskrivning med serie-EKG visade hur intraventrikulär ledningsfördröjning och QT-förlängning kan utvecklas mycket snabbt under de första timmarna och övergå i bradykardi och chock trots intensiv behandling [20]. Ett enstaka normalt EKG tidigt efter intaget utesluter därför inte förgiftning. Serie-EKG krävs.

Riskbedömning

Doströsklar och prognostiska markörer

Allt som kan sägas om dos bygger på klorokin. Dosen anges ofta som bas, men äldre litteratur blandar salt och bas, och varje tröskel nedan bör kontrolleras mot den enhet källan använde.

Mortaliteten i referensmaterialen skiljer sig mycket beroende på urval och vård. Riou m.fl. 1988 jämförde elva patienter som fick tidig ventilation, diazepam och adrenalin med elva historiska kontroller och såg 10 av 11 överlevande mot 1 av 11 (P = 0,0003) vid intag över 5 g [2]. Clemessy m.fl. rapporterade 8,4 procents mortalitet bland 167 patienter där 87 procent fick minst en del av regimen, och 9,3 procent vid massiva intag [3]. Mégarbane m.fl. rapporterade 7 döda av 44 (16 procent) i en prospektiv serie där 34 procent haft hjärtstopp [11]. Den sammanvägda analysen av 302 prospektivt studerade patienter gav 11 procent [5].

Hydroxiklorokin

För hydroxiklorokin finns ingen fastställd toxisk dos hos vuxna, och handläggningen styrs av observerad toxicitet [1]. Källorna anger oftast inte om dosen i fallbeskrivningarna avser salt eller bas (200 mg hydroxiklorokinsulfat motsvarar 155 mg bas [29]), så siffrorna nedan är inte direkt jämförbara med basdoserna för klorokin. Publicerade fall med svår toxicitet omfattar intag från 4 g (QRS 134 ms, QTc 710 ms, kalium 2,0 mmol/L) till 36 g (QRS 146 ms, QTc 563 ms, kalium 5,3 som föll till 2,1 mmol/L inom en timme, fyra episoder av kammartakyarytmi) [9, 17, 18]. En 37-årig man som tagit cirka 16 g och hade serumkoncentrationen 4 270 ng/mL överlevde efter adrenalin, hypertont NaCl, högdos diazepam, bikarbonat och kaliumersättning [19]. Efter 36 g var toppkoncentrationen 28 000 ng/mL mot ett terapeutiskt intervall på 500-2 000 ng/mL [17]. Mätning av koncentration finns sällan tillgänglig akut. Barn tas upp under Särskilda situationer.

Utredning

Första åtgärder

Handläggningen följer cABCDE och akut förgiftning, initialt omhändertagande med omedelbar monitorering. Venväg, helst två, och EKG-övervakning ska finnas innan patienten flyttas.

Prover och undersökningar

Differentialdiagnoser

Effekterna liknar dem vid andra läkemedel med natriumkanalblockad, till exempel klass I-antiarytmika och tricykliska antidepressiva [1, 23]. Differentialdiagnostiskt kommer läkemedel med natrium- eller kaliumkanalblockad eller liknande chockbild i fråga:

• Antidepressiva och neuroleptika: nyare antidepressiva, fentiazinderivat, kvetiapin.
• Antiepileptika och analgetika: karbamazepin, dextropropoxifen.
• Hjärtläkemedel: betablockerare, kalciumantagonister och digoxin. Digoxin ger hyperkalemi, klorokin hypokalemi, vilket underlättar åtskillnad.
• Hypoglykemiframkallande förgiftning: sulfonureider och insulin, där samma mekanism (insulinfrisättning) kan ge både hypoglykemi och hypokalemi.
• Litium, som kan ge kramper och EKG-förändringar.

Anamnes, tablettförpackningar och uppgifter om maximalt möjligt intag avgör. En patient som tar 4-aminokinoliner terapeutiskt och uppvisar grenblock, AV-block eller biventrikulär hypertrofi bör också bedömas för kronisk toxicitet, där läkemedlet sätts ut [29].

Behandling

Evidensläge och principer

Det finns inga randomiserade studier som jämför behandlingsstrategier vid svår klorokin- eller hydroxiklorokinförgiftning [1]. Underlaget är Riou m.fl. 1988 (icke-randomiserad, historiska kontroller, elva patienter per grupp), den franska femårsserien (observationell), djurförsök, fallbeskrivningar och expertkonsensus [1, 2, 3, 7]. Riou-regimen gav hög överlevnad, men det är oklart vilken av komponenterna som bär nyttan.

Centrala principer:

1. Säkra luftväg och ventilation tidigt.
2. Stöd cirkulationen med adrenalin (inotropi och vasokonstriktion).
3. Motverka natriumkanalblockad med natrium.
4. Hantera kalium varsamt.
5. Undvik läkemedel som förlänger QRS eller QT.
6. Trappa upp till lipidemulsion och ECMO vid refraktär chock.
7. Använd inte dialys.

Dekontaminering

Aktivt kol ges så tidigt som möjligt om patienten är vaken och inte kräks, annars först efter skyddad luftväg. Bindningen är nästan fullständig (95-99 procent) om kolet ges inom fem minuter efter intaget, och nyttan avtar med tiden och med illamående och kräkning [1]. Plaquenils produktresumé anger kol omedelbart, helst allra först, med en andra dos efter eventuell ventrikeltömning [29]. Pimaxiros produktresumé anger kol i minst fem gånger överdosen, helst inom 30 minuter [30]. Kräkningsframkallande medel är kontraindicerade på grund av risken för kramper, medvetandesänkning och aspiration [1].

Magsköljning har enligt översikterna blivit mindre använd på grund av aspirationsrisken, men kan komma i fråga vid livshotande intag inom en timme [1, 29]. Eftersom aspirationsrisken är stor bör sköljning i så fall göras först när luftvägen är säkrad, vilket är en tolkning och inte ett källbelagt råd. Det sammanfaller i praktiken med tidig intubation.

Luftväg och ventilation

Mégarbane och Schicchi betonar att tidig intubation och mekanisk ventilation är hörnstenen och att den ska ske före komplikationer, om möjligt prehospitalt. Intubation är indicerad om minst en av tre faktorer finns: intag av minst 4 g, systoliskt tryck högst 100 mmHg eller QRS minst 100 ms. Indikationen styrs alltså inte av Glasgow Coma Scale eller andningsbesvär, vilket skiljer sig från de flesta psykofarmakaförgiftningar [8]. Skälet är att kräkningar, kramper, plötslig apné och aspiration lätt leder till hypoxi som i sin tur förvärrar kardiotoxiciteten och utlöser hjärtstopp [8]. Se endotrakeal intubation och mekanisk ventilation.

Läkemedelsval vid intubation:

• Undvik tiopental. I Clemessy m.fl. inträffade hjärtstopp omedelbart efter tiopentalinjektion hos 7 av 25 patienter med prehospitalt hjärtstopp, och författarna avråder från barbiturater [3]. En översikt upprepar rådet [1].
• Överväg alternativ till succinylkolin på grund av teoretisk risk för snabb hyperkalemi vid kaliumförskjutningar [1]. Detta är ett expertråd och inte belagt med studier.
• Hos en patient med negativ inotropi och vasodilatation är hypotension vid induktionen en stor risk. Förbered adrenalininfusion före induktion och använd induktionsläkemedel med minimal kardiovaskulär påverkan. Det är tolkning och inte källbelagt råd.

Cirkulation

Vätska. Kristalloid ges vid hypotension, men vätska ensam räcker sällan vid svår förgiftning [1]. Produktresumén påpekar risken för hjärnödem vid riklig vätsketillförsel [29].

Adrenalin. Adrenalin är förstahandsmedel eftersom det ger både inotropi och vasokonstriktion och motverkar den kombinerade beta-1- och alfa-1-blockaden. Startdosen är 0,25 µg/kg/min och höjs med 0,25 µg/kg/min tills blodtrycket är tillräckligt (medelartärtryck 65 mmHg som exempel) [1, 12]. Se adrenalin, inotropi och vasopressorer och medelartärtryck. För en patient på 70 kg motsvarar startdosen cirka 1 mg/timme. En infusion över 3 mg/timme räknas som ett läge där ECMO bör övervägas [1]. I Mégarbanes serie var medianen av högsta hastighet 2,8 mg/timme (interkvartilavstånd 0,8-5,0) [11].

Adrenalin har nackdelar. Det kan förvärra hypokalemi genom beta-2-stimulering, det kan öka frekvensberoende natriumkanalblockad vid takykardi och det kan ge excessiv vasokonstriktion, kammararytmi, laktatstegring och myokardstunning [7, 8]. Mégarbane och Schicchi föreslår därför noradrenalin plus dobutamin som ett tilltalande alternativ, men det är inte utvärderat jämfört med adrenalin vid sängen. De anser också att hemodynamiken bör mätas noggrant på intensivvårdsavdelning och inte bara blodtrycket [8]. Hughes föreslår att en mer beta-1-selektiv inotrop som dobutamin bör prövas [7]. Noradrenalin och fenylefrin kan läggas till vid kvarstående hypotension, men vid myokarddepression kan de försämra hjärtminutvolymen [1]. Se noradrenalin.

Produktresumén anger vid blodtrycksfall och hjärtsvikt vätska, dopamin eller alternativt noradrenalin, adrenalin eller dobutamin, och vid terapiresistent cirkulationssvikt kan glukagon eller amrinon prövas [29]. Amrinon (inamrinon) är inte något vanligt tillgängligt preparat, och tillgängligheten i Sverige bör kontrolleras. Se glukagon.

Diazepam i hög dos

Riou m.fl. 1988 tillförde diazepam som del av regimen. Översikter anger 2 mg/kg intravenöst över 30 minuter, följt av 1-2 mg/kg/dygn i 2-4 dygn vid svår förgiftning [1]. Produktresumén för Plaquenil nämner diazepam i hög dos som infusion men anger ingen dos [29]. Produktresumén förordar högdosdiazepam, adrenalininfusion och respiratorbehandling till vuxna som tagit mer än 4 g klorokinbas och antingen kommer tidigt eller har hjärttoxiska symtom [29]. Se diazepam.

Evidensen för en antidotal effekt är emellertid svag:

Bedömningen av helheten är att tidig ventilation och adrenalin sannolikt bär nyttan i Riou-regimen, medan diazepam inte har visats förbättra utfallet. En synergi med adrenalin (möjligen via hämning av fosfodiesteras 4, en mekanism som beskrivits i tidigare experimentella arbeten och som Hughes diskuterar [7]) och en antikonvulsiv effekt kan finnas, men diazepam plus adrenalin gav lägre kalium i djurförsöket [7]. Ett rimligt förhållningssätt är att ge diazepam i hög dos bara till intuberad patient med svår förgiftning, i enlighet med produktresumén. Mégarbane och Schicchi avråder från högdosdiazepam hos spontanandande patienter på grund av bristande effekt och aspirationsrisk [9]. Vid kramper ges diazepam 5-10 (-20) mg intravenöst (barn 0,1-0,2 mg/kg) enligt produktresumén [29]. En annan bensodiazepin, till exempel midazolam, kan ersätta diazepam vid kramper om diazepam saknas [1].

Natrium och alkalisering

Natriumbelastning motverkar natriumkanalblockad. Vid QRS-breddning eller kammararytmi rekommenderar översikter natriumbikarbonat 1-2 mEq/kg som bolus, upprepat vid behov och följt av infusion [1, 12], alternativt natriumacetat 1 mEq/kg över 15-20 minuter [1]. Något exakt QRS-gränsvärde för att starta behandlingen anges inte i översikterna. Produktresumén förordar snabb natriumtillförsel med målet alkaliskt blod-pH, där bikarbonat föreslås, och korrektion av acidos [29]. Se natriumbikarbonat. Evidensen för natriumbikarbonat vid toxinorsakad natriumkanalblockad härrör främst från tricykliska antidepressiva [23], och för klorokin och hydroxiklorokin finns bara fallbeskrivningar [1, 19].

Natriumbikarbonat kan förvärra hypokalemi, och Della Porta m.fl. förordar därför natriumacetat eller hypertont NaCl när hypokalemin är uttalad [1]. Den enda kliniska beskrivningen av hypertont NaCl (3 procent) vid hydroxiklorokinförgiftning är Mahan m.fl., där en 37-årig man fick 100 mL som bolus (cirka 51 mEq natrium, mindre än 1 mEq/kg) 30 minuter efter ankomsten innan kaliumsvaret förelåg, därefter ytterligare två boluser om 100 mL under de följande 24 timmarna vid breddat QRS eller förlängt QTc, med QRS-mål högst 100 ms [19]. Den regimen är den som bäst kan belägga en dos. Della Porta m.fl. anger i stället 2-4 mEq/kg [1], vilket för en patient på 70 kg blir 140-280 mEq, alltså flera gånger mer än i Mahans fall (egen omräkning med 513 mEq natrium per liter). Dosens ursprung i översikten är en sekundärreferens och den har inte bekräftats i primärkälla, så den bör inte användas som utgångspunkt. Natrium kontrolleras efter varje bolus, och vid stigande värden avbryts tillförseln enligt lokal rutin (ett rimligt stopp är natrium över 150-155 mmol/L, bedömning och inte källbelagt råd). Kontakta Giftinformationscentralen vid osäkerhet om dos. Mahan m.fl. valde hypertont NaCl i stället för bikarbonat för att inte förvärra hypokalemi och därmed arytmirisken, och rekommenderar tidig intubation eftersom både förgiftningen och högdosdiazepam sederar [19]. Detta är ett rimligt men oprövat resonemang. Natrium, pH och kalium bör kontrolleras vid upprepade bolusar.

Kalium

Kaliumhanteringen är den mest omstridda punkten, eftersom hypokalemin både är ett tecken på allvar, en proarytmisk faktor och möjligen delvis skyddande.

• Hypokalemin är i huvudsak en fördelningsrubbning. När gifteffekten avklingar går kalium tillbaka till extracellulärrummet, och överdriven ersättning ger hyperkalemi [4, 9].
• Mégarbane m.fl. beskrev en 19-årig kvinna som tagit 6 g hydroxiklorokin och hade kalium 1,5 mmol/L vid ankomst. Efter korrektion drabbades hon av kammarflimmer 36 timmar senare med kalium 5,8 mmol/L [10].
• I Chais fall med 4 g hydroxiklorokin gavs 120 mEq kalium via magsond och 40 mEq intravenöst, och författarna till kommentaren pekar på hyperkalemi när kaliumet återgår från cellerna i just det fallet [9, 18].

Ingen källa anger ett optimalt målvärde. Spannet i litteraturen går från att behandla enbart vid kalium under 2 mmol/L till att sikta på över 4 mmol/L, och experter från samma franska grupp som beskrev fenomenet förespråkar försiktighet [4, 9, 12]. Tolkningen här är att man bör behandla symtomgivande eller livshotande hypokalemi, ersätta långsamt och mäta ofta (det finns inget källbelagt kontrollintervall, men täta kontroller, till exempel varje timme under pågående adrenalininfusion och natriumtillförsel, är rimliga), och avsluta ersättningen när kaliumvärdet börjar stiga av sig självt. Infusionshastighet och krav på central infart följer monografin för kaliumklorid, med kontinuerlig EKG-övervakning under pågående ersättning. Se kaliumklorid, hypokalemi och hyperkalemi.

Arytmier och QT-förlängning

• Torsades de pointes: magnesiumsulfat 2 g intravenöst över 10 minuter [1]. Produktresumén anger magnesiumsulfat, isoprenalininfusion och eventuellt pacemaker [29]. Magnesiums roll som profylax vid QT över 500 ms är oklar [1]. Se magnesiumsulfat och isoprenalin.
• Bradyarytmi och AV-block: pacing eller isoprenalin enligt produktresumén [29]. Se bradykardi.
• Kammartakykardi och kammarflimmer: elkonvertering och defibrillering enligt vanliga principer. I fallet med 36 g krävde fyra episoder elkonvertering, och lidokaininfusion gavs [17]. Se ventrikeltakykardi.
• Undvik klass IA-, IC- och III-antiarytmika, som kan förvärra ledningsfördröjning [1], och därmed även amiodaron vid kardiotoxicitet av denna typ. Lidokain är klass Ib och omfattas inte av rekommendationerna. Dess nytta i denna förgiftning är inte systematiskt studerad.
• Antiemetika: undvik ondansetron och fentiazinderivat på grund av QT-förlängning. Meklozin och metoklopramid nämns som möjligen säkrare alternativ [1], men även metoklopramid har kopplats till QT-förlängning och bör ges under EKG-övervakning (kontrollera mot produktresumén för metoklopramid). Se ondansetron och metoklopramid. Riskbedömning av QT-förlängande läkemedel görs med Tisdales riskpoäng.

Hypoglykemi

Behandla med glukos intravenöst, med uppmärksamhet på kalium och QT. Vid refraktär hypoglykemi (glukos under 2,8 mmol/L, angivet som 50 mg/dL) kan oktreotid 50 µg subkutant var sjätte timme användas på samma sätt som vid sulfonureidförgiftning [1]. Se sulfonureider och insulin. Hydroxiklorokin i terapeutisk dos har i sig orsakat svår hypoglykemi [29, 31].

Kramper

Kramper kan debutera sent och är ibland svårbehandlade [7, 29]. Diazepam 5-10 (-20) mg intravenöst är förstahandsval enligt produktresumén [29]. Följ gängse behandling av status epilepticus och akuta krampanfall i övrigt. Observera att hydroxiklorokin kan sänka kramptröskeln och försämra effekten av antiepileptika [29].

Lipidemulsion

Klorokin och hydroxiklorokin är lipofila, vilket är bakgrunden till att lipidemulsion har prövats. En översikt av fallbeskrivningar identifierade 18 patienter som fått lipidemulsion vid svår hydroxiklorokinöverdos, varav 15 överlevde till utskrivning. Behandlingen gavs alltid tillsammans med andra åtgärder, och publikationsbias är sannolik, så effekten kan inte bedömas [14]. Den doseringsmodell som återges i översikter är 20 procents lipidemulsion i tre steg: en bolus om 1,5 mL/kg (cirka 100 mL hos vuxen) över 2-3 minuter, därefter 200 mL över 10-15 minuter, och vid tydlig effekt en långsam infusion på cirka 0,25 mL/kg/minut tills toxiciteten gått över [1]. Infusion under längre tid har rapporterats störa ECMO-kretsar, medan kortare användning (under 24 timmar) och samtidig användning av båda metoderna har beskrivits utan problem [1]. Se lipidemulsion. Lipidemulsion bör ses som räddningsbehandling i väntan på ECMO och inte som ersättning för den.

Extrakorporeal cirkulation (VA-ECMO)

Flera fallbeskrivningar beskriver snabb hemodynamisk och EKG-mässig normalisering efter perifer extrakorporeal cirkulation vid kardiogen chock eller kammarflimmer, bland annat efter 12 g hydroxiklorokin och efter 9,5 g klorokin [1, 16]. I Mégarbane m.fl. fick 16 procent extrakorporealt stöd [11]. ECMO kan övervägas vid refraktär chock trots stegrad adrenalin (över 3 mg/timme) eller kvarstående organsvikt [1]. Resonemanget är att stödet ger tid medan substansen omfördelas, och ECMO har föreslagits ha bidragit till förbättrade resultat över tid [5]. I den franska kohorten dog en patient med homozygot sicklecellsjukdom av hemorragiskt akut andnödssyndrom (ARDS) trots förbättrad hjärtfunktion på ECMO, vilket illustrerar att samsjuklighet påverkar utfallet [5]. Det är rimligt att kontakta ECMO-centrum redan vid svår förgiftning, innan refraktär chock är ett faktum (bedömning, inte källbelagt råd). Se kardiogen chock.

Eliminationsförstärkning

EXTRIP-gruppen klassificerar klorokin, hydroxiklorokin och kinin som icke-dialyserbara och avråder starkt (mycket låg evidenskvalitet) från extrakorporeala elimineringsmetoder vid svår klorokin- eller kininförgiftning. För hydroxiklorokin saknas tillräckligt underlag för en formell rekommendation, men substansen bedömdes också vara icke-dialyserbar [13]. Orsaken är stor distributionsvolym och hög vävnadsbindning [1, 13]. Njursvikt förlänger förgiftningsförloppet [1].

Hjärtstopp

Produktresumén anger att återupplivning under flera timmar kan vara befogat [29]. Clemessy m.fl. rapporterade 25 prehospitala hjärtstopp bland 167 patienter med 8,4 procents total mortalitet, vilket enligt egen beräkning ur mortaliteten innebär cirka 14 dödsfall bland de 167 patienterna [3]. Kombinera standardbehandling enligt hjärtstopp vid intoxikation och avancerad HLR med natriumbikarbonat, adrenalin, kaliumövervakning och tidig ECMO-kontakt (extrakorporeal HLR) där det finns tillgängligt.

Doser i sammanfattning

Doserna ovan bygger på översikter och produktresumé och inte på dos-responsstudier. Njur- och leverjustering är inte studerad vid akut överdos, men njursvikt förlänger exponeringen [1].

Algoritm

flowchart TD
A["Misstänkt intag av klorokin<br>eller hydroxiklorokin"] --> B["ABCDE, två venvägar<br>EKG-monitorering<br>Glukos, kalium, blodgas<br>Ring Giftinformations-<br>centralen"]
B --> C["Intubationskriterium?<br>Intag minst 4 g bas<br>eller systoliskt tryck<br>högst 100 mmHg<br>eller QRS minst 100 ms"]
C -->|Nej| D["Vaken och symtomfri<br>Aktivt kol tidigt<br>Tät EKG-kontroll samt<br>kalium och glukos"]
C -->|Ja| E["Tidig intubation<br>och ventilation<br>Undvik tiopental<br>Aktivt kol efter<br>skyddad luftväg"]
D -->|Symtom eller EKG-förändring| E
D -->|Fortsatt symtomfri| P["Observation med monitor<br>och serie-EKG i flera<br>timmar, kalium, glukos<br>Ring Giftinformations-<br>centralen före<br>utskrivning"]
E --> F["Hypotension?"]
F -->|Ja| G["Adrenalininfusion från<br>0,25 µg/kg/min<br>Alternativ: noradrenalin<br>plus dobutamin"]
F -->|Nej| H["QRS-breddning<br>eller kammararytmi?"]
G --> H
H -->|Ja| I["Natriumbikarbonat<br>1-2 mEq/kg eller vid<br>uttalad hypokalemi<br>hypertont NaCl 3 procent<br>100 mL som bolus<br>Kontrollera natrium"]
H -->|Nej| J["Hypokalemi eller<br>QT-förlängning?"]
I --> J
J -->|Ja| K["Försiktig<br>kaliumersättning<br>Magnesium 2 g vid<br>torsades<br>Isoprenalin eller pacing"]
J -->|Nej| L["Fortsatt monitorering<br>på intensivvårdsavdelning"]
K --> L
L --> M["Refraktär chock eller<br>adrenalin över<br>3 mg/timme?"]
M -->|Ja| N["Lipidemulsion<br>Kontakt med ECMO-centrum<br>VA-ECMO"]
M -->|Nej| O["Trappa ned när EKG,<br>blodtryck och kalium<br>är stabila"]

Figur: Handläggning av klorokin- och hydroxiklorokinförgiftning. Dosgränsen 4 g bas är härledd ur klorokin. För hydroxiklorokin saknas fastställd gräns, och intag av 4 g eller mer bör handläggas på motsvarande sätt (bedömning), eftersom svår toxicitet beskrivits från 4 g [18]. Hydroxiklorokin: 100 mL hypertont NaCl är dosen i det beskrivna fallet [19]. Kalium under 3 mmol/L är en svårighetsmarkör [12] men inte ett intubationskriterium enligt Mégarbane och Schicchi [8]. Åtgärder ges parallellt, och Giftinformationscentralen kontaktas tidigt. Diazepam i hög dos kan läggas till hos intuberad patient enligt produktresumén, men effekten är inte belagd. Doserna i rutorna följer översikter [1, 12] och produktresumén [29].

Övervakning, observation och uppföljning

Intensivvård är indicerad vid bestående hypotension, QRS över 120 ms, kammararytmi, kramper, koma eller bestående hypoglykemi [1]. Allvarliga arytmier kan kvarstå i flera dygn, och höga koncentrationer kvarstod i 8-10 dygn i en beskriven serie, så monitorering bör fortsätta tills EKG, kalium och hemodynamik normaliserats under en tydlig period [1, 29].

Källorna anger ingen fastställd observationstid för symtomfria vuxna efter ett potentiellt toxiskt intag. Symtom debuterar inom minuter till ett par timmar [29], oftast inom 1-3 timmar [1], tid till maximal koncentration för hydroxiklorokin är 3-4 timmar [29], kramper kan komma sent [29], och koncentrationen steg efter ankomsten hos var tredje patient med upprepade mätningar [5]. För barn med intag över 10 mg/kg klorokinbas eller okänd mängd föreslås triage till sjukhus för 4-6 timmars observation [22]. Med dessa uppgifter som grund är observation med monitorering och upprepade EKG, kalium och glukos under flera timmar efter intaget rimlig, i samråd med Giftinformationscentralen (bedömning, inte källbelagt råd). Utskrivning förutsätter normalt EKG (QRS under 100 ms, normalt QTc), normalt kalium och glukos samt klinisk stabilitet. Patient med intag av okänd mängd eller över 4 g skrivs inte ut utan kontakt med Giftinformationscentralen. Den praktiska observationstiden bör anpassas efter dos, EKG och kaliumvärden.

Efter akutfasen:

• Kontrollera EKG, kalium och glukos tills allt är stabilt. Följ upp kvarstående QT-förlängning.
• Bedöm visuella och auditiva symtom. Hörselpåverkan avklingar i regel inom 48-72 timmar, synpåverkan kan ta längre tid [1].
• Patienter som tagit överdos avsiktligt ska få psykiatrisk bedömning före utskrivning.
• Överväg indikationen för fortsatt 4-aminokinolinbehandling hos reumatologisk patient och förvaring i hemmet (förpackningsstorlek, barnsäker förvaring).

Särskilda situationer

Barn

Små barn är särskilt känsliga. Produktresumén anger att 1 g gett dödlig förgiftning hos ett treårigt barn och att barn under sex år eller under 35 kg inte bör behandlas med Plaquenil på grund av risken för oavsiktlig överdosering, eftersom tabletten saknar brytskåra [29]. En översikt föreslår att intag över 10 mg/kg klorokinbas eller okänd mängd triageras till sjukhus för 4-6 timmars observation, och att hydroxiklorokin ska behandlas på samma sätt trots sparsamma data [22]. Pejčić sammanställde nio barn och ungdomar (2,5-16 år, mediandos 12 g) med bekräftad hydroxiklorokinexponering: samtliga hade sänkt medvetande, 89 procent kardiotoxicitet, 78 procent hypotension och 56 procent hypokalemi, och tre av nio dog [21]. Dosering för diazepam vid kramper är 0,1-0,2 mg/kg enligt produktresumén [29].

Terapeutisk användning och interaktioner

Hos patienter med långtidsbehandling är risken för QT-förlängning kopplad till riskfaktorer: hjärtsjukdom, hypokalemi eller hypomagnesemi, bradykardi under 50 per minut, tidigare kammararytmi och samtidiga QT-förlängande läkemedel som makrolider, fluorokinoloner, antipsykotika och klass IA- och III-antiarytmika [29]. Halofantrin ska inte kombineras med hydroxiklorokin [29]. Hos dessa patienter är risken för kammararytmi större [29]. Se läkemedelsinteraktioner.

Graviditet och äldre

Systematiska data om akut överdos hos gravida eller äldre saknas i den tillgängliga litteraturen, och inga fosterspecifika eller åldersspecifika råd kan därför källbeläggas. Produktresumén för Plaquenil anger att hydroxiklorokin ska undvikas under graviditet om inte nyttan överväger risken [29]. Fosterrisker vid massiv akut överdos är inte studerade. Modern behandlas enligt samma principer som ovan med obstetrisk bedömning och fosterövervakning, och bikarbonat och adrenalin är inte kontraindicerade på grund av graviditeten (bedömning, inte källbelagt råd). Kontakta Giftinformationscentralen och obstetriker. Användning av hydroxiklorokin i terapeutisk dos under graviditet beskrivs i monografin hydroxiklorokin.

Njur- och leverfunktion

Nedsatt njurfunktion kan öka exponeringen för hydroxiklorokin med upp till 46 procent enligt produktresumén, och halveringstiden förlängs [1, 29]. Eftersom dialys inte avlägsnar substansen ändras inte behandlingsprincipen, men en längre observationstid är rimlig. Se akut njurskada.

Hydroxiklorokin och klorokin under covid-19

Våren 2020 föreslogs hydroxiklorokin och klorokin som behandling och profylax mot covid-19 utifrån in vitro-data. Flera aspekter är relevanta för toxikologin.

• Randomiserade studier visade ingen nytta och viss skada. RECOVERY (1 561 patienter på hydroxiklorokin mot 3 155 på sedvanlig vård) fann 28-dagarsdödlighet 27,0 mot 25,0 procent (frekvenskvot 1,09, 95 procents konfidensintervall 0,97-1,23) och fler som behövde invasiv ventilation eller dog bland dem som inte var ventilatorbehandlade från start (30,7 mot 26,9 procent, riskkvot 1,14) [24]. En metaanalys av 26 randomiserade studier med 10 012 patienter gav OR 1,11 (95 procents konfidensintervall 1,02-1,20) för död med hydroxiklorokin [25].
• Högdos klorokin avbröts. CloroCovid-19 stoppades efter 81 patienter på grund av hjärttoxicitet och högre dödlighet i högdosgruppen: 2 av 41 fick kammartakykardi före död, och 7 av 37 i högdosgruppen mot 4 av 36 i lågdosgruppen fick QTc enligt Fridericia (QTcF) över 500 ms. Dosen (600 mg bas två gånger dagligen i tio dygn) var 19 upprepade malariainitialdoser [5, 26].
• QT-förlängning var vanlig, torsades ovanlig. I en retrospektiv serie om 251 patienter med hydroxiklorokin plus azitromycin fick 23 procent QTc över 500 ms, och en patient fick misstänkt torsades de pointes [27]. Den franska analysen konstaterar däremot att torsades de pointes är ovanligt med terapeutiska doser och att risken i första hand gäller dem med förlängt QT, elektrolytrubbning, samtidiga QT-läkemedel och strukturell hjärtsjukdom [5].
• Skillnad mellan doser. Terapeutiska och covid-doser orsakar sällan den kliniska bilden vid överdos, där koncentrationer över cirka 10 µmol/L fullblod krävs. Modellering förutspådde att flata regimer som i RECOVERY och SOLIDARITY bara ger över en dödsfall per tusen hos vuxna som väger under 55 kg [5].
• Överdoserna ökade. Exponeringar anmälda till amerikanska giftinformationscentraler ökade med 42 procent i början av 2020 [1], och mycket av det kliniska underlaget om hydroxiklorokinöverdos härrör från fallbeskrivningar och översikter publicerade under pandemin [15, 18, 19].
• Svensk hållning. Europeiska läkemedelsmyndigheten och Läkemedelsverket rekommenderade våren 2020 behandling mot covid-19 enbart inom kliniska prövningar [31]. Den amerikanska FDA utfärdade däremot ett nödanvändningstillstånd för klorokin och hydroxiklorokin under våren 2020 [1]. Aktuell handläggning av covid-19 finns under covid-19.

För akutläkaren innebär detta att hydroxiklorokin- eller klorokinintag bör övervägas vid oförklarad QRS-breddning, hypokalemi, kramper eller chock, även hos patient utan känd reumatologisk sjukdom.

Omstridda punkter och kunskapsluckor

Svensk tillgänglighet och kontakter

Plaquenil 200 mg finns som filmdragerade tabletter med 100 tabletter per förpackning enligt produktresumén som reviderades 2025-04-28. Varje tablett innehåller 155 mg hydroxiklorokinbas, så en förpackning motsvarar 15,5 g bas, en mängd som ryms inom spannet för publicerade svåra fall (4-36 g) [17, 18, 29]. Pimaxiro (Medical Valley Invest) är en andra svensk hydroxiklorokinprodukt [30]. Klorokin förskrivs i Sverige i liten omfattning (knappt 5 procent av 4-aminokinolinerna enligt [31]), och aktuell registrerings- och licensstatus kontrolleras hos Läkemedelsverket. Fosfatsaltet klorokinfosfat 250 mg motsvarar cirka 155 mg bas [5]. Tillgänglighet och subvention ändras ofta, och aktuell status kontrolleras hos Läkemedelsverket och i FASS.

Giftinformationscentralen (GIC) nås dygnet runt av sjukvården på 010-456 67 19. Allmänheten ringer 010-456 67 00 (dygnet runt för akuta frågor) eller 112 vid livshotande tillstånd. Kontakta GIC tidigt vid varje misstänkt förgiftning utöver minimala intag, eftersom koncentrationsmätning, observationstid och eventuell ECMO-kontakt kan behöva diskuteras. Övergripande principer finns under toxikologiska principer och handläggning av överdosering, intoxikation: lathund för antidoter och antidoter och deras verkningsmekanismer. Läkemedelsmonografi: hydroxiklorokin.

Källor

1. Della Porta A, Bornstein K, Coye A m.fl. Acute chloroquine and hydroxychloroquine toxicity: A review for emergency clinicians. American Journal of Emergency Medicine 2020. PMID: 33071096
2. Riou B, Barriot P, Rimailho A, Baud FJ. Treatment of severe chloroquine poisoning. New England Journal of Medicine 1988. PMID: 3336379
3. Clemessy JL, Taboulet P, Hoffman JR m.fl. Treatment of acute chloroquine poisoning: a 5-year experience. Critical Care Medicine 1996. PMID: 8674334
4. Clemessy JL, Favier C, Borron SW m.fl. Hypokalaemia related to acute chloroquine ingestion. Lancet 1995. PMID: 7564673
5. Watson JA, Tarning J, Hoglund RM m.fl. Concentration-dependent mortality of chloroquine in overdose. eLife 2020. PMID: 32639233
6. Clemessy JL, Angel G, Borron SW m.fl. Therapeutic trial of diazepam versus placebo in acute chloroquine intoxications of moderate gravity. Intensive Care Medicine 1996. PMID: 8986493
7. Hughes DA. Acute chloroquine poisoning: A comprehensive experimental toxicology assessment of the role of diazepam. British Journal of Pharmacology 2020. PMID: 32415690
8. Mégarbane B, Schicchi A. Management of Chloroquine and Hydroxychloroquine Poisoning: Do Not Miss the Time of Tracheal Intubation and Mechanical Ventilation. Western Journal of Emergency Medicine 2021. PMID: 33856339
9. Mégarbane B, Schicchi A. Hydroxychloroquine Overdose: What Are the Exact Roles of Diazepam and Potassium Infusion? Journal of Medical Toxicology 2021. PMID: 32926302
10. Mégarbane B, Résière D, Sonneville R m.fl. Acute hydroxychloroquine poisoning: the danger of rapid or excessive correction of initial hypokalemia. Presse Médicale 2005. PMID: 16142151
11. Mégarbane B, Bloch V, Hirt D m.fl. Blood concentrations are better predictors of chloroquine poisoning severity than plasma concentrations: a prospective study with modeling of the concentration/effect relationships. Clinical Toxicology 2010. PMID: 21080867
12. Lebin JA, LeSaint KT. Brief Review of Chloroquine and Hydroxychloroquine Toxicity and Management. Western Journal of Emergency Medicine 2020. PMID: 32726238
13. Berling I, King JD, Shepherd G m.fl. Extracorporeal Treatment for Chloroquine, Hydroxychloroquine, and Quinine Poisoning: Systematic Review and Recommendations from the EXTRIP Workgroup. Journal of the American Society of Nephrology 2020. PMID: 32963091
14. Schieveen E, Gresnigt FMJ, den Haan C. The use of lipid emulsion therapy in severe hydroxychloroquine overdose: a narrative review of case reports. Clinical Toxicology 2024. PMID: 39377146
15. Doyno C, Sobieraj DM, Baker WL. Toxicity of chloroquine and hydroxychloroquine following therapeutic use or overdose. Clinical Toxicology 2021. PMID: 32960100
16. Mongenot F, Gonthier YT, Derderian F m.fl. Treatment of hydroxychloroquine poisoning with extracorporeal circulation. Annales Françaises d'Anesthésie et de Réanimation 2007. PMID: 17092685
17. de Olano J, Howland MA, Su MK m.fl. Toxicokinetics of hydroxychloroquine following a massive overdose. American Journal of Emergency Medicine 2019. PMID: 31477360
18. Chai PR, Ferro EG, Kirshenbaum JM m.fl. Intentional Hydroxychloroquine Overdose Treated with High-Dose Diazepam: an Increasing Concern in the COVID-19 Pandemic. Journal of Medical Toxicology 2020. PMID: 32514696
19. Mahan KM, Hayes BD, North CM m.fl. Utility of Hypertonic Saline and Diazepam in COVID-19-Related Hydroxychloroquine Toxicity. Journal of Emergency Medicine 2021. PMID: 33353811
20. Thaper A, Ross SJ, Agarwal Z m.fl. Progression of ECG in hydroxychloroquine overdose. Journal of Electrocardiology 2023. PMID: 36652870
21. Pejčić AV. Acute Hydroxychloroquine Overdose: A Review of Published Pediatric Cases With Confirmed Hydroxychloroquine Exposure. Pediatric Emergency Care 2022. PMID: 34570079
22. Smith ER, Klein-Schwartz W. Are 1-2 dangerous? Chloroquine and hydroxychloroquine exposure in toddlers. Journal of Emergency Medicine 2005. PMID: 15837026
23. Bruccoleri RE, Burns MM. A Literature Review of the Use of Sodium Bicarbonate for the Treatment of QRS Widening. Journal of Medical Toxicology 2016. PMID: 26159649
24. RECOVERY Collaborative Group, Horby P, Mafham M m.fl. Effect of Hydroxychloroquine in Hospitalized Patients with Covid-19. New England Journal of Medicine 2020. PMID: 33031652
25. Axfors C, Schmitt AM, Janiaud P m.fl. Mortality outcomes with hydroxychloroquine and chloroquine in COVID-19 from an international collaborative meta-analysis of randomized trials. Nature Communications 2021. PMID: 33859192
26. Borba MGS, Val FFA, Sampaio VS m.fl. Effect of High vs Low Doses of Chloroquine Diphosphate as Adjunctive Therapy for Patients Hospitalized With Severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirus 2 (SARS-CoV-2) Infection: A Randomized Clinical Trial. JAMA Network Open 2020. PMID: 32330277
27. Chorin E, Wadhwani L, Magnani S m.fl. QT interval prolongation and torsade de pointes in patients with COVID-19 treated with hydroxychloroquine/azithromycin. Heart Rhythm 2020. PMID: 32407884
28. Semb SO, Jacobsen D. Klorokinforgiftning. Tidsskrift for Den norske legeforening 1996. PMID: 8644048
29. Sanofi AB. Plaquenil 200 mg, filmdragerade tabletter. Produktresumé (Sverige, Läkemedelsverket), översedd 2025-04-28.
30. Medical Valley Invest AB. Pimaxiro, filmdragerade tabletter. Produktresumé (Sverige, Läkemedelsverket), avsnitt 4.9 Överdosering.
31. Svensson M. Behandling med 4-aminokinoliner vid covid-19 kan ge allvarliga biverkningar. Läkartidningen 2020;117:F3UD. PMID: 32365215